[学位论文]中药临床试验对照使用的安慰剂生产工艺及质量标准的研究.pdf

南京中医药大学博士学位论文中药临床试验对照使用的安慰剂生产工艺及质量标准的研究论文摘要研究背景过去二十年来，中药临床测试中使用安慰剂对照的研究迅速增长。一个符合 要求的安慰剂应具有与受试药物相同的特征，不含任何活性成分或毒性成分。由 于研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的 其它治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试 者充分了解并签署知情同意书(I nfbrmed Consent Form),令受试者的依从性成为 一个突出的问题。然而中医药从历史上就没有安慰剂效应的观念，现代有关的研 究也鲜有描述所使用的安慰剂的制备、产品标准及其验证方法，由此可能影响到 整个临床测试结果。目标研究安慰剂的制备方法，并建立认可的产品质量标准，为中药临床测试研究 提供符合要求的安慰剂，确保盲法的成功实施。方法依照优良药品生产管理规范(GMP)的指引，制备四个不同剂型的安慰剂，包 括有片剂、胶囊剂、颗粒剂和外用洗剂。利用草药粉、药用辅料或食物添加剂，制成产品具有受试中药的相同感官特征。并建立一套评估系统，检测对其形状、大小、质地、溶解性能，内外颜色、包装形式，以及观感评测规范，做好实施盲 法的前期预备工作。将所制成并通过验证符合认可标准的安慰剂，分别用于四项 中药临床测试中，其中三项为口服给药，一项为外用给药。结果所制备的四个安慰剂均能很好地模仿到受试中药的观感特征，但在气味与口 味方面仍存在着可改善的研究空间。通过所建立的一套检测方法及评估系统，验 证它们符合标准要求，分别供给四项中药临床测试中使用，成功实施盲法过程。结论本研究项目中的四个对照安慰剂的制备、产品标准及其评测方法已经被实践 验证，当中解决具体问题的办法，可供其它中药临床测试使用对照安慰剂的制备 和评估参考。中药安慰剂对照临床测试的设计、执行及核查制度中，应该要求必 须具备安慰剂的制造及质量评估的数据。关博词中药、安慰剂、临床试验、临床研究、制备、标准、验证。Prepared and printed by DQCjUAN.June 2006第3页ABSTRACTBackground The placebo-controlled clinical trials on Chinese medicine were rapidly increased in the past decade.A valid placebo should have the same specifications as the trial medicines,but contains nontoxic and inactive ingredients.The investigator needs to explain to the subject the nature,aim,potential risks and hazards of the trial,other available treatment methods and the subject s rights and responsibilities as prescribed in the Declaration of Helsinki.I nformed consent is may be obtained only after the subject fully understands the explanations.However there was no placebo concept in traditional Chinese mediciine,and the articles of clinical trials rarely described the manufacturing procedures,product requirements or the validation methods.Thus the patient compliance becomes a critical issue since it may cause a great variation.Objective To fonnulate recognized and standardized placebos for