溴结构域蛋白4及其抑制剂在炎症性疾病中的研究进展.pdf

基金项目:江苏省自然科学基金面上项目(.)作者简介:熊政翰男硕士生研究方向:抗炎免疫药理:.通信作者:胡庆华男博士教授博士生导师研究方向:抗炎免疫药理:.溴结构域蛋白 及其抑制剂在炎症性疾病中的研究进展熊政翰尹力胡庆华(中国药科大学药学院江苏 南京)摘要:溴结构域()是一种高度保守的蛋白质结构域具有特异性识别结合乙酰化赖氨酸残基的生物学功能 溴结构域蛋白()是溴结构域和超末端结构()家族成员之一因对基因转录具有强大的调控能力而受到较多关注 目前靶向 的小分子抑制剂在抗炎和抗癌领域展现出巨大的潜力 本文介绍了 的生物学功能和在人体组织中的表达分布结合 抑制剂的药物研发现状重点阐述 抑制剂在炎症性疾病中的作用关键词:溴结构域蛋白 炎症性疾病抑制剂机制研究中图分类号:文献标志码:文章编号:():./.():().()().:表观遗传()指 碱基序列不变而基因表达出现差异其主要原因是、组蛋白等遗传物质发生不同修饰例如 甲基化、组蛋白甲基化和组蛋白乙酰化 其中组蛋白赖氨酸乙酰化是调节遗传信息表达的重要修饰可促进转录因子与基因的结合从而影响靶基因的转录活性溴结构域()是一类高度保守的蛋白结构域长度约为 个氨基酸残基可以特异性识别组蛋白以及转录因子上发生乙酰化的赖氨酸残基 目前在人类细胞中已鉴定出 种含有溴结构域的蛋白质按结构的近似程度可分为 个家族 其中第家族溴结构域与超末端结构域()蛋白受到了最多的关注 蛋白家族包括 种蛋白亚型:溴结构域蛋()、和 目前人们对 进行了较为深入的挖掘发现 在基因转录、细胞周期等生命活动中扮演着重要的调控角色 的生物学功能 在结构上包含 个串联的溴结构域(以及)、超末端结构域()和羧基末端结构域药学研究 .()按照羧基末端氨基酸残基的长度可分为 种亚型:长亚型 和短亚型()、()在功能上能特异性识别组蛋白或者转录因子上的乙酰化赖氨酸残基通过影响染色质的结构或与转录因子发生作用调节基因转录 和 结构域可结合并招募正向转录延伸因子()当 被 招募至靶基因启动子或增强子位点后 聚合酶发生磷酸化从而促进下游基因的转录 结构域可结合组蛋白精氨酸去甲基酶、染色质解旋酶 结合蛋白、组蛋白甲基转移酶通过调节染色质的状态从而改变基因的转录活性 和 结构域可结合 亚基 位乙酰化赖氨酸进一步增强 的转录激活作用共同促进下游炎症基因表达 在人体组织中分布广泛 在神经组织中少突胶质细胞以及神经元内 蛋白与神经炎症存在关联在肝脏中 表达水平异常升高参与肝脏炎症和纤维化的进程在心脏中 高表达在炎症引发的心脏损伤中发挥重要调控作用 此外在不同肿瘤组织中 表达存在异常研究证明 与肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结直肠癌、白血病等癌症密切相关被认为是癌症治疗潜在的靶点 由此可见广泛分布的 与机体各项生命活动息息相关抑制 有望成为治疗各种疾病的重要策略 抑制剂的研发现状 蛋白最初于癌症领域被发现因此各种具有抗癌活性的 小分子抑制剂率先涌现出来 等于 年报道的 抑制剂能竞争性抑制 与染色质的结合对睾丸核蛋白中线癌具有潜在治疗作用 随后出现了更多的 抑制剂其中一部分如、已进入临床试验阶段但适应证主要集中于抗癌抗肿瘤领域 随着对 抑制剂的研究深入研究者逐渐将目光从肿瘤领域汇聚到非肿瘤领域探究 抑制剂在抗炎和免疫领域是否能发挥新的作用 公司开发的 是一类口服 抑制剂通过调节载脂蛋白、高密度脂蛋白代谢影响体内胆固醇运输主要用于急性冠状动脉综合证、动脉粥样硬化的治疗目前已完成临床期试验 而多数 抑制剂在炎症疾病领域尚处于临床前研究阶段 作为最常用的工具药在炎症疾病中初步展现出较好的潜在效果这提示着 抑制剂在炎症疾病治疗中具有独特的、广阔的应用前景 抑制剂在炎症疾病中的作用.