超说明书用药IIT的伦理管理及实践.pdf

超说明书用药 IIT 的伦理管理及实践*甄红1,2刘墨池1,2王旭东1,2张峻1,2许锋1,2,3摘要：为规范研究者发起的超说明书用药临床研究管理，作者以所在医院实际情况为例，通过强化学科专家论证，结合药事委员会和医务处管理，完善医院内部管理流程，规范超说明书用药 IIT 的开展。结合超说明书用药 IIT 管理过程中所面临的关于立法、监管等方面存在的问题，提出管理建议。强化研究者对超说明书用药 IIT 的伦理意识、严格监督和管理，完善医疗机构内部管理流程，切实做好知情同意，保障受试者权益，同时鼓励研究者与药企开展实质性的超说明书用药 IIT 合作，合理平摊风险，以期为医疗机构的超说明书用药 IIT 管理提供建议，优化超说明书用药的管理现状。关键词：超说明书用药，临床研究，伦理审查中图分类号：R-05文献标识码：A文章编号：1002-0772(2024)06-0019-04DOI：10.12014/j.issn.1002-0772.2024.06.05Ethical Management and Practice of IIT with Off-label Drug UseZHEN Hong1,2,LIU Mochi1,2,WANG Xudong1,2,ZHANG Jun1,2,XU Feng1,2,31.Institutional Review Board,Shanghai Ninth Peoples Hospital,Shanghai JiaoTong University School of Medicine,Shanghai 200011,China;2.Center for Specialty Strategy Research of Shanghai Jiao Tong University China Hospital DevelopmentInstitute,Shanghai 200011,China;3.Discipline Planning Department,Shanghai Ninth Peoples Hospital,Shanghai JiaoTong Univer-sity School of Medicine Shanghai 200011,ChinaAbstract：Tostandardizethemanagementofinvestigator-initiatedtrials(IITs)involvingoff-labeldruguse,theauthorsusetheactual situation of their hospital as an example.By strengthening discipline-specific expert consultation,integrating themanagementofthePharmacyandTherapeuticsCommitteeandtheMedicalAffairsOffice,andrefininginternalmanagementprocesses,theauthorsenhancetheconductofIITsinvolvingoff-labeldruguse.ConsideringthechallengesinlegislationandregulationfacedduringthemanagementofIITswithoff-labeldruguse,theauthorsprovidemanagementrecommendations.Emphasisisplacedonresearchersethicalawareness,strictsupervision,andmanagementofIITsinvolvingoff-labeldruguse,improvinginternalmanagementprocessesofmedicalinstitutions,ensuringinformedconsent,andsafeguardingtherightsofparticipants.Additionally,researchersareencouragedtoengageinsubstantivecollaborationswithpharmaceuticalcompaniesforIITsinvolvingoff-labeldruguse,sharingrisksreasonably.TheaimistoprovidesuggestionsforthemanagementofIITswithoff-labeldruguseinmedicalinstitutionsandoptimizethecurrentmanagementstatusofoff-labeldruguse.Key