阿片类药物防滥用药学技术研究进展.pdf

基金项目:泰山产业领军人才工程支持项目烟台市省级以上领军人才专项配套经费资助作者简介:丁嘉信男硕士工程师研究方向:药物制剂开发:.通信作者:薛云丽女硕士工程技术应用研究员研究方向:制药工程技术及知识产权保护:.阿片类药物防滥用药学技术研究进展丁嘉信王艳莉王萌薛云丽(.山东绿叶制药有限公司山东 烟台.烟台市科技创新促进中心山东 烟台)摘要:阿片类药物在治疗中重度疼痛的药物中占有重要地位但在其应用过程中出现了大量药品滥用与成瘾的现象引发了严重的社会问题 美国作为药品滥用程度最严重的国家之一 年前后 先后发布了一系列有关阿片类药物开发的指导原则和评价通则加快并促进了药品防滥用方面技术的革新 本文根据 中提出的几种药品防滥用技术对近年来国外各种阿片类上市药物进行分析期望对国内相关领域的研究提供帮助关键词:阿片类药物防滥用技术聚氧乙烯拮抗剂厌恶剂中图分类号:.文献标志码:文章编号:():./.(.):.:阿片类药物是一种有长期使用历史的镇痛药临床分为强阿片类药物和弱阿片类药物强阿片类包括吗啡、芬太尼、哌替啶、羟考酮等弱阿片类药物分为可待因、双氢可待因等 阿片类药物其作用于中枢神经系统和周围神经系统的、受体能发挥中枢镇痛作用并能刺激多巴胺能系统使人体产生欣快感同时也会产生抑制呼吸、抑制肠胃运动及心动过缓等副作用阿片类药物的滥用和成瘾是一场影响公共健康以及社会和经济福利的严重国家危机 阿片类药物滥用涉及的医疗保健、生产力损失、成瘾治疗和刑事司法介入的成本给社会带来了巨大的经济负担 美国人口数量占全球的 而其每年消耗的阿片类药品数却占全球总量的 年美国药物过量死亡病例中超过 的死亡与阿片类药物有关涉及人数近 人 而受到 大流行的影响 年美国的药物过量死亡病例增加至 人其中 的死亡病例涉及美沙酮以外药学研究 .的合成阿片类药物为 年的 倍由于历史原因我国对阿片类药物的使用十分谨慎 我国拥有着全世界五分之一的人口阿片类药物的使用量不足全世界的 近十年来阿片类药物的使用量逐年增长对阿片类药物的使用如分娩镇痛、意外伤害等方面的接受度也有所提高同时也提示对阿片类药物的滥用预防亦应提上日程对此国家药品监督管理局药品审评中心()于 年 月发布阿片类口服固体仿制药放滥用药学研究技术指导原则(试行)建议对于阿片类仿制药品开展防滥用特性的研究 阿片类药物的滥用最常见的滥用阿片类药物方式是服用远超治疗剂量的制剂 然而也有很多滥用者经常通过破坏缓释制剂的剂型或改变给药途径(例如包括静注或鼻吸入的非口服途径)来达到较高的药物浓度 由于缓释制剂中药品规格通常较速释制剂大故相对速释制剂更易实现“剂量倾泻”()效应即在人体中更快地释放最大浓度的阿片类药物以实现更强的精神活性除了静注和鼻吸入等常规滥用方式外饮酒也是吸毒者经常使用到的一种做法 与水相比一些药物和辅料在乙醇等有机溶剂中会具有更高的溶解度乙醇会导致药物的吸收速度和程度发生变化因此可以观察到药物突释这被称为酒精诱导的剂量倾泻这会对药物的安全性产生较大改变并可能危及生命为改变阿片类药物滥用引导企业对药品技术的进步及革新美国 于 年颁布 和 年颁布 规定阿片类药品上市前需进行三类研究:体外实验室破坏和提取研究、药代动力学研究、可能的临床滥用研究并在上市后进行额外研究 于 年 月发布的阿片类口服固体仿制药防滥用药学研究技术指导原则(试行)具体内容与 指导原则大致相同 阿片类药物防滥用的药学技术根据以上指导原则及通则并结合实际情况总结目前防滥用的药学技术应用一般分为以下 种情况分述如下.