DPP4抑制剂在2型糖尿病中的临床应用及研究进展.pdf

中外医疗 China&Foreign Medical Treatment综述综述中外医疗China&Foreign Medical Treatment2024 NO.5DPP4抑制剂在2型糖尿病中的临床应用及研究进展张瑾，齐一洁，向晨昱，郝晋璇，杨喜枫山西医科大学第一医院内分泌科，山西太原 030001摘要 2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM）在我国具有较高的发病率，是中老年患者常见的一种慢性代谢疾病，可累及心脑血管等多个系统发生病变，危及生命安全，需及时治疗。二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4,DPP4）可促进胰岛素生成，并分泌胰高血糖素，与 T2DM 有着密切关联，是目前我国 T2DM 治疗研究中的一个新方向。DPP4抑制剂是多项研究的结果，能够提高降糖效果，对多种降糖无效的患者均有显著作用。基于此，本文主要综述了DPP4抑制剂治疗T2DM的作用机制，分析DPP4抑制剂在T2DM中的应用及研究进展，以期为T2DM治疗提供参考。关键词 二肽基肽酶4抑制剂；2型糖尿病；进展中图分类号 R5 文献标识码 A 文章编号 1674-0742（2024）02(b)-0194-05Clinical Application and Research Progress of DPP4 Inhibitors in 2 DiabetesZHANG Jin,QI Yijie,XIANG Chenyu,HAO Jinxuan,YANG XifengDepartment of Endocrinology,The First Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan,Shanxi Province,030001 ChinaAbstract Type 2 diabetes mellitus(T2DM)has a high incidence rate in my country and is a common chronic metabolic disease in middle-aged and elderly patients.It can involve multiple systems such as the cardiovascular and cerebrovascular systems,endangering life and requiring prompt treatment.Dipeptidyl peptidase-4(DPP4)can promote insulin production and secrete glucagon.It is closely related to T2DM and is a new direction in the current research on T2DM treatment in my country.DPP4 inhibitors are the results of multiple studies and can improve the blood glucose-lowering effect and have significant effects on a variety of patients who are ineffective in lowering blood glucose.Based on this,this article mainly reviews the mechanism of action of DPP4 inhibitors in the treatment of T2DM,analyzes the application and research progress of DPP4 inhibitors