及其抑制剂与肾纤维化肾纤维化()指肾实质内出现不可逆的瘢痕沉积是各种慢性进行性肾脏炎症疾病的共同发展方向 肾脏内的瘢痕沉积致使器官结构受损、血液供应不足最终导致肾功能丧失造成肾衰竭以及尿毒症 而 在人类纤维化肾组织中高表达通过响应由于氧化应激、代谢紊乱、炎症因子和体内毒素等多因素造成的表观遗传修饰促进肾纤维化研究表明抑制 可以有效缓解肾纤维化 等发现 降低小鼠肾脏中 平滑肌肌动蛋白、胶原蛋白、纤连蛋白的表达抑制上皮间质转化从而缓解血管紧张素诱导的小鼠肾纤维化 此外 还能降低肾组织中 和/磷酸化水平抑制下游 转录进而降低 介导的 生成和肾纤维化除了经典的 一些结构优化的 小分子抑制剂也表现出较好的药效 等发现 下调肾脏、和 的表达降低表皮生长因子受体和血小板生长因子受体磷酸化水平通过、和 信号通路抑制肾成纤维细胞活化、减少巨噬细胞浸润减少/期肾上皮细胞比例最终改善单侧输尿管梗阻诱导的小鼠肾纤维化 等报道了一种新型 抑制性先导化合物 通过减少 表达、抑制 信号通路减少细胞外基质蛋白的沉积有效改善小鼠肾脏纤维化.及其抑制剂与哮喘哮喘()是一种慢性气道炎症临床症状主要有胸闷、咳嗽和呼吸困难 其病因较为复杂目前主流观点认为免疫系统紊乱和气道高反应性与哮喘发病关系紧密 气道高反应性指呼吸道对非抗原性刺激敏感性增加支气管平滑肌出现过度的收缩反应从而引起气道狙窄与气道阻力增加 研究表明 参与了.诱发的小鼠气道高反应性反应 等报 道 两 种 新 型 抑 制 剂 和 能缓解 激动剂诱发的气道高反应性、抑制肺纤维化和慢性气道重塑 其机制是通过介导 信号减少气道上皮细胞间充质转化抑制肌成纤维细胞群的扩增与分化降低分泌到胞外基质药学研究 .的胶原蛋白、纤连蛋白 的水平 参与的免疫功能紊乱是哮喘的另一个重要病因气道组织中的 可以响应 信号激活/等通路通过激活先天炎症反应、募集中性粒细胞、促进间充质转化和肌成纤维细胞扩张从而引发哮喘 等发现 可 以 降 低 细 胞 可 诱 导 共 刺 激 分 子()、细胞间黏附分子()以及 配体(/)的水平有效抑制人 型固有淋巴细胞 细胞激活和 型免疫反应从而有效降低肺部炎症和气道阻力 等发现 和 可以抑制气道平滑肌细胞增殖降低 和 水平改善哮喘 等报道了一种以喹啉酮结构为基础的 抑制剂 通过转化生长因子()途径以剂量依赖的方式降低促纤维化基因、的转录激活从而有效减少了肺部炎性细胞浸润.及其抑制剂与肠道炎症炎症性肠病()是肠道的慢性复发性炎症在临床上主要分为两种亚型即溃疡性结肠炎()和克罗恩病()其病因较为复杂肠道免疫系统紊乱是重要发病原因之一 肠道黏膜中免疫细胞过度活化会产生高水平的炎性细胞因子(如、)可进一步加剧肠道炎症和组织损伤 而 参与调节、以及 型炎症细胞反应且在人 类 患 者 中 检 测 到 激 活 标 记 物 丰度显著上调提示 在 中发挥重要的作用 等报道一种 结构域选择性抑制剂 能够特异性抑制结肠组织 细胞的分化通过减少 募集 阻碍 聚合酶对 细胞分化相关基因的转录下调、水平阻断 细胞过度发育从而预防和改善小鼠 细胞转移诱导的结肠炎.