应用物理/化学屏障技术.应用物理屏障技术物理屏障指通过增强制剂本身的机械强度或黏度来防止药物的突释、吸收及提取常用的物理屏障的材料有聚氧乙烯()、蔗糖乙酸异丁酸酯()、脂类、超吸收剂、陶瓷颗粒等近年来由于 的工艺难度大催化体系复杂昂贵等原因高分子接枝共聚物也被开发应用于防滥用制剂的制备如聚乙烯醇接枝单甲氧基聚乙二醇()聚合物()等 近年来常见的以物理屏障来防止滥用的产品如表 所示表 应用物理屏障技术代表产品概况使用技术涉及产品活性成分厂家原理 状态 盐酸羟考酮普渡制药有限公司聚氧 乙 烯 专 利 热 处 理技术在售 盐酸氢吗啡酮 制药公司聚氧乙烯/乙基纤维素压片、包衣已撤市 盐酸羟考酮远腾制药公司聚氧乙烯热熔挤压冷成型已撤市 盐酸他喷他多詹森制药公司聚氧乙烯热熔挤压冷成型在售 盐酸羟考酮 制药公司聚氧乙烯直压在售 胶囊酒石酸氢可酮 制药公司聚氧乙烯制粒、包衣已撤市 盐酸羟考酮、盐酸纳洛酮普渡制药有限公司聚氧 乙 烯 专 利 热 处 理技术已撤市 酒石酸氢可酮普渡制药有限公司聚氧 乙 烯 专 利 热 处 理技术在售 盐酸羟考酮、对乙酰氨基酚 制药公司聚氧乙烯直压已撤市 无水硫酸吗啡 技术有限公司黄原胶/压片、薄膜包衣已撤市药学研究 .聚氧乙烯()如上表 所示聚氧乙烯是防滥用制剂中最常用的辅料 由环氧乙烷聚合得到的非离子型、无毒性的亲水性聚合物可溶于水和部分有机溶剂其系列产品的玻璃化转变温度()范围为 且其分子量对 没有明显影响这就使 系列产品很难发生脆性形变而被外力粉碎 的熔点在 之间溶于热水和冷水但当溶液的温度接近水的沸点时聚合物就会产生沉淀此温度称为昙点且其溶解速度非常慢溶于水之后成为黏稠的凝胶状可有效防止药物的提取和滥用这些特性使得 可适应多种制剂制备技术直压:公司运用 药物传递技术将 作为缓释聚合物材料制备成含有羟考酮和对乙酰氨基酚两种成分同时具有速释和缓释部分的双层片其中部分对乙酰氨基酚和羟考酮包含在速释部分中剩余部分包含在缓释层中达到用药后半小时能迅速释放药物的同时解决了盐酸羟考酮半衰期短的问题达到能持续作用 的目的 制药公司将含有阿片类药物、崩解剂、十二烷基硫酸钠()和刺激性物质的混合物利用粉末直压技术成功上市 速释片剂可以在滥用时起到刺激鼻腔和静脉的作用热处理:由于 具有热塑性热处理会使片剂具有更高的抗破碎性美国普渡制药由此开发了 技术将 进行热处理使之填满颗粒之间空隙使颗粒间结合更加紧密不易被破坏以此技术优化和上市了、等缓释片产品制粒:制药公司将 与乙基纤维素制粒制备成具双核心由半透膜包裹的 缓释片剂由于其的高硬度和外膜连续性使其很难被粉碎和提取 制药公司使用 制备酒石酸氢可酮颗粒将制得的缓释颗粒与含药速释颗粒、不含药凝胶颗粒混合制得 缓释胶囊达到氢可酮缓慢持续起效的同时且能防止滥用情况的发生热熔挤出:远腾制药公司、詹森制药公司以 为辅料使用热熔挤出、冷却成型技术分别上市了、缓释片剂 热熔挤出材料制备的片剂可得到 的硬度可有效杜绝片剂被外力破坏的情况发生大大降低了产品被篡改剂型滥用的情况发生.黄原胶、羟丙甲纤维素()以黄原胶、为代表的凝胶骨架型材料也是常见的物理屏障辅料虽和聚氧乙烯产品(如)相比 会降低制剂的抗压性及物理操作的难度但由于其自身易吸水溶胀的特性可有效防止活性物质的提 取 注 射 及 可 阻 止 吸 入 滥 用 公司以黄原胶和 制成片芯经隔离层包裹外层为含药层压制形成 正常服用情况下由于隔离层的包裹片芯不会发挥作用当受到外力时隔离层破坏水分进入片芯片芯吸水膨胀形成凝胶进而发挥物理屏障的作用.