in T2DM,in order to provide reference for the treatment of T2DM.Key words Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors;Type 2 Diabetes Mellitus;Progress2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM）是一种需终身服药治疗的疾病，治疗药物包括胰岛素促分泌剂、胰岛素增敏剂等，虽然能够在一定程度上改善血糖水平，但随着药物的长时间应用，部分患者可能出现降糖效果低、低血糖等情况的发生，对此，还需找出更有效的治疗药物。随着临床研究的不断进展，有学者发现，二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4,DPP4）可直接参与到胰岛素生成中，具有灭活胰岛高血糖素样多肽等多种生物活性肽功能，DPP4 抑制剂能通过抑制胰高血糖素样肽与葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽的灭活，提高其内源性水平，并促进胰岛 细胞释放胰岛素，抑制DOI：10.16662/ki.1674-0742.2024.05.194作者简介 张瑾（1987-），女，硕士，主治医师，研究方向为内分泌、糖尿病、肾上腺疾病。通信作者 向晨昱（1987-），男，硕士，副主任医师，研究方向为内分泌、骨代谢疾病，E-mail:。194China&Foreign Medical Treatment 中外医疗综述综述2024 NO.5中外医疗China&Foreign Medical Treatment胰岛细胞分泌胰高血糖素，以提高血糖水平。因此，可通过抑制 DPP4 达到降低血糖水平的目的1。更有学者研究发现，与传统降糖药物相比较而言，DPP4抑制剂疗效确切，且不良反应率较低，能够显著改善其心肾结局，对稳定血糖水平有重要作用2。1 DPP4抑制剂的作用机制DPP4 抑制剂是目前 T2DM 治疗中一种新型的治疗药物，其作用机制独特，疗效确切，低血糖风险较小，且不会增加体质量，因此，在临床中广泛应用，取得了较好的治疗效果。将其应用于 T2DM 治疗中可通过抑制 DPP4 增强胰岛素分泌，抑制高血糖素生成，同时还能延迟胃排空，有助于餐后血糖的控制，效果明显。此外，DPP4抑制剂还具有心血管、肾脏与视网膜保护作用，能够通过稳定血糖水平预防高血糖对心血管系统等的损伤，效果明显。1.1 心血管保护作用据数据统计，T2DM 患者心血管事件发生风险明显较非 T2DM 患者更高，最高可达 4 倍，也是T2DM 患者死亡与致残的主要因素3。因此，在T2DM治疗中，不仅需要稳定血糖水平，同时还应加强不良心血管事件的预防。DPP4抑制剂中西格列汀、考格列汀等药物能够抑制肠道分泌脂蛋白，因此有较强的心脏保护作用，还能在体外调节胰岛 细胞的再生、增殖与存活，稳定血糖水平，预防高血糖对患者心血管系统造成进一步损害从而引发的多种心血管疾病4。研究认为，T2DM患者不良心血管事件发生的主要原因在于血管内皮功能受血糖因素影响失调5。而考格列汀则具有内皮功能保护作用，能有效预防血管内皮功能障碍症状，同时还能减轻其炎症状态，预防炎症反应对血管等的损伤，提示 DPP4 抑制剂对心血管有较强的保护作用6。马慧梅等7研究中分析了 DPP4 抑制剂对T2DM 患者心血管疾病的影响，结果显示，DPP4 抑制剂可在稳定血糖水平的同时降低不良心血管事件发生率，可通过上调基质细胞衍生因子 1 减少可溶性细胞间黏附分子 1表达水平，从而减轻体内炎症水平，预防心肌纤维化；并且，该研究中还表明，不同 DPP4 抑制剂对心力衰竭的治疗效果有所不同，其中 DPP4 抑制剂利格列汀有着独特的治疗优势，能够有助于预防不良心血管事件的发生。