非劣效设计的伦理学反思.pdf

非劣效设计的伦理学反思王纾玥1,2吴子唯1王赵琛1,3摘要：非劣效设计作为一类重要的试验类型，在国内外临床科研中愈发普遍。相较于更多对其科学性的关注，科研伦理、研究参与者权益保护的讨论较为不足。结合国内外文献、指导原则与实践案例，重点分析非劣效设计的合理性基础；剖析了各类次要指标、尤其是定价将更便宜所引发的概念问题与伦理张力。建议研究者、审查机构与监管部门明晰非劣效设计的适用情形，在确保研究参与者合理权益的前提下，以追求至善的伦理关怀促进临床研究高质量发展。关键词：非劣效，临床研究，临床试验，科研伦理，生命伦理中图分类号：R-05文献标识码：A文章编号：1002-0772(2024)06-0023-04DOI：10.12014/j.issn.1002-0772.2024.06.06An Ethical Reflection on Non-inferiorityWANG Shuyue1,2,WU Ziwei1,WANG Zhaochen1,31.School of Public Health,School ofMedicine,Zhejiang University,Hangzhou 310058,China;2.Changshan County Center for Disease Control and Prevention(Chang-shan Institute of Public Health Supervision),Quzhou 324299,China;3.School of Population Medicine and Public Health,ChineseAcademy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,ChinaAbstract：Non-inferiority,asacrucialexperimentalapproach,hasgainedpopularityindomesticandoverseasclinicalresearch.However,discussionsonresearchethicsandsafeguardingparticipantsrightsandinterestsarerelativelyinadequatecomparedtotheemphasisplacedonitsscientificvalidity.Thispaperexaminestherationalityofnon-inferioritybyanalyzingdomesticandforeign literature,guiding principles,and practical cases.It explores conceptual challenges and ethical tensions related tosecondary advantageous outcomes,particularly those involving cost-effectiveness considerations.It is imperative forresearchers,institutionalreviewboards,andregulatoryauthoritiestoclearlydefineappropriateguidelinesfornon-inferiorityonthepremiseofensuringthelegitimaterightsandinterestsofresearchparticipants.Promotingthehigh-qualitydevelopmentofclinicalresearchneedsethicalguidanceinthelightofpursuingthesupremegood.Key Words：non-inferiority,clinicalresearch,clinicaltrials,researchethics,bioethics1非劣效设计：概念、兴起与常见问题非劣效（non-inferiority）作为一种与优效性（superiority）和等效性（equivalence）并称的设计类型常见于药械有效性确证阶段的注册临床试验或研究者发起的临床研究（为便于论述，下文将临床试验与临床研究统称为临床研究）1。