应用化学屏障技术化学屏障通常指将药物以复合盐的形式处理相对于常见的盐酸盐、硫酸盐等形式处理后的原料会有更低溶解速率如形成脂肪酸盐、络合物、离子交换树脂等 制药公司利用 技术将游离羟考酮与脂肪酸结合形成溶解度较低的盐药物以脂肪酸盐的固体形式分散于蜡质材料中喷雾冷凝干燥后制成 控释胶囊 由于形成的微球难溶于水有一定的缓释和抗外力特性在体外情况下很难进行提取但人体服用后在消化道中消化液的作用下微球及脂肪酸盐会缓慢溶解以此来达到防滥用的效果并且在体外使用工具粉碎之后仍能保持其缓慢释放的特性.添加拮抗剂拮抗剂可特异性地与阿片类药物竞争性的争夺受体阻断欣快感使机体产生戒断反应 常用的拮抗剂主要有盐酸纳曲酮和盐酸纳洛酮根据加入方式和作用方式的不同分为隔离拮抗剂()和 非 隔 离 拮 抗 剂()在正常服用后会被机体吸收的加入方式称为非隔离拮抗剂反之正常服用时机体几乎无法被吸收而剂型被破坏后会发挥作用的加入方式为隔离拮抗剂纳洛酮口服时首过效应明显正常服用后生物利用度低常以非隔离拮抗剂使用 法国爱的发公司研发的羟考酮纳洛酮缓释片中羟考酮与纳洛酮以 的比例加入并在辅料中使用聚醋酸乙烯聚维酮混合物以获得制剂的较高硬度使产品难以被外力破坏且纳洛酮使滥用者在以其他非口服途径使用时由于纳洛酮的拮抗作用将产生剧烈的不适感与纳洛酮相反纳曲酮却具有强大的生物活性且 年美国 就已经批准纳曲酮用于酒精上瘾的治疗 由于其服用会产生强烈的不良反应通常将其作为隔离拮抗剂来使用 制药药学研究 .公司 研 发 硫 酸 吗 啡 和 盐 酸 纳 曲 酮 缓 释 胶 囊()通过多层微丸包衣技术用隔离层将纳曲酮包裹在微丸里层使之在常规口服时纳曲酮不发挥作用在制剂受到外力破坏时纳曲酮释放出来发挥阿片类拮抗作用使机体产生戒断症状但由于技术不成熟等生产问题 被多次召回并于 年自动撤市.添加厌恶剂厌恶剂指会使机体产生明显不良反应的物质通常在常规医疗剂量下不会产生不良反应但在多倍剂量滥用的情况下会产生明显的不适反应 烟酸和阿托品都是药品防滥用中典型的厌恶剂 烟酸有扩张血管的作用过量时会产生潮热感阿托品过量会造成口鼻咽喉干燥、视力模糊、皮肤潮红、呕吐、心动过速等症状 年上市的 产品使用了 技术在处方中添加 可有效降低此产品的鼻吸滥用率 但由于厌恶剂产生的效果可通过一般常见药物抑制且受到个体及食物影响较大所以在阿片类防滥用方面应用较少 此外对于需要高剂量镇痛剂的患者厌恶剂可能会限制其有效性的发挥.改变给药系统 近年来为改变阿片类药物滥用的情况更多的公司改变传统的口服、注射的方式开 发 出 长 效 贴 剂 缓 释 埋 入 制 剂 等 剂 型 制药公司一项皮下埋入制剂专利指出可将阿片类药物与高分子缓释材料及促渗剂等辅料制备成缓释制剂可每周或每月进行皮下注射年该公司已上市 皮下植入制剂 年 制药公司上市 皮下植入制剂但由于个体吸收差异的区别该产品的应用还是有一定局限 由于部分阿片类药物如丁丙诺啡的亲脂性较高透皮吸收也会产生良好的作用效果且高分子粘胶也给活性成分提取增加难度故近年来发展迅速德国、德国、普渡等制药公司研发的丁丙诺啡透皮贴剂均已获批上市销售.