Words：off-labeldruguse,clinicalresearch,ethicalreview超药品说明书用药是指药品使用不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法，包括对于适应证、给药剂量、给药途径、适应人群等与药品说明书不同的使用用法1。原则上，临床医师在开具处方时应当遵循说明书的用法、用量及使用范围，但在实际应用中常常发现，抗肿瘤药物或某些罕见病的药物并未获得国家药品监督管理部门的批准，或某些药物的适应证虽在国外批准但在我国企业并未及时更新说明书，这就使得临床医生在药品使用的过程中面临着超说明书使用的风险。目前随着临床医学实践的不断发展，药品的新适应证和用法被发现，越来越多的临床医生都已开始尝试超说明书用药的临床研究申请。一般来说，研究者发起此类临床研究的目的是基于临床治疗的需求，以受试者获益为出发点而开展的，而非让制药企业修改说明书。因此，超说明书用药很多时候是通过研究者发起的研究（investigatorini-tiatedtrial，IIT）进行的2，而非制药企业申办的研究（indus-trysponsoredtrial，IST）。正是因为这种用药方式尚未得到一致、广泛的认可，且存在较高的风险，同时并没有大型的企业作为申办方来负责临床研究的方案设计、过程跟踪、经费管理、统计分析等，超说明书用药的 IIT 更需要医疗机构的规范管理、监管和伦理委员会的审查。1超说明书用药 IIT 存在的问题目前，随着医疗卫生机构开展研究者发起的临床研*基金项目：2023 年上海交通大学中国医院发展研究院医院管理项目（CHDI-2023-B-11）；2023 年上海交通大学医学院科技创新项目-人文社科课题（WK2318）1.上海交通大学医学院附属第九人民医院伦理委员会上海2000112.上海交通大学中国医院发展研究院学科建设研究所上海2000113.上海交通大学医学院附属第九人民医院学科规划处上海200011作者简介：甄红（1988-），女，硕士研究生，研究方向：医学伦理。通信作者：许锋（1977-），女，博士，研究员，研究方向：临床研究管理、医学伦理。E-mail：医学科研伦理医学与哲学 2024年 3月第 45卷第6期总第 737 期Medicine and Philosophy,Mar 2024,Vol.45,No.6,Total No.73719究管理办法（试行）的发布，IIT 研究管理已逐渐得到规范。但超说明书用药 IIT 作为 IIT 中风险较高的一类研究，仍存在很多问题：（1）法律法规不健全3。目前关于规范药品使用的法律法规，如中华人民共和国药品管理法和处方管理办法等，都未明确规定超说明书用药的法律地位。而专家共识 如临床重症与药学超说明书用药专家共识（广东省药学会 2020 年 6 月发布）、行业指南 如中国超药品说明书用药管理指南（2021）等更偏向学科内的学术讨论，对其他省份的医疗机构和不同学科的医生不一定具有同等的影响力和效力；（2）医院内部管理流程不严格。目前超说明书用药 IIT 在开展前必须通过医院的伦理委员会审批，但因超说明书用药 IIT 涉及药品的管理及剂量、使用途径的改变，并非伦理委员会擅长的审查内容，需要医院不同管理部门的介入。各家医院因管理的特殊性，不能有效地联合不同部门对超说明书用药 IIT进行管理和审查，难以保证不同医院的审查质量，使得超说明书用药 IIT 在管理上存在缺位的现象。2超说明书用药 IIT 的管理前期笔者对国内多家知名医疗机构进行调研，发现超说明书用药 IIT 的管理流程均有所不同。为增强对受试者的保护，进一步完善医院内对于超说明书用药 IIT 的管理，笔者所在医院由伦理委员会牵头，对医院的超说明书用药IIT 的管理流程进行了完善，并进行了近两年的实践。2.1完善医院内部超说明书用药 IIT 的管理流程笔者所在伦理委员会联合医院的医务处、药事委员会多次进行管理流程的沟通，最终确定医院内部管理流程，如图 1 所示。责任人研究者所在学科临床研究管理部门医疗安全部门伦理委员会伦理审查医务处审核立项审核专家论证填写超说明书用药IIT申请表,准备临床研究相关文件工作内容图 1超说明书用药 IIT 管理流程2.2制定超说明书用药 IIT 的伦理审查流程IIT 在提交伦理审查时，均需填写伦理申请表。