优效性设计通过拒绝两种治疗具有相同效果试图体现试验干预在主要观察指标上优于对照；等效性设计通过拒绝试验干预将在主要观察指标上与对照存在显著差异试图体现两类干预的相似性；非劣效设计旨在反映试验干预在主要观察指标上较对照不会差得令人无法接受，其可被容忍的差距为非劣效界值2。非劣效设计兴起于 20 世纪 90 年代中期3。不同于优效性设计旨在验证试验干预在主要观察指标，通常为主要疗效指标上较对照更优，当追求主要疗效更优愈发困难，主要疗效指标之外的性能改进引发了人们的关注。因此非劣效设计逐渐成为追求次要疗效指标更优的方法学选择，如有文献认为这些次要指标包括试验干预不良反应更少、使用更加方便灵活、价格更便宜等4。国际范围内近三十年来非劣效设计研究数量不断增加5，该类研究在国内伦理审查实践中也日益普遍。然而，非劣效设计更为复杂，研究者在繁重临床工作之余承担该类研究面临更多挑战6-7，涉及研究科学性、研究价值与研究参与者合理权益之间的张力。实践中常常会有研究不理解非劣效设计的合理理由、难以解释为何选择某非劣效值；他们的回应往往是如此安排缘于研发外包服务机构的设计、药审部门和牵头单位已批准等。2非劣效设计的合理性基础2.1次要指标的潜在获益必要条件非劣效较优效性设计的复杂之处在于更全面地考虑新干预的临床效果，为研究参与者及未来医患决策提供更丰富且适用的选择。其背后预设为患相同疾病的不同患者存在着不同的风险收益偏好，如年长患者未必愿意为谋求更多主要疗效获益而冒险承担该疗法所伴随的高副1.浙江大学医学院公共卫生学院浙江杭州3100582.常山县疾病预防控制中心（常山县卫生监督所）浙江衢州3242993.中国医学科学院北京协和医学院群医学及公共卫生学院北京100730作者简介：王纾玥（1997-），女，硕士研究生，研究方向：公共卫生、生命伦理学。通信作者：王赵琛（1987-），男，博士，助理教授，研究方向：生命伦理学。E-mail：医学科研伦理医学与哲学 2024年 3月第 45卷第6期总第 737 期Medicine and Philosophy,Mar 2024,Vol.45,No.6,Total No.73723反应风险。2023 年国家药审中心发布以患者为中心的系列指导原则中也强调：“应将患者视为主动参与者，将其对疾病和相关治疗的经验、观点、需求和偏好等作为药物研发设计、实施的关键考虑要素为符合患者需求的有价值的药物研发和上市提供科学证据。”因此，非劣效设计的合理性前提之一在于仅当试验干预有可能产生一项或更多非主要疗效指标方面的获益时，开展该类研究才可能符合均势（equipoise）而得到伦理学辩护8，否则对于研究参与者或未来患者而言，平白无故的主要疗效“被打折”恐怕没有意义9。2020 年国家药监局药审中心发布了我国首份针对性指导文件药物临床试验非劣效设计指导原则（以下简称原则）。原则就应用条件、设计要点、非劣效界值确定等作出了说明。但令人遗憾的是，原则并未在开篇概述及第二部分应用条件中开门见山地强调次要指标的潜在优势是开展非劣效设计的必要条件，仅在偏后的第五部分“其他考虑”中才提及“相应地也要考虑试验药在其他方面是否有潜在获益，以对其疗效损失进行必要补偿”。原则概述部分将非劣效描述为“当优效试验不适用，比如使用安慰剂对照不符合伦理要求时”退而求其次的选择。这一表述未能准确地反映非劣效设计合理性的基础厂家对新干预主要疗效指标“不自信”仅为开展非劣效设计的客观背景；这一背景下对次要指标的“信心”才是申请非劣效设计的理由。2.2次要指标的潜在获益并非充要条件存在次要指标的潜在获益，仅为其合理的必要条件，而非充分条件。理由之一是试验设计科学层面的有效性（scientificvalidity），如原则中强调试验敏感性及非劣效界值选择等方面。试验设计科学与否是临床研究科研伦理的核心考量之一10。然而，除上述科学理由外，另一理由是非劣效设计中，次要指标潜在获益相较于主要疗效指标的让步必须是值得的这涉及更为复杂的价值权衡。若试验药械损失阳性对照的一部分疗效将导致试验人群严重、不可逆的健康结局，次要指标哪怕存在潜在获益也将难以能得到伦理学辩护。2015 年某国际知名药企在包括我国在内的 30 余个国家发起了一项关于某新型抗生素与利奈唑胺比较治疗医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎的期、随机、双盲临床研究，旨在观察新型抗生素较利奈唑胺在 28 天全因死亡率上的非劣效问题；该设计意味着研究者事先在主观层面能接受试验组较阳性利奈唑胺组在终点多死几位研究参与者。