1.2 肾脏保护作用目前，T2DM 引起的肾脏病变已经成为终末期肾病的常见因素，是公共健康的一大挑战，依然是导致我国中老年患者死亡的主要原因，对此，还需加强对 T2DM 患者的肾脏保护治疗。DPP4 抑制剂能够明显减少尿蛋白，尤其是 DPP4 抑制剂维格列汀、考格列汀等一类药物，可有效提高肌酐清除率，减轻肾脏间质扩张、肾小球硬化与肾小球基底膜扩张增厚等情况，同时还可有效预防糖尿病肾病进一步发展，改善肾功能8。这是由于DPP4抑制剂考格列汀等药物能够下调DPP4活性，抑制由DPP4引起的高血糖状态，避免血糖持续升高对肾脏造成损害，以稳定肾脏功能。不仅如此，DPP4抑制剂还可以剂量依赖性的方式提高对肾脏的保护作用，预防肾小管细胞凋亡，对改善肾功能有重要作用。陈庆云等9分析了早期 T2DM 慢性肾脏疾病采取 DPP4抑制剂的治疗效果，结果显示，与常规治疗结果对比，采取 DPP4 抑制剂治疗，患者血糖、血脂与血压的控制效果良好，肾脏功能相关的各项生化指标改善效果较常规治疗更加明显，可有效消除促炎因素，减轻肾小管损伤，对延缓糖尿病肾病的进一步发展有着重要作用。1.3 视网膜保护作用T2DM 视网膜病变是一种微血管病变，也是T2DM 病变的主要慢性并发症之一，如未采取及时有效的治疗措施可致患者失明，严重影响其日常生活。在T2DM视网膜病变治疗中，DPP4抑制剂西格列汀、考格列汀能够有效延缓糖尿病视网膜的炎症进展与细胞凋亡，因此可提高对视网膜的保护作用，还能促使视网膜毛细血管流量恢复正常，改善患处血液循环。2 DPP4抑制剂在T2DM中的研究进展2.1 DPP4抑制剂单药治疗由上文中可见，DPP4抑制剂在T2DM治疗中有着较高的治疗优势，具有视网膜保护作用、心血管保护作用与肾脏保护作用，可延缓 T2DM 疾病进一步发展，稳定血糖水平10。这是由于 DPP4 抑制剂能够刺激胰岛素 细胞分泌胰岛素，抑制胰岛素 细胞分泌胰高血糖素，抑制食欲中枢，延缓胃排空，可促进胰岛 细胞增殖等多种机制以达到降低血糖的目的11。黄慧梅12研究中表明，DPP4 抑制剂治疗T2DM可显著改善其血糖、血脂等水平，较常规治疗措施更能稳定糖代谢状态，改善血液流变，有助于促进治疗后糖代谢的稳定，积极预防血液流变。厉艳萍等13将其收治的T2DM患者作为研究对象，对患者采取 DPP4 抑制剂治疗，分析了 DPP4 抑195中外医疗 China&Foreign Medical Treatment综述综述中外医疗China&Foreign Medical Treatment2024 NO.5制剂对其氧化应激与炎症反应的影响，该研究数据可见，试验组空腹血糖（Fasting Plasma Glucose,FPG）及胰岛素抵抗指数、脂质过氧化氢含量均低于对照组，总抗氧化能力和谷胱甘肽过氧化物酶含量均高于对照组，炎症因子 C 反应蛋白，白介素-1 及白介素 IL-6 均低于对照组；可见 DPP4 抑制剂的开展能够明显减轻人体氧化应激反应与炎症反应，较常规治疗措施更能控制血糖水平，抑制 T2DM 进一步发展。陈丹丹等14分析了 DPP4 抑制剂对 T2DM 患者心血管的治疗影响，研究结果可见，患者用DPP4抑制剂治疗后左心室射血分数上升至57.56%，明显提高了心功能，提示 DPP4 抑制剂治疗不仅能稳定血糖水平，同时还能在一定程度上预防不良心血管事件的发生，降低心血管危险因素，对心功能保护效果较常规药物更明显。这是由于DPP4抑制剂考格列汀能够通过增加活性肠促胰岛素水平而改善血糖控制，能稳定内环境，对心脏、肾脏与大血管进行保护，预防不良心血管事件的发生15。另有学者研究中更是证实了DPP4抑制剂可有效改善胰岛素功能与血糖水平，且治疗后不良反应发生率较低，治疗有一定的安全性，还能减轻胰岛素抵抗，以稳定血糖水平，作用效果明显16。可见 DPP4 抑制剂单独用于T2DM治疗也有较高作用。