对于超说明书用药 IIT 而言，伦理申请表的内容无法覆盖超说明书的相关内容，根据国家卫健委医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法第十二条，笔者所在伦理委员会制定了针对超说明书用药 IIT 的伦理审查申请表。申请表中除常规 IIT 需要填写的内容外，同时对超说明书用药的内容做了明确要求，见表 1。表1超说明书用药 IIT 伦理审查申请表评估要求具体内容开展超说明书用药的干预性研究应满足条件（国家卫健委医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法第十二条）1.以下两项至少满足一项至少满足一项：针对严重危害人的生命健康或者严重影响生存质量且目前无确切有效干预措施的疾病虽有确切有效的干预措施但不可获取或者研究性干预措施具有显著的卫生经济学效益2.以下两项至少满足一项至少满足一项：有体外实验手段、动物模型的，相关实验研究结果应当支持开展临床研究观察性研究结果提示确有必要开展干预性研究3.以下两项至少满足一项少满足一项：使用方法不超过现有说明书的用法用量，预期人体内药物浓度（或生物效应）可以达到有效浓度（或有效水平）使用方法虽超过现有说明书用法用量但有充分证据证明其安全性、耐受性良好，或具有明确的风险获益评估证据且具有良好的风险控制措施说明书中规定的内容（适应证、剂量、用法、用量）超说明书用药的临床研究理由及必要性，循证医学证据概述（包括但不限于支持文献和治疗指南）超说明书用药的类型改变给药剂量改变适应人群改变适应证改变给药途径其他超说明书用药的具体研究方案超说明书用药风险评估同时，伦理委员会为超说明书用药 IIT 提供了伦理提交材料清单，不仅包括常规的临床试验方案、知情同意书，同时也需要提交开展超说明书用药 IIT 的循证依据及文献支持、开展超说明书用药 IIT 的不良反应应急预案、开展超说明书用药 IIT 的伦理管理及实践甄红等医学与哲学 2024年 3月第 45卷第6期总第 737 期20Medicine and Philosophy,Mar 2024,Vol.45,No.6,Total No.737 超说明书用药 IIT 研究医生授权名单，动物实验报告、国内外药品说明书、国内外相关文献、国际指南、如果不开展此类研究患者可选的其他治疗方法、临床前研究和临床应用情况等。超说明书使用 IIT 时，需填写超说明书用药 IIT 申请表。根据国家卫健委医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法第十二条，申请表中除常规 IIT 需要填写的内容外，伦理委员会同时对超说明书的内容做了明确要求，见表 1。同时，研究者需要准备临床试验方案、知情同意书、开展超说明书用药 IIT 的循证依据及文献支持、开展超说明书用药 IIT 的不良反应应急预案、开展超说明书用药 IIT 研究医生授权名单，以及其他需要提供给伦理委员会进行审核的文件。2.3加强超说明书用药 IIT 的科学性论证及审查超说明书使用 IIT 因其特殊性，较多涉及临床专业中的前沿技术和理念，通常涉及药品管理、临床药理等使用安全问题，为更好地把握研究的科学性，笔者所在伦理委员会要求此类研究须经过学科专家论证，并且对专家的组成提出了要求：至少包括 5 名专家，同时专家组长要求为省级医学会（口腔医学会）/医师学会专业委员会副主委以上，对该研究开展的必要性及安全性进行把握，同时要求至少包括两名本院药事委员会专家委员，从药事管理的角度对超出说明书使用的内容进行审核。除此之外，医院内临床研究立项管理部门按照医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法要求对该研究进行科学性审查。主要审查研究的科学性及立项的依据。通过以上多种途径的形式及审核，尽可能全面地评估超说明书用药 IIT 的科学性，以备进一步的审查。2.4增加超说明书用药的医疗安全审核与伦理委员会相比，医院的医疗管理部门对于医疗范围内的相关信息更全面更及时。笔者所在医院由医务处负责对超说明书用药 IIT 的医疗安全内容进行审核，审核条目包括该发起科室是否对该药品严格管理；是否具备药品超说明书应用医生授权及按照规定的使用登记（药品及病人信息）；科室是否制定有该药品/器械不良反应抢救流程；是否有相应的应急抢救预案。