placebo controlled clinical studies on Chinese medicine to ensure the implement of blinding.Methods Placebos were formulated in tablet/capsule/granule/powder dosage forms in compliance with GMP guidelines.They were made from herbal powders,pharmaceutical excipients and/or food additives to match up the sensory specifications defined as the trial Chinese medicines.A systematic evaluation method has been established including the specific size and shape,texture,solubility,the color inside and outside,the routine dosage fdnn examinations and packaging,also the sensory evaluations,to get well prepare for blind performance.The four validated placebos were respectively used in four double blind,placebo-controlled clinical studies,which of three for oral use and one for external use.Results The produced placebos well matched in the sensory appearances of trial proprietary Chinese medicines.But the taste and odor still need more development work for improvement of matching the trial medicines.The four placebos were validated by the systematic evaluation method established so that the blind clinical trials were conducted successftilly.Condusion The four placebos were validated to serve in the placebo-controlled clinical trials respectively.The manufacturing procedures,product specifications and the validation methods could be mature to serve as a reference for the invigilators in placebo-controlled clinical trials on Chinese medicine.The placebo product information should be included as part of the documental requirements in the preparation,implementation and verification of a clinical study.Key wads Chinese medicine.Clinical trial,Placebo,Manufacturing procedure,Product specification,Validation.ftepared and printed by DQGUAN,June 2006第4页研究背景历史上中医药从没有安慰剂效应的观念，基本上将所有用药疗效都归功于药 物的运用。随着循证医学的兴起，过去二十年来中药临床测试中使用安慰剂对照 的研究迅速增长。