一项在中国T2DM患者中评价双周制剂考格列汀多次口服给药的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的安全性、耐受性和药代/药效动力学（PK/PD）IIa 期的研究发现，考格列汀在中国 T2DM患者中显示出理想的PK/PD特性，具有良好的安全性和耐受性，10/25/50 mg 考格列汀剂量组对抑制DPP-4活性和升高胰高血糖素样肽-1水平显著优于安慰剂组，且与基线相比，考格列汀10 mg和25 mg均可有效降低糖化血红蛋白（Glycosylated Hemoglobin,HbA1c）、糖化白蛋白和 FPG 水平，呈现良好的降血糖疗效17。此外，另一项大型随机临床试验（Randomized Controlled Trial,RCT）进一步验证了考格列汀单药治疗在饮食和运动无法有效控制血糖的中国 T2DM 患者中的有效性和安全性。研究结果表明，每两周服用一次 10 mg 考格列汀治疗 24周后，与基线相比可降低 HbA1c 水平高达 0.96%，显著优于安慰剂组。在随后 2452 周的开放标签研究中，25 mg 考格列汀剂量维持组和 10 mg 转换成 25 mg 剂量组均可观察到 HbA1c 水平的持续改善。整个研究期间，未发现考格列汀组与安慰剂组相比有额外增高的低血糖事件和具有统计学意义的体质量改变，所有组别的不良事件发生率均相似18。以上提示超长效 DPP-4 抑制剂考格列汀单药治疗中国T2DM患者具有良好的疗效和耐受性。2.2 DPP4抑制剂联合治疗2.2.1 二甲双胍联合DPP4抑制剂 二甲双胍是临床常见的用于治疗 T2DM 的降糖药物，能够增加外周组织对葡萄糖的利用，增加无氧酵解；抑制肝糖原异生，降低肝糖原输出。通过增加胰岛素与胰岛素受体的结合，改善 T2DM 患者对胰岛素的敏感性。但需要注意的是，二甲双胍治疗中可能引起消化道不适症状，包括恶心、腹胀等，且长期应用治疗下，部分患者可能出现降糖无效等情况，不利于血糖控制，因此，还需联合其他降糖药物。刘珂等19研究中分析了二甲双胍联合 DPP4 抑制剂在 T2DM 中的应用价值，研究结果可见，采取二甲双胍联合DPP4抑制剂的B组的骨密度（Bone Density,BMD）显著高于A组，B组的炎症细胞因子水平显著低于A组，二磷酸腺苷水平显著高于A组。可见，较之于单独使用二甲双胍，二甲双胍联合 DPP4 抑制剂更能提高T2DM患者的治疗效果，不仅有助于稳定血糖水平，同时还能在一定程度上改善骨质量，减轻体内炎症，有助于治疗后康复。更有学者研究表明，二甲双胍联合 DPP4 抑制剂能够稳定血糖水平，联合治疗下患者各项生命指标更稳定，能够延缓疾病进一步发展20。另有学者认为，对二甲双胍治疗后血糖控制不佳的 T2DM 患者也可采取 DPP4 抑制剂联合治疗，可明显提高血糖控制效果，减轻氧化应激反应与炎症反应，较单独使用二甲双胍更能提高血糖控制效果21。或在患者采取二甲双胍治疗无效时给予 DPP4 抑制剂联合其他降糖药物治疗，能明显提高血糖稳定效果22。一项在二甲双胍单药治疗控制不佳的中国T2DM患者中评价考格列汀对比利格列汀日制剂均联合二甲双胍治疗的大型 RCT 研究的结果表明，10 mg 和 25 mg 考格列汀组治疗 24周 后，Hb1Ac 水 平 相 比 基 线 分 别 降 低 0.96%和0.99%，与利格列汀日剂量组改善Hb1Ac水平相当。在随后 2452 周的开放标签研究中，25 mg 剂量维持组、10 mg转换成25 mg考格列汀剂量组和利格列汀转换成25 mg考格列汀剂量组均可观察到HbA1c水平的持续改善。整个研究期间，考格列汀组相比利格列汀组没有额外的低血糖事件发生，所有组别的不良事件发生率均相似。以上提示双周制剂考196China&Foreign Medical Treatment 中外医疗综述综述2024 NO.5中外医疗China&Foreign Medical Treatment格列汀联合二甲双胍的疗效非劣于日制剂利格列汀联合二甲双胍，其可成为二甲双胍单药控制不佳的中国T2DM患者更加便利的治疗选择23。