医疗安全部门的审核起到了查漏补缺的功能，对伦理委员会相对较弱的医疗安全内容进行了补充。2.5严格伦理委员会审查伦理委员会按照涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法制定伦理委员会标准操作规程。原则上，超说明书用药 IIT 通过伦理秘书受理材料后，一般通过会议审查进行审查。3超说明书用药 IIT 的实践笔者所在医院自调整上述管理流程（2022 年 3 月 1 日）后，共收到超说明书用药 IIT 的伦理审查 15 项，科室及数量见表2。有多个项目涉及不止一个超说明书的类型，见表3，其中有 11 个项目涉及改变适应证、7 个项目涉及改变适用人群、3 个项目涉及改变给药剂量、1 个项目涉及改变给药途径。表2超说明书用药 IIT 项目所在科室情况科室超说明书用药IIT项目数/个构成比/%口腔颌面头颈肿瘤科746.70血液内科213.30眼科213.30口腔黏膜病科213.30整复外科16.67普外科16.67表3超说明书用药 IIT 项目用药类型超说明书的类型超说明书用药IIT项目数/个改变适应证11改变给药剂量3改变适应人群7改变给药途径115 个超说明书用药 IIT 有 11 个目前已完成伦理初始审查的递交，经过伦理委员会会议审查后，审查结果见图 2。同意7个修改后同意4个图 2超说明书用药 IIT 的伦理初始审查结果4 个项目的伦理初始审查意见为修改后同意，主要的审查意见包括：超说明书用药 IIT 的受试者人群选择要严格设置入排标准，精确定义适用人群；减少样本量，以减少不必要的风险；调整受试者的年龄范围，尽量避开弱势群体；知情同意书过于繁杂，建议精简语句，通俗易懂；药品使用需免费等。除此之外，有 4 个项目在项目负责人发起伦理申请后，未完成伦理初始审查的递交。主要原因有：一、笔者所在医院对于超说明书用药 IIT 的管理流程较为完善，且申请表要素齐全，无法勾选申请表（1 个项目，不满足申请表中的“开展超说明书用药的干预性研究应满足条件”）或无法提供对应附件（2 个项目，药师委员会审查附件）的项目负责人会在申请前期放弃该项目，进而减少了伦理委员会反复沟通和退回的工作；二、笔者所在医院超说明书用药IIT 管理流程涉及药事委员会、医务处等多个医疗管理部门，未通过上述流程的超说明书用药 IIT（1 个项目）无法递交至伦理委员会，避免了伦理委员会将精力过多地放在超说明书用药的循证医学证据和临床实践依据上。这也说明超说明书用药 IIT 的管理流程已初见成效，在不降低伦理审查标准的前提下，既在医疗机构内部为超说明书用药IIT 提供了合理地位，明确了管理流程，同时也减少了伦理委员会不必要的工作量。超说明书用药 IIT 的伦理管理及实践甄红等医学与哲学 2024年 3月第 45卷第6期总第 737 期Medicine and Philosophy,Mar 2024,Vol.45,No.6,Total No.737214讨论4.1强化研究者对超说明书用药 IIT 的伦理意识由于超说明书用药的特殊性，研究者在筹备资料时应意识到与其他 IIT 的不同，并主动增强临床研究风险意识，充分平衡风险与受益。开展超说明书用药 IIT 的伦理申请前，研究者需要关注必须开展高风险临床研究的依据，应在具有明确的、较高级别循证依据的前提下进行超说明IIT 的申请，同时要加强研究者关于超说明书用药 IIT 的培训，明确告知研究者超说明书 IIT 在研究设计时，对病种的选择、前期的研究基础及用法用量都是有要求的。开展超说明书用药 IIT 的伦理申请前，研究者需要关注开展超说明书使用药物/器械 IIT 临床研究的依据，如针对严重危害人的生命健康或者严重影响生存质量且目前无确切有效干预措施的疾病，或虽有确切有效的干预措施但不可获取或者研究性干预措施具有显著的卫生经济学效益。在研究剂量的选择上应考虑使用方法不超过现有说明书的用法用量，预期人体内药物浓度（或生物效应）可以达到有效浓度（或有效水平），或使用方法虽超过现有说明书用法用量但有充分证据证明其安全性、耐受性良好，或具有明确的风险获益评估证据且具有良好的风险控制措施。要注意循证依据的可靠性4，应当包括动物实验报告、国内外药品说明书、国内外相关文献、国际指南、如果不开展此类研究患者可选的其他治疗方法、临床前研究和临床应用情况等。4.2严格监督和管理，完善管理流程随着国家对于不同类型IIT 研究的重视，相继出台了干细胞临床研究管理办法（试行）体细胞临床研究工作指引，为不同类型的 IIT 提供了明确的要求和指导。