但大多数中药临床研究报告中提及所使用的安慰剂，有关在设 计、制造技术和管理、以及质量监管的基本数据均欠奉，有的也只是三言两语地 交代，未能解释说明如何能保证所使用的安慰剂不易被识破,孙学东在第二 届药品技术审评研讨会上，简略提及中药安慰剂试验的困难，包括制作技术、监管、病人依从性等问题2。其实，这问题不是中药独有，西药临床测试也存在 着同样的情况,由于研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供 选用的其它治疗方法以及符合世界医学会赫尔辛基宣言规定的受试者的权 利和义务等，使受试者充分了解并签署知情同意书(I nfbrmed Consent Form),令 受试者的依从性成为一个突出的问题，由此可能影响到整个临床测试结果采用合格的安慰剂是盲法临床试验实施关键的第一步，中药或西药对照安慰 剂的原则是相同的，即符合特定要求的安慰剂首先是不得含任何活性成分或毒性 成分，同时须具有与受试药物相同的特征，最基本的要求是内外包装、标签、制 剂的外观与受试药保持一致。可能有关研究及管理人员认为这是轻易办到的事，又没有现成规范可循，于是粗疏处理,成为了影响盲法临床试验质素的潜在因素。不得含任何活性成分却同时要具有与受试药物相同的特征，就是我们面对问 题的来源。中药具有独特的观感、味感和气味，不同制剂都遮挡不了它的颜色、苦味或其它特殊味感、独特嗅觉剌激等特色。要提供十全十美，与受试药完全一 致的安慰剂，往往难之又难。可是，从研究者的要求考虑，越是困难，越有研究 改进的必要，务求使安慰剂尽量与受试药接近，以达双盲之效。另一方面.，西药 临床测试中使用的安慰剂,普遍由常用的制剂辅料组成，由于大部份西药为白色,气味又没有中药般浓烈，所以制备安慰剂相对地较简单。假定使用者真的尽力评 估，穷其五观的能力去分辨，也能识破安慰剂。因此，中药的安慰剂制作，极应 正视事实、精益求精，亦不必走其极端，非完美无缺才算合格。目前涉及使用安慰剂的中药临床试验，欠缺了一个环节，就是执行试验的必 具文件中未有包括安慰剂的制造及质量评估的数据。尤其是在优良药品临床试验 规范(GCP)的设计、执行及核查制度选项中，这部分数据应被列入.Prepared and printed by DQOUAN,June 2006第5页研究目标整体目标论文拟定的总体目标是系统地、全面地研究安慰剂在中药临床试验研究中盲 法有效实施的关键作用，提出可能造成破盲的机会及其控制问题的建议与方法，包括提出适合于安慰剂特点的制备方法，探讨安慰剂与受试药应当保持完全或可 接受的一致的感观指标，以及订立安慰剂的产品质量标准，从而为定量地预测安 慰剂盲法的可靠性提供科学的理论依据。所获得的研究成果应在取得一些理论与 方法的拓展之外，着眼于将研究成果应用于实际临床试验，建立个别真实应用案 例，对安慰剂的制备、评估和技术数据管理提出实质性参考意见。临床研究中使用安慰剂的目的是为了避免偏倚，尽量减低受试者和研究者在 盲法实施过程中的破盲机会。安慰剂在盲法临床试验研究中的关键作用，由于中 药的独特观感、味感和气味，要提供与受试药的观感指标完全一致的安慰剂，往 往难之又难。可是，从研究者的要求考虑，越是困难，越有研究改进的必要，务 求安慰剂尽量与受试药接近，不易被识别，以达临床试验双盲之效。要把这步骤 细致地做好，就要实事求是地选料、配方、制造，订定具体的产品标准，通过所 建立的一套检测方法及评估系统，验证产品是否符合整套标准要求，大家严格遵 守。短期目标研究安慰剂的制备方法，并建立认可的产品质量标准及其检测系统规范，分 别为四个中药临床测试提供能有效实施盲法过程的安慰剂，保证整体临床测试结 果的可靠性。长期目标(1)根据具体个别的临床研究项目的特点，制备个窠化的对照安慰剂；(2)应用新科技新思维，不断完善发展制备与检测方法，提供最接近r理想的 安慰剂；(3)推动研究、管理及立法者订立新的要求和规例，评估和监察盲法实施过程的 有效性。Prepwcd and printed by DQGUAN.June 2006第6页第一部分文献研究之一安慰剂综述1.基本概念倚介安慰剂(Placebo)与反安慰剂(Nocebo)安慰剂(Placebo)一词来自拉丁文，意即“我会令人喜乐(I will please.)安 慰剂通常是指各种无活性的制剂，以处方的形式用来解除病人症状或满足病人的 治疗要求也 近代较多地被用作与假定有生物活性的制剂作对照比较试验7、更 广义地说，安慰剂可以包括任何治疗措施，如针灸按摩、外科手术和心理治疗，甚至一个医生的服饰、言谈、举止，诊所的环境布置，都可能符合某些病人的期 望，足以产生治疗效果，成为安慰剂。