开发前药前药技术是指制剂中的药物需在体内酶的催化转换下才能成为活性成分的技术此技术可以有效避免注射类药物滥用情况但是否能制止口服滥用情况的发生还有待研究 公司研发的以胰蛋白酶激活的防滥用技术()和多丸药物防滥用技术()技术是在阿片类药物上连接氨基酸形成前体药物当药物经过口服到达小肠后胰蛋白酶切除前体药物上的氨基酸成分恢复药物的活性 由于胰蛋白酶仅存在于小肠中因此通过注射、咀嚼或鼻吸途径均无法满足药物滥用的需求 技术是在制剂中加入胰蛋白酶抑制剂防止过量摄入前体药物来产生欣快感.合用联合以上两种及以上方法将物理屏障、化学屏障、拮抗剂、厌恶剂等以上几种技术联合应用会产生更加明显、稳定的效果 制药公司将阿片类化合物与高分子聚环氧乙烯制备成颗粒并使用涂层包裹纳洛酮与脂质结合制备成颗粒将二者混合制备成胶囊剂等剂型利用了物理屏障、拮抗剂等技术使同时应用 个及以上单位制剂时有效减少和防止阿片类药物过量的影响.发现新材料新技术 除此之外近年来还有许多新材料和新技术的发展为阿片类药物的防滥用提供了更多选择如王莉等将丙烯酸树脂经过及季铵化处理后形成的交联聚丙烯酸树脂其中的季铵基团结构与胆碱结构类似对人体几乎没有毒性且经测试具有较好的防溶剂提取性能表现出良好防滥用药物辅料的潜质 等使用两种分子量等级的羟丙基纤维素()及聚环氧乙烷()利用粉末挤出三维()打印出具有良好防乙醇提取和防滥用性能的曲马多缓释片剂如图 所示 发现 的加入可明显增加制剂密度提高制剂在鼻吸入试验中对物理篡改的抵抗力并延迟了它们在溶剂提取试验中的溶解.以 为辅料打印的片剂.以 和 为辅料打印的片剂图 加入 前后 打印片剂 射线扫描图 等发现一种大麻素受体 型(受体)阳性变构调节剂在羟考酮依赖的小鼠中完全阻断了拮抗剂引起的腹泻和体重减轻等症状提示 受体阳性变构调节剂可能抑制阿片类药物戒断反应的发生为治疗阿片类药物依赖提供了一种新策略 等通过药物修饰增加药物极性从而限制药物通过血脑屏障使其表现出更强的效力、外周选择性以此可以偶联药物来治疗便秘和其他阿片类药物相关的副作用药学研究 .结语 世纪 年代初期国外已开始防止阿片类药物成瘾疫苗的研究但由于纳曲酮等拮抗剂的发现及其本身开发难度大而多次被搁置和失败 年澳大利亚针对已上市防滥用制剂选择了 名有篡改剂型经验的使用者进行评估在经过 到 个月的使用后使用者的篡改意愿从原来的降低至 以下 可见现阶段防滥用制剂相比于普通制剂有一定降低药品滥用的比例但不能完全避免滥用情况的发生仍然有人通过过量服用和特殊手段来破坏剂型达到滥用的目的大量含防滥用技术的制剂上市后被发现仍难以有效防止滥用情况的发生而被迫撤市 我国麻精类药品监管力度大药品滥用发生率相对较低疼痛患者的合理需求受到一定影响随着文化的渗透和人员的流动、治疗理念的改变以及医疗水平提高阿片类用药呈逐年增加趋势为避免药品滥用的发生防滥用技术的研发仍需要继续探索相关企业应抓住基团化预处理、打印等新材料、新技术新方法的机会积极探索研发新一代更先进更安全的药品为降低滥用风险、满足临床使用和监管需求做出贡献参考文献:.:.():.():朱胜男彭卫娟许向阳防滥用阿片类镇痛药研究进展及专利分析.中国医药杂志():.():./.().:/./.支梦佳魏兴梅高翔等我国阿片类镇痛药物临床使用现状分析.药物流行病学杂志():.:.():.():.():.?.():.(/):.():.():.杨璐李效文李凤和等 接枝聚合物的制备及其防药物滥用性能.化工进展():.:.():.():.:.:.:.():.():.():./.().:/./.?药学研究 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