虽然非劣效设计并非一定得出较阳性对照更差的结果（当满足若干方法学要求，如在样本量足够等前提下，结果更优的非劣效可转化为优效性结论），也未见该研究最终结果，但科研伦理视角可以且应该追问：有何种次要指标的潜在优势值得允许试验组较阳性组多发生几例死亡？若理性的研究参与者事先在有效的知情同意中得知试验组可能有更高的死亡率，他们有何理由参加该研究而不选择在常规诊疗中接受标准阳性治疗？2019 年有文章回顾了发表在 5 本高影响医学杂志上的平行随机对照非劣效设计11。在纳入的 196 项非劣效设计中，发现超过 1/3 的研究使用死亡率作为唯一终点指标或作为复合终点指标的一部分；心脏病学、肿瘤学及传染性疾病临床试验使用死亡率作为终点指标最为常见；约2/3 的研究由企业发起，这些研究更可能选择死亡率作为终点指标11。对此，原则在非劣效界值章节规定：“当阳性对照药与安慰剂的疗效差异很大时，或当终点指标为不可逆的发病率或死亡率时，对 f 值的选择应该慎重考虑”（f 值为待定的非劣效界值相较于可接受的因损失而剩余的主要疗效指标需保留的比例）。笔者认为原则上述表述仍过于宽松，从科研伦理的视角出发，放任任何将导致本可避免的不可逆发病或死亡，尤其当选用风险率等相对度量指标时，哪怕仅是研究开始前作为预期可能结果之一的意图，均应被视为对研究参与者合理健康权益的侵犯，该类非劣效研究不应被允许开展。3非劣效设计中的伦理问题非劣效界值应依据统计推断还是临床判断12，该技术争议背后的伦理问题是更大的界值意味着样本量和研究成本更小，也意味着主要疗效指标下限更低而风险更大。其中利益冲突值得关注，如欧洲药品管理局已在指南中明确强调不能为了开展更小规模的研究而有意放宽非劣效界值13。另一已被关注的利益冲突是生物爬行（bio-creep）风险，原则及相关文献已有回应，在此不作详述。下文侧重讨论次要指标潜在获益的伦理问题。3.1是否不良反应更少疗程更短原则第五部分“其他考虑”列举了补偿主要疗效指标损失的次要指标潜在获益：“包括疗程更短、使用更方便、不良反应更少、依从性更好等”。先以“不良反应更少、疗程更短”为切入，从实质伦理与程序伦理两个方面予以讨论。实质伦理问题在于需全面评估研究的创新性与临床适用潜能：试验干预不仅需说明其与本研究所选择的阳性干预相比在上述次要指标上是否更佳，同样需说明除所选阳性对照外，是否有类似干预已通过与阳性对照的非劣效比较而上市，本研究的新干预相较于类似非劣效干预是否具备潜在优势。一个较为普遍的问题出现于程序伦理知情同意环节。经由知情同意，应确保研究参与者理解其将参与的临床研究是为了探讨在主要疗效指标让步的预期下、次要指标的潜在获益，使那些能够或愿意接受如此潜在获益偏好的患者自愿参与研究。但非劣效设计的字面理解往往与其实质存在很大差别：在缺乏临床研究专业知识的患者眼中，非劣效设计的伦理学反思王纾玥等医学与哲学 2024年 3月第 45卷第6期总第 737 期24Medicine and Philosophy,Mar 2024,Vol.45,No.6,Total No.737“非劣”可能从字面上被理解为不比对照药物差，而非其真正含义预期会损失一部分主要疗效。这种损失的合理性取决于研究参与者是否看中不良反应更少或疗程更短而接受损失一部分主要疗效研究参与者的理解并认可是这类研究能够得到伦理学辩护的必要要素。3.2使用是否更方便虽然原则已将“使用更方便”列入次要指标潜在获益，但有必要区分“更方便”是对谁而言。如若研究参与者认可“使用更方便”是对其本人而言，对该类情形的伦理考量类似于不良反应更少或疗程更短。如若“使用更方便”是对医生而言，则需分情况讨论。很多器械注册试验中，使用更方便是对操作该器械的医生而言的。如某国内外科止血刀厂家申请非劣效设计，厂家承认在其他方面其器械较进口对照器械并无优势，但认为其刀体更符合人体工程学设计，将使手术医生操作更便捷，以此申请主要疗效指标即术中止血成功率的让步。该例中疑问在于医生操作更便捷是否应被视为次要指标的潜在优势？若更便于医生持刀，该器械的优势将最终反映在术中止血成功率这一主要疗效指标上，无需也不应另设一个次要指标而让步主要疗效指标。