反安慰剂(Nocebo)一词也来自拉丁文，意即“我会令人受伤害Q will harm.)，是指一些本身无活性却能造成病人症状的因素，反安慰剂此一术语 自1990年代才开始流行虫，作者查阅多本中英文字典均未见收载。它是随着对 安慰剂的研究增多，人们逐渐关注到某些本身无活性的因素却能引起不良反应的 事件发生，因而扩展到研究反安慰剂。安慰剂效应(Placebo Effect)安慰剂效应是指由安慰剂所产生合意的或正面的效应(包括主观的或客观 的)。过去曾把安慰剂引起的种种效应，不论合意的或不良的均归为安慰剂效应,近年多把合意的与不良的效应分开表述，一般地只把正面的效应称为安慰剂效 应。通常认为安慰剂效应的发生率平均有三分之一，其作用机理有两方面：(1)结果期望，也就是乐观的用药期望所产生的效应。这可以是简单的心理反应,也可以是由于自身心理-神经-内分泌或心理-神经-免疫功能的调节作用。大 量证据显示忧郁症会增加患心血管、癌症的机会，而具有信念或希望的人较 易康复。(2)自发性变化，即与结果期望无关的反应。如俗语所说“行运医生执手尾”就 是指在医生给予治疗之前，症状已潜在着自发改善的倾向，症状好转与医生 的介入无关。由于临床上难于检测自发变化，故往往为人所忽略，但有时却 是病情变化的重要原因。Prepared and printed by DQGUANJunc 2006第7页有关多种疾病的安慰剂效应报告包括有忧郁症、痛症、癌症、慢性疲劳症，等等38,可见安慰剂效应是实实在在的。安慰剂的使用频率也不算少，近年一 个对在耶路撒冷地区两间大型医院和社区诊所工作的医生和护士长的问卷调查，在收回问卷中有60%医护人员每月处方安慰剂一次或以上，而当中几乎所有人(94%)都报告他们观察到安慰剂通常地或偶然地显效 另一方面，也有研究指出 安慰剂效应不存在或者不显着，在2001年AsbjomHrobjartsson系统评估了 130个 设有无治疗组与安慰剂组的随机临床试验，发现安慰剂并没有比无治疗组更有疗 效力所以，安慰剂的影响力可因具体情况有很大的分别。反安慰剂效应(Nocebo Effect)反安慰剂效应是指由反安慰剂(也可以是安慰剂)所产生的负面效应。当反安 慰剂效应是由安慰剂所产生时，也有人称之为安慰剂的毒副效应。反安慰剂效应 的发生率与安慰剂效应相近，也可高达30%，症状包括有嗜睡、头昏、乏力、恶 心、尊麻疹等却巴反安慰剂效应具有普遍性，很多临床试验均设立监察机制及 报告事件发生。其作用机理如下：(1)结果期望，也就是负面的期望所产生的负面效应。十九世纪的欧洲存在着一 个今天我们看来荒谬的长时期社会现象：当时欧洲人认为西红柿是一种有毒 的植物，于是医院裹就医治了很多西红柿中毒症状的“病人”，(2)自发性变化，例如给予反安慰剂(也可以是安慰剂)之后，症状自发性恶化或 出现完全新的症状。(3)虽然较少发生，反安慰剂(也可以是安慰剂)本身所产生的某些负面效应。最近Ted等人发表的研究报告。也很有趣，Ted的临床研究利用两个安慰 剂治疗长期臂痛，一套是已验证过可行的伪装针炙装置(一支外观为普通针炙针，但钝针头，“入针”时针身可缩入针柄内，而病人会以为刺入了皮肤内)，另一 个是由粟米粉制成的丸剂。结果发现两者不但均具有安慰剂效应，即病人的长期 臂痛改善了，而且均具有反安慰剂效应。伪装针炙可引起的症状有：“治疗期间”痛楚(15%)、“拔针时”痛楚增加(10%)、发红/发肿(3%)及其它副作用(12%);而 粟米粉丸可引起的症状就更加严重和多种多样，包括有嗜睡(20%)、口干(19%)、烦燥(7%)、头昏(5%)、头痛(4%)、焦虑(4%)、恶梦(3%)、恶心(3%)、发红Q%)及 多尿(2%)。可见安慰剂效应及反安慰剂效应在某情况下可以是十分显着的，不 能忽视。通常安慰剂产生安慰剂效应，反安慰剂产生反安慰剂效应，但有时安慰剂也 会产生反安慰剂效应，如下图所示：Prepared and printed by DQGUAN,June 2006第8页2.安慰剂的历史与现代应用从古代到现代，巫师和医生都有用安慰剂来治病，而且有时显得疗效甚佳，至今仍被采用。上文提及的耶路撒冷地区的问卷调查，在收回的89份问卷中有 53个(60%)医生和护士长表示曾处方过安慰剂，当中33人(62%)每月至少处方一 次安慰剂，36人(68%)告诉病人他们正接受实质治疗，15人(28%)把安慰剂作为诊 断工具安慰剂治疗包括了药物的和非药物的治疗，非药物的治疗主要是在未找到相 应的药物甚至未知病因的情况下使用，如慢性痛症。