及其抑制剂与皮肤炎症 银屑病()是一种慢性皮肤炎症其病理学表现为表皮基底层角化过度、真皮层毛细血管增生、炎性细胞浸润临床表现为斑块、鳞屑等 辅助性 细胞()是一类重要的 淋巴细胞亚群大量报道显示 在 病程中扮演关键角色 有研究者对银屑病患者血清细胞因子进行检测其中 细胞相关细胞因子(、)水平均显著高于健康受试者而调控 对银屑病有很好的保护作用 由此可见抑制 细胞的增殖及分 化 是 治 疗 银 屑 病 的 重 要 方 向 年 等研究了 在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型中的作用发现 有效抑制了 细胞分化所必须的转录因子视黄酸受体相关的孤儿受体()的表达通过调节/途径有效减轻 诱导的小鼠银屑病皮肤炎症基于上述研究 等从一种 双重抑制剂的结构基础出发设计出一种新型高抑制活性的 抑制剂在 诱导的小鼠银屑病模型中展现出较好的疗效.及其抑制剂与其他炎症性疾病类风湿性关节炎()属于自身免疫性关节炎症其发病与关节滑膜组织中成纤维样滑膜细胞()相关 等发现 可以抑制 增殖下调炎性细胞因子产生和基质金属蛋白酶表达通过抑制 激酶介导的 信号通路改善 等进一步表明 患者来源 细胞内、水平显著上升 能显著抑制 细胞炎性基因的转录激活且发现 和 在基因转录过程中占据染色质不同区域并执行互不重叠的功能这提示着 通过靶向多条信号通路缓解 还有报道显示 抑制剂 降低 细胞、表达调节 细胞的增殖与炎症反应 痛风()是一种炎症性关节炎主要病理现象是关节内发生单钠尿酸盐晶体沉积 一种针对 结构域的选择性抑制剂 能有效减缓痛风大鼠模型滑膜组织中 上调、磷酸化水平增加抑制 炎症小体激活和 释放通过介导/通路抑制巨噬细胞焦亡 骨关节炎()是关节发生的一种退行性病变越来越多的证据表明 病程中包括炎症部分 等检测到 在 小鼠关节软骨中表达上调 分析表明高迁移率族蛋白()是 的一个直接作用靶点 通过降低 介导的 转录激活抑制 信号通路进而缓解 小鼠软骨细胞炎症与损伤除了关节软骨 在牙骨的炎症反应中同样发挥作用 牙周炎()是一种由细菌引发的炎症性口腔疾病随着疾病的发展牙周支持组织受损进而造成牙齿松动与脱落 等发现 对实验性牙周炎小鼠模型具有缓解作用其机制是 降低牙周炎病变组织中 样受体和药学研究 .炎症因子的表达并能下调由 诱导的破骨细胞标志物水平 抑制剂还能通过作用于非骨质细胞对牙周炎起到保护作用 等研究了与牙周炎发病相关的牙龈上皮细胞和成纤维细胞发现 抑制剂 和 均显著降低上述两种细胞由于牙龈卟啉单胞菌诱导的趋化因子、促炎细胞因子和基质金属蛋白酶水平进一步扩充 抑制剂治疗口腔炎症的作用机理非酒精性脂肪性肝炎()是一种慢性肝病其特征是肝脏组织中脂肪异常积聚同时伴随有炎症和肝细胞损伤 等发现 通过调节干扰素信号改善小鼠 病症 等开发出一种 小分子抑制化合物 通过 以及 信号通路抑制肝巨噬细胞激活同时还影响/通路和/通路减轻肝脏炎症和纤维化 急性肝损伤()是由药物、外来病菌、体内代谢等多因素引发的肝功能障碍和炎症反应 等报道了一种具有四环结构骨架的 抑制化合物 在肝损伤模型中降低了、和 的水平已初步展现出较好的抗炎活性和对肝损伤的保护作用动脉粥样硬化()是一种慢性血管炎症病理特征为动脉壁中脂质沉积物和胆固醇积累形成斑块造成血管狭窄甚至闭塞 的病程中血管内皮细胞发挥了重要作用:在高胆固醇、高血压、吸烟等诱因下血管内皮细胞出现损伤从而导致功能异常产生一氧化氮减少、表达黏附分子、趋化因子增多吸引白细胞在血管内壁附着进一步加剧炎症和脂质积累 等发现 