上例不排除一些便于医生之处确能使参与者及患者在主要疗效指标之外获益，但该例提醒伦理审查需以研究参与者的视角评估风险受益，避免申办方或研究者虚构次要指标潜在获益而造成主要疗效指标的无谓让步。3.3依从性是否更好“依从性更好”已被原则列入次要指标的潜在获益，但如何在临床研究中以符合伦理的方式予以验证则并非易事。假定临床上常用 A 药治疗某慢性疾病，需患者坚持每天服药，若治疗周期内存在漏服，将损失一部分疗效。某厂家提出采用长效缓释工艺而将减少用药次数的新药B，通过降低漏服率而提高依从性。在均未漏服的情况下，B 药药效并不及 A 药；若 B 药通过了与 A 药对照的非劣效研究，有可能通过减少患者人群的漏服从而提升患者群体的病情控制。在上述情况下开展临床研究，对照组服 A 药，试验组服 B 药。由于遵从科研伦理的研究者一般不会有意在对照组模拟真实世界中漏服 A 药的情形而会尽可能敦促研究参与者按说明书服药，这将导致临床试验中 A 药与 B 药的最大获益预期从一开始就处于不符合均势的状态。此时有效的知情同意将造成招募研究参与者的困难：相较于自己在真实世界中因可能漏服而造成疗效损失，很难想象会有理性患者愿意入组而有几率接受 B 药遭受相较于全程服用 A 药的疗效损失。若一些研究者认为风险不大而选择在对照组模拟真实世界中漏服 A 药的情形，则有违公平对待研究参与者的准则。虽在实践中研究者总能设法招募到研究参与者而开展研究，但上例提示在一些情况下，非劣效设计旨在获取的社会收益并不总与研究参与者的健康获益相一致。正视并承认上述张力有助于伦理审查委员会明确其定位，继而肩负起保护受试者合理权益的职责。3.4是否仅为定价更便宜当被问及有哪些次要指标的优势可用于申请非劣效，少数研究者很坦率地回答：并无什么次要疗效指标更优，但该药械上市后将更便宜；并认为仅定价将更便宜属于原则所列举“疗程更短、使用更方便、不良反应更少、依从性更好等”中的“等”。由此带来的问题是若上市后仅更便宜的定价，是否构成申请非劣效设计而让步其主要疗效指标的合理理由？不 论 参 照 我国 2003 版 或 是 2020 版 GCP，还 是 参 照2016 年涉及人的生物医学研究伦理审查办法或是 2023年新版办法，均要求不得向研究参与者收取与研究相关的费用。因此仅上市后更便宜的定价不关乎研究参与者参与该研究的健康获益或其风险收益偏好。首先一个概念问题是：“仅定价将更便宜”这类情形究竟算不算非劣效设计？即便如下文所说，一些情况下这类研究可能引发伦理问题，但从认知层面而言，潜在伦理问题并非否定其概念所属的理由即便是有争议或是不伦理的非劣效，也仍是非劣效。认为该类研究仍属非劣效的理由在于强调这类研究有着相对于优效及等效的原假设：主要疗效指标相较于对照不会差得令人无法接受。反对该类研究仍属非劣效的理由有二，认为非劣效不仅需要上述原假设，还需考虑以下要素：一是次要指标的潜在获益应源自试验观察，而“仅定价将更便宜”并非如此它只是申办方对未来定价的一个主观期许而非研究结果。若如此“非劣效”得出了一个优效的结果，申办方是否会兑现先前相对低价的承诺？二是从研究参与者视角看，鉴于其即将经历主要疗效指标的可能损失却无法从中获得其他健康补益，试验干预对其而言不应被视为概念上的非劣效，而应坦率地被视为主观预期上的劣效。将这类情形仍称之为非劣效，只是让劣效干预披上了非劣效的概念“外衣”。从科研伦理的视角区分受益主体，仅定价将更便宜获益的是未来患者及社会，而风险由研究参与者承担让后者有概率接受疗效至少在研究者主观意图层面就不如阳性对照的试验干预；而若不参与研究，他们本可能在药房或医院通过获得已上市的阳性干预而获得标准疗效。对此，或有研究者回应：已充分告知；但充分告知绝非使研究合理的充分条件。个别研究者会强调愿意入组的研究参与者都是平日无力支付阳性对照干预的患者，对他们而言反而应感谢研究者提供的“慈善”。此种对话已从典型非劣效设计同时兼顾研究参与者与未来患者健康权益的讨论，延伸至在更复杂的现实情境下如何权衡研究参与者的健康权益与社会的利益。反对仅因“定价将更便宜”而开展“非劣效”的观点大多源于一类道义论的主张。如从传统科研伦理角度非劣效设计的伦理学反思王纾玥等医学与哲学 2024年 3月第 45卷第6期总第 737 期Medicine and Philosophy,Mar 2024,Vol.45,No.6,Total No.73725而言，仅因定价将更便宜而让步主要疗效指标不符合均势；医生应一视同仁地对待研究参与者与患者。