药物性安慰剂产生的效应包 括了：药物绝对疗效；药物本身的不良反应；安慰剂效应：反安慰剂效 应；而非药物性安慰剂产生的效应包括后两项。下图归纳分析了安慰剂治疗与效 应的关系。(安慰剜治瘴)I自从1950年代以来，r安慰剂此一术语逐渐变成意指用于生物实验(特别 是临床药物试验)的非活性成分物质或步骤。本论文的研究范围就是研制和评测 各种形式的制剂，如口服的、胃肠道外应用的和局部应用的制剂。Prepared and printed by DQGUAN,June 2006第9页3.为什么要采用安慰剂对照临床试验？药物治疗中所获得的疗效等于该药物的“绝对疗效”与安慰剂效应之总和，同时所产生的可能不良反应等于该药物本身的不良反应与反安慰剂效应之和，安 慰剂效应与反安慰剂效应常被认为是药物作用的一部分。如下图所示：单一药物的临床 试验结果总体不良反应药物木身的不良 反安慰剂效应反应临床试验是医学统计中的一个重要研究领域，是为了对多种治疔方法的治疗 效果进行比较而进行的试验。设立对照组的主要目的是，能够区分试验结果(受 试者的状况改变)是由试验药物引起的还是因为其它的因素(例如：疾病本身的 进展，观察者或受试者的期望或其它因素所引起)。对照组的设立告诉我们如果 受试者不接受试验药物，他的状况会是如何，从而得出纯粹应用试验药物会产生 什么结果。这与化学实验采用空白对照的概念一致。安慰剂对照试改的优点：(1)可测定绝对的药效和绝对的不良反应，即可测定单单由药物起的治疗作用，并可区别由药物引起的不良事件与由疾病引起的事件。(2)减小偏倚的能力，安慰剂对照试验中应用随机化和盲法已最大地减少了受试 者和研究者的偏倚。(3)有效说明试验的可信性，因为对结果的解释不依赖于药物作用敏感性的假设 及敏感性测定的估计。安慰剂对照试验的顾虑：(1)伦理上的问题，当已明确存在能阻止疾病进展的有效治疗，从伦理上考虑通 常不能应用安慰剂对照试验；另当在进行长期试验中出现短期研究终点时也 可产生伦理上的问题。但当一种新药进行临床试验时，如果还没有能提供 其它的有效治疗，或者延迟治疗不会引起重大危险(如轻度高血脂症)，那么 它与安慰剂对比通常没有伦理学问题。Prepared and printed by DQGUAN,June 2006第10页(2)普遍性的问题，安慰剂对照试验与真实环境不同，在一些情况下会影响参加 者的意愿。虽然延迟或不予有效治疗与重大危险无关时，即使可能有不适的 感觉，要求患者参加安慰剂对照试验是符合伦理学的，然而可能会有实际操 作问题，例如，延迟治疗疼痛或其它症状会被患者或医生拒绝。AJ Welton调 查指出具安慰剂组设置的试验会降低参与者的意愿，令有关试验较难招募志 顾受试者,(3)试验中途安慰剂被识破的问题，即使已肯定延迟或不接受治疗将不会有危害，医生或患者仍可能不愿意接受安慰剂治疗。那些感觉没有好转的受试者可能 猜测因为他们正接受安慰剂治疔而缺乏作用，而退出试验。更多的情形下是 受试者有兴趣了解自己是否正接受安慰剂治疗，若然安慰剂被识破，要么就 退出试验，要么就在破盲的情形下提供了不准确信息，而这些信息不符合安 慰剂对照试验的设立原意，甚至导致推翻试验结果的可信性。因此建立一个 可行的操作规范，确保安慰剂致盲的有效性十分重要。4.安慰剂对鼠临床试物对中医药的深层意义虽然中医也有使用安慰剂治疗的方法，但仅限于药物治疗的概念，如安神药、和解方治疗失眠及烦燥，偏偏欠缺非药物治疗的理论。西方医学具有另一套思考 方式，能够从一开始就确认药物治疗中的非药物因素，而且试图利用非药物的安 慰剂治疗临床症状，发展情况自然地与药物治疗同步。反观中医学说基本上将所 有用药疗效都归功于药物的运用，当中的原因有传统文化、哲学观念的差异，值 得我们反省。正是由于这种差异，今日西方医学能够提出建立循证医学(Evidence-based Medicine),客观评价药物的有效性和安全性。即或有人质疑循证 医学是否能全盘适合中医学，也不能否认利用临床试验来测试药物的科学性，起 码是一个有用的检测方法。相当数量的市售中药产品未经设计良好的临床试验，也未见有人统计过中药 安慰剂效应的发生率。作者在工作中体会到中药具有很大的安慰剂效应，原因之 一是有些人对西药治疗失去信心，期望中药的正面结果，自然地产生安慰剂效应；二是用药前过多报告症状而用药后过少报告症状。