抑制了 介导的血管内皮细胞内 的核易位降低黏附分子 选择素、血管细胞黏附分子以及趋化因子 的转录有效减少血管内斑块生成 另一种 抑制剂 对小鼠血管炎症和动脉粥样硬化具有较好保护作用目前已进入临床试验阶段脓毒血症是一种由细菌感染引起的严重疾病特征是体内存在大量细菌毒素累积进而引发全身炎症反应 细胞因子风暴是脓毒血症的发病机制之一 等发现 降低脓毒血症小鼠体内 和 的水平从而缓解炎症反应 是一种口服 抑制剂能选择性抑制 结构域 等发现 显著降低脓毒血症小鼠体内炎性因子、以及促炎蛋白、的水平 此外脓毒血症还导致机体出现其他严重并发症如脓毒症相关脑病 等发现 能通过 通路抑制脓毒性脑病小鼠海马神经元细胞的焦亡从而有利于保护血脑屏障、减轻神经炎症 总结与展望 及其抑制剂在炎症性疾病中的研究进展表明 是一种重要的表观遗传调控因子可以通过影响多种炎症相关基因的表达参与炎症反应的发生和发展 抑制剂可以有效地抑制 介导的基因转录从而抑制炎症反应改善组织损伤和功能障碍 然而 抑制剂也存在一些局限和挑战如 抑制剂的非特异性、不良反应、耐药性等 因此需要开发更具特异性、安全性和稳定性的 抑制剂以提高其治疗效果和减少其副作用 此外还需要探索 抑制剂与其他药物的联合治疗效果以增强其抗炎作用或克服其耐药性 最后还可以利用新型技术(如)降解 蛋白从而实现更强的和更持久的 抑制效果 总之 及其抑制剂在炎症性疾病中具有广阔的应用前景值得进一步的研究和开发参考文献:.:.():.():.():.():.():.():.药学研究 .():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.().():.():.():.():.():.():.():药学研究 .():.():.():.()()().():.():.():.():./.():./.():.().():.()():.():.():.():.()()().():.():.():.():.:?.():.():.():.().():.药学研究 .():.().():.():.():.:.():.():.():.(收稿日期:)(上接第 页)成分含量相近无显著品质差异本研究为基于功效物质基础的山药质量控制以及山药种植资源的进一步开发利用提供科学依据参考文献:国家药典委员会.中华人民共和国药典 年版(一部).北京:中国医药科技出版社:.吴晋.神农 本 草 经 .北 京:人 民 卫 生 出 版 社:.王宁宁戴莹袁一平等.山药历史源流分析及其标准体系构建.中国实验方剂学杂志():.朱橚.救荒本草校释与研究.王家葵等校.北京:中医古籍出版社:.().():.陈梦雨刘伟侴桂新等.山药化学成分与药理活性研究进展.中医药学报():.().():.崔洋洋孙铜李强.山东省山药饮片专项抽验情况分析.药学研究():./.().:/./.:.:.:.焦劼陈黎明孙瑞泽等.不同产地黄精主要化学成分比较及主成分分析.中药材():.邵圣娟胡学豪郭佳仪等.超声辅助双水相提取山药皮总多酚工艺的优化.中成药():.孟月张庆岭.铁棍山药皮中多酚类化合物体外抗氧化作用研究.中医学报():.杨雅蛟孔维军李先恩等.不同品种山药中多糖及小分子有效成分的含量比较.食品科技():.范晓阳侯彦婕贾世艳等.山药化学成分及皂苷类成分药理作用的研究进展.中医药信息():.():.刘文全罗怡朱守虎等.山药总黄酮的提取及抗氧化活性研究.农产品加工(下半月)():.(收稿日期:)药学研究 .