人用药品国际注册的药学研究技术要求-- 规范的指导原则.PPT

人用药品国际注册的药学研究技术要求,规范的指导原则（Q6A）,1、介绍11规范质量标准开发期间产品的全部性质遵循GMP确认的生产工艺原料药的检验、生产过程中的检验稳定性试验规范以上为控制原料、制剂质量的一致性规范：确定药物的质量、确保安全、有效的性质,12目标建立全球性的新药规范13范围用于确保新原料药及制剂在投放市场（出厂）和货架寿命期质量的测试方法及认可标准只涉及批准上市的新原料药及制剂（包括复方制剂）提供了新原料药及制剂的常规的认可标准和专门的认可标准剂型,2、一般概念21定期试验22出厂和货架寿命的认可标准（制剂）23生产过程中的检验24设计和开发中可供考虑的问题微生物试验容器中渗出物的测定颗粒度试验崩解试验代替溶出度试验,25供制定规范的数据26参数的提出以参数代替常规检验例：用最终灭菌工艺的温度和压力参数来替代无菌检验27方法的选择例：光谱法代替色谱法（在不降解的前提下）,28药典方法和可接受标准（限度）无菌灼炽残渣（硫酸灰分）细菌内毒素颜色/澄清度粒子溶出度（仪器）崩解度（仪器）上述为USP.JP.EP.已协调项目,微生物污染防腐作用（试验范围和可接受准则）浸出物的量含量均匀度质量均匀度溶出度（介质和可接受限度）崩解度（介质和可接受限度）上述为第四阶段协调项目,29技术发展210原料对其制剂的影响211参考标准品原料或已知杂质用于：*含量测定杂质应严格控制、鉴定，纯度应定量测定*鉴别*纯度试验,3、指导原则31规范的定义和合理性的评价定义：一系列试验，有关分析方法和限量、范围的可接受标准或其他试验的可接受标准,*“符合规范”：按所述方法试验，结果符合规定政府管理机构达成共识申报者的质量标准出厂试验生产过程中试验规范定期试验其他不必每批检的试验,合理性评价方法和限度的合理性研究开发药典标准毒理和临床数据加速和长期稳定性研究分析方法的合理误差范围生产中可变因素,32常规试验/标准,新原料药性状状态、颜色鉴别应具专属性IRHPLC/UVHPLC/MSGC/MS含量测定专属性强，指示稳定*用同法测含量和杂质(HPLC)*用非专属性方法，应以另一分析方法来补充完善杂质（图1）*有机杂质*无机杂质*残留溶剂,新制剂外观描述大小、形状、颜色鉴别应具专属性IRHPLC/UV含量测定专属性强，指示稳定*用同法测含量和杂质(HPLC)*含量均匀度的结果用于含量测定*用非专属性方法，应以另一分析方法来补充完善杂质（图2）*有机杂质*无机杂质*残留溶剂*降解产物（原料中的和总的）,33专属性试验/标准,新原料药理化性质*水溶液的pH*熔点/熔距*折光率粒子大小（图3）固体形态（图4：1-3#）光学活性（图5）水分无机杂质微生物限度（图6）,新制剂（片、胶曩、颗粒剂）溶出度/崩解度（图71-4#）硬度/脆碎度剂量单位均匀度*含量均匀度*质量均匀度水分微生物限度*需氧菌总数*霉菌和酵母菌总数*不得检出的特定致病菌（如：金葡、大肠、沙门、假单胞梭菌）（图8）,34口服液体（含颗粒剂、干混悬剂）,a、剂量单位均匀度（含量、质量）重量差异、装量和装量均匀度b、pHc、微生物限度d、抗微生物防腐剂含量（液体制剂）e、抗氧剂f、渗出物g、乙醇含量h、溶出度（口服混悬剂和干混悬剂）,I、粒子大小分布J、再分散性（口服混悬剂）k、流动性（较粘稠的溶液或悬浮液）l、比重（口服悬浮剂、较粘稠或非水溶液剂）m、溶化时间（干粉末剂）n、水分（需要溶化后口服的）,35非肠