因此有必要完善随机、盲法、安慰剂对照临床试验的工作，真实地反映中药的功效，避免“与天争功。相 对地，对西方草药的研究明显较乐于接受受试药与安慰剂的疗效无分别代因此，安慰剂对照临床试验对中医药具有深层的意义，随着我们得到更多有 关试验结果，就能够从一个新角度观察到中医药的实质，对这个古老而实用的医 药学说有更多的了解。Prepared and printed by DQGUAN,June 2006弟11典5.安慰剂对照临床试股的盲法设计与执行简介对照试验设计通常要求同期随机化和盲法，它是试验质量和说服力的关键保 证，通过这种随机化和盲法设计可防止试验偏倚。如有偏倚涉及设计、执行、分 析以及对临床试验的结果的解释，或其中的任何一项，可使得对治疗效果的评价 与其真实价值不符合。随机化保证了试验组和对照组中的受试人群的所有的基线 是一致的，避免了因各组间基线不同所造成的系统误差，同时也为统计推论提供 了基础。盲法，即指受试者和研究者，包括主要研究者、数据管理者、统计分析 人员和其它参与人员都不知道每位受试者所接受的治疗，把潜在的偏倚减至最 小，避免由于受试者或研究者了解所接受的治疗而得出对结果的期望。例如，受 试者知道他们接受有效药物，则自然地报告许多有利的结果。临床试验中的对照组可根据接受治疗的类型来决定设立何种对照组，包括 有：安慰剂对照、同期空白对照、剂量效应同期对照、有效药物对照、外部对照。前4种是同期的对照（对照组和试验组从同一人群中选择且同时治 疗），外部的（历史性对照）对照组被认为是第5种类型，因为这种设计只应用 于特殊的情况。安慰剂对照试验几乎总是随机化与双盲的，为使临床试验过程实 施时所有参与人员包括临床研究者、监查员、数据管理员、统计分析人员、生产 厂家、行政管理和其它工作人员以及受试者均不知道试验分组及药物分配情况，即不知道哪一个受试者分配至哪一组使用哪一种药物，双盲法一般与随机化同时 进行操作。以下综合部分参考数据内27弋简介双盲法试验的设计常法。（1）随机化分组及编制盲法编码盲随机化采用统计软件的程序进行，按受试者顺序号抽出对应的随机数 字，分为A,B两组，分组结果即为一组盲底，再将A,B两组用药编盲（即 A,B组中哪一组使用受试药或安慰剂），此即为二级盲底，并依顺序编制 每位受试者的药物编号，记录所有操作过程并妥善保存。（2）受试药物和安慰剂的产品数据在申报临床试验项目时编写产品所必具的基本数据，内容包括有产品名 称、处方组成、制造规程、质量监测、连续生产运作及对其产品质量的 检测、药品的标签和包装，以及药品的临床前试验数据。出于盲法的考 虑，特别留意药瓶或小袋包装上的标签均印刷上试验名称、药名、药量、用法、批号、生产日期、有效期、生产厂家等内容，留出一定空白来填 写药物编号。Prepared and printed by DQGUAN,June 2006第12页G)应急措施从保护受试者安全、伦理原则和双盲法实施的目的考虑，要为参与试验 的每一个受试者配备一个对应的应急信封。信封封面和内置函件上的受 试者顺序号、药物编号经确认与药物包装的标签一致，函件内注明试验 名称、受试者顺序号、所属组别和具体使用药物。拆阅应急信函的情况 规定为在发生严重不良事件和病人紧急抢救时，非规定情况不得拆阅。信函随药物一起发放到临床研究者，不管拆阅与否，均全部随病例报告 表一起回收。在出现严重不良事件或受试者需紧急抢救时，由负责的临 床研究者决定是否拆阅应急信函，其它意外情况导致的破盲，应将事件 在分析报告中给予完整的记录。(4)药物包装和发放先将已经准备好的标签贴于对应的药瓶和小包装袋上，标签和应急信函 封面上按盲法编码记录内容印上对应的受试者顺序号和药物编号，再将 受试药物和安慰剂根据盲法编码记录，分别装入个别包装内封好。此过 程由一组人操作，另一组人进行核对，以确保包装编盲准确无误。包装 好的药物按受试者的顺序号和药物编号发放，发放情况全部记录在案。(5)揭盲及破盲的规定采用两次揭盲的设计，当病例报告表数据录入计算机，经盲态审核数据 被锁定之后，由主要研究者、数据管理人员、统计分析人员等进行第一 次揭盲。此阶段管理盲法编码者经数据监控小组授权，向有关统计分析 人员告知一级盲底(只告知分为A,B两组而不告知各属何药)。当统计分 析人员完成最终试验资料分析，形成统计分析报告后，可进行第二次揭 盲，即将每组的用药编盲公开。应急信函一旦拆阅，该药物编号的受试 者应被视为脱落病例，并需如实记录情况。