但也有学者研究表明，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Sodium-dependent Glucose Transporters 2,SGLT-2）抑制剂联合二甲双胍治疗较二甲双胍联合DPP4抑制剂降糖效果明显，对此，临床需根据患者实际情况合理选择治疗药物24。2.2.2 磺脲类药物联合DPP4抑制剂 磺脲类药物主要包括格列本脲片、格列呲嗪胶囊、氯磺丙脲片等，可刺激、激活胰腺中胰岛细胞，释放胰岛素，同时还能提高胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，与常规降糖药物比较，磺脲类药物能够降低肝脏内葡萄糖的产生，因此更能提高降糖效果。但在实际治疗中，磺脲类药物容易引起低血糖或反复低血糖，且治疗中可能增加患者体质量，导致胰岛素敏感性下降，对T2DM患者血糖的控制十分不利。DPP4抑制剂考格列汀联合治疗则能较好地规避这一劣势，该类药物使用治疗后能够有效改善肠道功能，延长胃排空时间，减少体质量。有学者针对磺脲类药物联合 DPP4 抑制剂的治疗效果进行了研究分析，该学者研究中可见，较常规磺脲类药物治疗而言，磺脲类药物联合DPP4抑制剂考格列汀更能提高血糖稳定性，降低了磺脲类药物治疗中可能引起的低血糖等不良反应，具有较高的治疗安全性，还可减轻肾脏损害，对促进治疗后肾脏功能的恢复及预防T2DM进一步发展有重要作用25。2.2.3 胰岛素联合 DPP4抑制剂 T2DM是由于胰岛素活性不足等多种因素导致的，在人体中，胰岛素是调节血糖的重要激素，在体内发挥着至关重要的作用。当人体胰岛素分泌不足或无法正常发挥作用时可致患者血糖水平发生改变。因此，临床对T2DM治疗主要从改善患者胰岛素水平或活性等方面入手。胰岛素药物是一种快速起效的短效降糖药，主要作用是降低血糖，促进葡萄糖的摄取利用，抑制肝糖原分解、促进糖原合成，促进蛋白质和脂肪合成，并有抑制酮体生成作用。胰岛素适用于所有T2DM，尤其是口服降糖药及饮食控制无效的T2DM，糖尿病合并急性代谢紊乱和严重慢性并发症、肝肾功能不全，伴有消耗性疾病的糖尿病，糖尿病合并妊娠或妊娠期糖尿病，以及伴有应激状态的高血糖。此外，还可用于某些继发性糖尿病。但随着临床研究的不断深入，有学者发现，常规胰岛素治疗虽然能够提高临床效果，但部分患者治疗中仍可能受到多种因素影响导致胰岛素降糖效果低下等情况，对此，还需联合其他降糖药物进行治疗26。DPP4抑制剂考格列汀能够直接作用于胰岛素，抑制DPP4增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素生成，与胰岛素联合治疗可优势互补，提高降糖效用。梁焯辉等27研究中表明，DPP4抑制剂联合治疗后，基础组低血糖患者比例显著高于多药物治疗者（P0.05），并且DDP4抑制剂联合胰岛素治疗并不会增加药物不良反应，提示DDP4抑制剂联合治疗具有较高的安全性，能够改善人体代谢，稳定病情。骆丽娅28研究表明，在胰岛素治疗基础上采取DDP4抑制剂治疗能够合理控制血糖，较单独胰岛素治疗更能方便临床控制患者体质量，预防治疗期间体质量增加对血糖及血脂等造成影响，对病情的稳定有重要作用。3 小结综上所述，2 型糖尿病对患者的生命安全造成了较大的影响，已经成为对人类健康危害较大的主要疾病之一。DDP4抑制剂的使用能够有效控制血糖水平，且不良反应较轻，与常规降糖药物联合治疗更能提高降糖效果，给 2型糖尿病患者降糖无效时带来新的希望。临床应不断加强对DDP4抑制剂治疗 2 型糖尿病的研究，研发新的具有高选择性的、安全性的治疗药物，为 2 型糖尿病治疗提供参考。参考文献1 张晓,张瑞,王慧,等.DPP-4抑制剂治疗 2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的作用研究进展J.分子诊断与治疗杂志,2024,16(1):1-4,9.2 周赛君,于珮.二肽基肽酶抑制剂治疗 2 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