现有法律法规尚未对超说明书用药 IIT 给予表述和解释，也未明确禁止。不同医学、药学组织发布的行业指南和专家共识也会不同程度地提及超说明书用药，但因其并未获得立法机关的认可，尚无足够的法律效力用于支撑超说明书用药 IIT 的开展5。在实践中，各医疗机构对于超说明书用药 IIT 的管理各有不同，有些医疗机构缺乏药事委员会和医疗管理部门的参与，伦理委员会无法前沿且全面地把控超说明书用药的临床风险，对伦理委员会的审查造成了较大的影响。笔者所在医院通过完善院内管理流程，成功打通了超说明书用药 IIT 管理流程，形成了专业组、药事委员会、医务处、伦理委员会联动的管理流程，并通过实践证明该流程可能发挥了一定的监督作用，降低了医疗机构的风险，这在一定程度上为推动其他医疗机构超说明书IIT 流程优化做出了探索。4.3切实做好知情同意，保障受试者权益超说明书用药 IIT 并不是常规临床诊疗，尽管有行业指南和专家共识的支持，但仍属于研究用药6。在临床研究开展的前期，研究者需充分告知受试者研究的风险及备选方案。对于超说明书用药 IIT 而言，知情同意应当有与普通临床研究不同的地方：（1）对本次用药是超说明书用药的事实的告知；（2）对药物可能存在的风险的告知；（3）对患者用药后的病情预后及转归的判断的告知等。超说明书用药 IIT 知情同意书的信息应充分、详实。研究者应当在“研究背景”部分对采用超适应证用药/器械进行研究的相关信息，包括原适应证、使用现状和安全性信息等，做出充分的介绍。在“发生研究相关伤害的处理”部分应明确用药风险将由何方承担（如果由受试者自行承担，需明确告知）。研究者应协助预期的受试者做好知情同意，尤其应向受试者充分介绍研究风险以及风险如何承担。同时，研究期间如有与药物相关的严重不良事件，应及时做到相应的治疗措施，保障受试者的安全7，并及时将情况上报至伦理委员会。4.4鼓励研究者与药企开展实质性的超说明书用药IIT 合作部分超说明书用药 IIT 是企业联合临床医生发起的，但在实际操作过程中，如需更改说明书，企业需要耗费大量的时间和金钱，部分药企选择鼓励医生发起超说明书用药的 IIT 研究2。而在这样的科研项目中，药企仅提供免费的药物，或者以“买几赠几”的形式对研究进行支持。这种浮于表面的合作形式不仅有变相销售药物的嫌疑，而且药企在研究过程中不承担风险，将风险全部转嫁到研究团队。医疗机构鼓励研究者与药企联合开始实质性的超说明书用药 IIT，通过合同明确双方承担的责任和义务，为超说明书用药 IIT 研究者提供更合理的药物支持，包括药物有效性和安全性的更新信息，同时，为研究团队提供足够研究经费，为参与研究的受试者购买研究保险，以便在出现研究风险时，能够对受试者提供适当补偿。5结语医学的发展实际上是临床医生不断尝试的过程。超说明书用药是一把双刃剑，适当的超说明书用药不仅推动了医学的进步，同时也为患者健康带来了希望，但一旦离开监管，就会使得医师、医疗机构、患者都面临不可避免的风险。超说明书用药 IIT 本着为受试者谋福祉的核心，基于风险和利益平衡的原则，应着力形成研究者团队重视、学科专家参与、药事委员会评估、医疗管理部门审核、伦理委员会监管的多角色、多维度管理模式，推动临床研究发展，以期为超说明书用药 IIT 保驾护航。参 考 文 献 何继武,段鹏,叶琳,等.超说明书用药的医学伦理分析:以眼科为例J.医学与哲学,2021,42(24):17-20.1刘丹,曾圣雅,周吉银.临床科研超说明书用药问题及对策J.中国医学伦理学,2018,31(11):1377-1380.2唐蕾,韦炳华,何秋毅,等.超说明书用药的现状及其法律风险J.中国药房,2014,25(45):4225-4228.3黄瑾.超说明书用药的伦理研究J.中国医学伦理学,2011,24(1):6-8.4张雷,马文兵,宋鹏飞,等.抗肿瘤药物超说明书使用面临的伦理问题探析J.中国医学伦理学,2023,36(7):714-717.5闫宏,刘中国,李芳,等.超说明书外用药的伦理问题探析J.中国药物与临床,2016,16(12):1785-1786.6吴柳娟,柳龚堡,史雨,等.儿童超说明书用药的伦理实践J.中国医院用药评价与分析,2020,20(6):734-741.7收稿日期：2023-07-04修回日期：2024-02-04(本文编辑：于磊)超说明书用药 IIT 的伦理管理及实践甄红等医学与哲学 2024年 3月第 45卷第6期总第 737 期22Medicine and Philosophy,Mar 2024,Vol.45,No.6,Total No.737