Prepared and printed by DQGUAN,June 2006第13页第一部分文献研究之二中药临床试验研究使用的安慰剂的系统评价【摘要】目的：分析评价近年的中药临床试骐研究报告，有关所使用的安慰剂是否足够支持盲法 的实施过程.方法与结果：以万方数据全文数据库(共有医药卫生学术期刊类别827种，1999一 2005),电子检索安慰剂临床试验研究共有598篇，再手工检索得与中药相关的共有77篇，然后检 阅当中每篇文章，对其中的内容作山分析、比较和统计。调查发现这刀个中药临床点验研究报告 中，近半的临床研究报告完全没有提及所使用的安慰剂与受试药的感观指标一致，其它报告所提 及的安慰剂数据也过份地简单，不足以说明如何能保证所使用的安慰剂不易被识别，只有2篇(2.59%)能够列明安慰剂的各项感观指标或验证安慰剂对盲法有效性的。结论：安慰剂在盲法临床 试验研究中的关键作用，受关注的程度严重偏低，增加了受试者和研究者的破盲机会，造成偏倚。有必要建立安慰剂的质量标准并验证其对盲法的有效性，以保证整个临床测试结果的可靠性.【关键词】中药、临床试验、临床研究、安慰剂、标准、评价Review of Placebos Used in Clinical Triab for Chinese MedicineAbstract Objective To review the validity of placebo used in blinded clinical trials for Chinese medicine published in recent years.Methods&Results We used Wanfeng Database(a total of 827 Chinese journals of medicine and/or pharmacy)to electronically search clinical trials using placebos and found 598 full-length anicles.Through further screening,77 placebo blinded clinical trials fbr Chinese medicine were extracted from all the 598 articles.After careful perusal and analysis of the 77 full-length articles,we found that nearly half of the clinical trials did not report on the sensory specifications of the testing drug and placebo and whether they were comparable.Others provided very limited placebo infbrmalion so that blinding assurance could not be demonstrated.Only 2 articles(2.59%)mentioned that comparable sensory specifications were reached between the testing drug and the placebo,and evaluated the placebo validity in the blinding process.Conclusion The researchers commonly ignored that the quality of placebo is one of the key factors in blinded clinical trials.Thus,placebos might be easily identified during clinical trials,and caused bias.Quality specifications of the placebo should be established so that the implementation of the blinding method could be guaranteed valid.