道制剂,a、制剂单位均匀度（含量、质量）重量差异、装量和装量均匀度*需溶化的粉末应考虑质量均匀度b、pHc、无菌d、内毒素e、热源f、微粒*可见微粒（外源性物质）*溶液澄清度*几乎可见微粒g、水分（非水的和需溶化的）,h、抗微生物防腐剂含量I、抗氧剂含量J、渗出物k、给药系统功能性试验注射能力的控制、压力、密封性等l、渗透摩尔浓度制剂的张力m、粒子大小分布（注射用混悬液）*粒子体积分布情况*溶出度n、再分散性（注射用混悬剂）o、溶化时间（需要溶化的）,术语（1）认可的标准规定(Acceptancecriteria)：数值限度、范围或对分析方法的分析结果所建立的可接受的（认可的）其他合适的衡量值。手性(Chiral)：不与它的镜象重叠的一些物体，如分子、构型、宏观物体（如结晶）等。本术语已应用到那些分子是手性的样品，即使它们的宏观集合是外消旋的。复方制剂(Combination)：含有多于一种原料药成分的制剂。降解产物(Degradation)：药物分子长时间放置和/或受光、温度、pH、水的作用或与辅料反应、与直接容器/密闭系统反应，发生化学变化而产生新分子称分解产物。,术语（2）对映体(Enantiomers)：作为原料药，有相同分子式，在分子内部，有不同的原子空间排列，不与其镜象重叠的化合物。杂质(Impurity)：新原料药中，不被定义为新化学实体的任何成份。制剂中，不被定义为是原料或辅料化学实体的任何成份。已鉴定杂质(Identifiedimpurity)：已获知结构特征的杂质。新药制剂(Newdrugproduct)：一种药物的制剂形式（如片剂、胶囊剂、溶液剂、霜剂），他们以前未在地区或成员国注册过。通常含有一种药物成份，但不一定含有辅料。,术语（3）新原料药(Newdrugsubstance)：以前没有在任何地区或成员国注册过的治疗成份（也指新分子实体或新化学实体），它可以是以前被批准药物的复合物、简单的酯或盐。多晶体(Polymorphism)：相同药物以不同晶体形式存在。它包括溶剂化物、水合物（也被称为伪多晶型物）和无定形物。质量(Quality)：原料药或制剂对其预期使用目的的合适性，包括鉴别、药效和纯度等属性。外消旋体(Racemate)：两种对映体等摩尔混合物（固体、液体、气体或溶液），它没有光学活性。,术语（4）试剂(Reagent)：被用于新药生产的，除原料或溶剂以外的物质。溶剂(Solvent)：一种无机或有机液体，在新原料药合成或新药制剂生产中去制备溶液或混悬液的溶媒。规范(Specification)：一系列试验、有关的分析方法、认可的数值限度和范围或所述试验的其他标准规定，它建立起一套与其使用目的相符合的原料或制剂的标准。“符合规范”是指原料药或制剂在按照所列的分析方法进行试验时符合规定。规范是有关政府与申请者达到共识的有约束力的质量标准。,术语（5）专属性试验(Specifictest)：根据特殊的原料药和制剂的特定性质或用途而设计的试验。特定杂质(Specifiedimpurity)：一种未鉴定或已鉴定的杂质，单独列入新原料药或新药制剂的规范中，并设立限度，以保证新原料药或新药制剂的质量。未鉴定杂质(Unidentifiedimpurity)：只能通过定性分析确定的杂质（如色谱保留时间）。常规试验(Universaltest)：可适用于所有新原料药或制剂的一类试验（如：外观、鉴别、含量测定、杂质试验）,Q6A:规范的指导原则,完,一九九九年九月,谢谢大家,下页继续,