|Key words Chinese medicine,Clinical trial.Clinical research,Placebo,Quality,ReviewPrepared and printed by DQGUAN,June 2006第14页研究背景过去二十年来，随机双盲安慰剂临床研究试验(Randomised Controlled Trials,RCT)的优点备受推崇，中药临床测试中使用安慰剂对照的研究迅速增长。在安 慰剂对照研究中，受试者被随机地被分至试验药物组或安慰剂组，其目的是为了 对照“安慰剂作用”(受试者因为知道正在服药的作用而改善，不仅用于疗效评 估，也用于不良反应的确定)。安慰剂对照试验几乎总是双盲的，排除由试验药 物的药理作用以外引起的全部的潜在影响，这些影响包括疾病的自然过程、受试 者和研究者的期望、应用其它治疗和诊断或评价上的主观因素I Q研究者都会同意，一个符合要求的安慰剂应具有与受试药物相同的感观指针 特征，不含任何活性成分或毒性成分。由于研究者需向受试者说明试验性质、试 验目的、可能的受益和风险、可供选用的其它治疗方法以及符合赫尔辛基宣言 规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解并签署知情同意书Qnformed Consent Form),这个做法是必要的和正确的，但就引致更突出的受试者依从性问 题7。如果受试者或研究者能轻易地识破安慰剂，就会失去了设立盲法的原意，影响到整个临床测试结果。方法与结果文献纳入标准为随机安慰剂中药临床研究试验(RCT)。电子检索万方数据全 文数据库(共有医药卫生学术期刊类别827种，1999 2005),以(试验+研究)*安慰剂的 运算方式检索使用安慰剂的临床试验研究共有598篇，再经手工检索得与中药相 关的共有77篇，然后检阅当中每篇文章，对其中的内容作出分析、比较和统计。检索截止至2005年7月。所有检索均不受语种限制。调查的范围虽不能囊括所 有的安慰剂中药临床试验，却具有当然的代表性。针对要求安慰剂与受试药的感观指标一致的基本原则，经过细阅和分析这77 篇中药临床试验研究报告，归纳分为三个类别：(1)完全没有声称或表示的有37篇(48.05%)94，尽管这些临床试验研究应用 盲法或双盲法，而且使用了安慰剂，却没有提及要求安慰剂与受试药的 感观指标一致的基本概念。(2)仅具简单声称或表示的有38篇(49.35%/”3,这种声称或表示简单到仅限 于几个字至十几个字之间的陈述，未能解释如何保证安慰剂与受试药的 感观指标一致。(3)能够列明安慰剂的感观指标或验证安慰剂对盲法有效性的只有2篇(2.59%产皿，王雪峰等84指出中药有其自身所特有的口味和色泽，人工 模拟制作有难度，并介绍了小儿清肺饮的安慰剂的制备，但在考察指标 方面只着重于颜色对照。温泽淮等右指出测试安慰剂的效果在国内较少 Prepared and printed by DQGUAN,June 2006第15页报道，并对生脉胶囊与安慰剂药瓶标签、药瓶外观、胶囊内外感观的一 致性作出评估，又由22位评测者模拟临床试验的实施情况，一人独立对 一瓶药物做判断时，生脉胶囊和安慰剂的判断正确与不正确比例相当。对于经检索得共77篇有关使用安慰剂的中药临床试验研究报告，数据整理归纳如 下列：研究项目（参考文献）声称的研究方法 声称或表示安慰剂列明安慰剂与受试验证安慰剂对盲法与受试药的感观指药的感观指标标一致的有效性9多中心随机双盲安未提及慰剂对照长期随访试验未提及未提及10随机双盲安慰剂平未提及 衡对照、迭加试验未提及未提及11随机安慰剂对照试未提及 验未提及耒提及12随机双盲安慰剂对未提及 照试验未提及未提及13双盲随机安慰剂对未提及 照试验未提及未提及14安慰剂对照试验 未提及未提及未提及15随机安慰剂对照试未提及 验未提及未提及16随机安慰剂对照试未提及 验未提及未提及17随机双盲安慰剂对未提及 照试验未提及未提及18随机双盲对照试验未提及未提及未提及19随机双盲安慰剂对未提及 照试验未提及未提及20随机双盲双模拟平未提及衡对照试验未提及未提及21前瞻性、随机双苜未提及 安慰剂对照和阳性 药对照的临床研究未提及未提及22随机双盲安慰剂对未提及 照试验未提及未提及Prepared and printed by DQGUAN.June 2006第16页23随机双盲安慰剂对东提及 未提及 未提及照试验24随机双盲安慰剂对未提及 未提及 未提及照试验25随机双盲安慰剂对未提及 未提及 未提及照试验26随机双盲安慰剂对未提及 未提及 未提及照