医生专业职责也要求患者的最佳健康利益须压倒其他考量。利用社会经济地位偏低的弱势群体而向他们给予不如标准疗法的干预，是将其对自身健康权益的渴求视为可被用于谋取他人福祉的工具；不仅不符合公平招募受试人群的伦理要求10，同时也将有利于社会及未来患者的临床科研建立于社会经济发展不平衡、不理想的现实之上，这亦与临床科研服务于人的福祉的初衷背道而驰。支持仅因“定价将更便宜”而开展“非劣效”的观点大多源于一类效用论的主张。如强调资源稀缺时，定价更便宜的药械将节省医疗开支，节省下的资源可被用于救治其他患者；若治疗其他患者将带来更大的获益，让研究参与者接受疗效稍逊色的试验干预亦能得到辩护。这一观点支持“国内首仿”那些定价高昂而医保承受负担较重的独家创新药械，通过“非劣效”设计上市而疗效不逊色太多的品类将促进有效竞争而迫使原研品种降价，将增加患者对创新品种的可及性并节省医保开支。对于以上道义论的观点，折衷的观点提醒人们需留意个体对自身健康权益的诉求不可避免地受限于社会经济发展的现实情境与制度安排。很多独家创新品类在上市之初不免存在难以普惠的挑战，需区分哪些是现有情境下社会和公众应得且可负担的（affordable）健康权益，哪些是现实之中可利用的（available）却不可及的（inaccessible）健康获益。如对于仅为数不多的患者用得起那些动辄天价的创新疗法，允许他们免费参加试验药物预期疗效较前者稍有让步的对照研究亦未尝不可。然而，现实中仅因“定价将更便宜”而申请“非劣效”设计的情形更常见于阳性药械并非不可及的适应证。对于以上效用论的观点，折衷的观点提醒人们应审慎看待药械定价与疗效研发之间的关系。相较于药械性能，定价受适应证、同类产品及国别政策等诸多因素影响。纵容如此“非劣效”设计，将造成在临床上大概率并不会被用到的低效疗法涌向市场。如果说前几个稍逊于原研产品的低效疗法还能以更低的定价获得更大的成本效果，后续同类低效疗法陆续上市对促进有效竞争的贡献微乎其微，甚至因恶性竞价扰乱市场，拉低临床上可接受的疗效下限。如此引导厂家通过压价谋求微薄利润、而非着力于研发创新以提升疗效，不利于制药产业的良性发展，不仅将走向“按购买力获得疗效”的健康不平等，同时为配合厂商开展重复性低效产品研发也浪费了临床研究机构本可以用于高质量创新的宝贵科研资源。4意见与建议为避免非劣效设计的滥用和误用，对监管部门及伦理审查委员会意见建议如下。一是建议原则突出非劣效设计最为关键的必要条件，即将补偿主要疗效损失的次要指标潜在获益放在其应有的位置，避免受众避实就虚或装聋作哑。二是对于采用不可逆发病率或死亡率为终点指标的非劣效研究，应进行更为严苛的审查与监管。三是所有非劣效设计均应在知情同意书中明确说明其设计类型，解释主要疗效指标让步与次要指标潜在获益的相关情形与备选诊疗方案。四是伦理审查委员会应对潜在利益冲突、次要指标潜在优势进行更细致的审查，确保研究参与者的合理权益不被侵犯。五是应鼓励更多讨论以澄清“仅定价将更便宜”这类情形中的问题。定价将更便宜而无其他疗效获益的“非劣效”对于研究参与者而言并非真正的非劣效设计；若确为“国内首仿”，可退而求其次申请等效性设计，或申请监管部门参照非劣效设计进行严格审批，而非对低水平、重复性申请统统照单全收。伦理审查同样需考虑上报方案的创新性以避免浪费科研资源。促进临床研究高水平发展的伦理审查委员会和研究机构不应只满足于项目是否符合现有法律法规这类最基本的底线要求，止步于合规性审查将使科研伦理的思索与追求局限于“法条主义”与“本位主义”的囹圄，而让伦理审查流于刻板。科研伦理引导“科技向善”的生命力与判断力有赖于诸公秉持伦理学“追求至善”的目标！参 考 文 献 BOWALEKAR S K.Non-inferiority and equivalence trials:Need for astandardizedprocessJ.PerspectClinRes,2011,2(4):115-118.1SCHUMIJ,WITTESJT.Throughthelookingglass:Understandingnon-inferiorityJ.Trials,2011,12:106.2HEADSJ,KAULS,BOGERSAJJC,etal.Non-inferioritystudydesign:Lessons to be learned from cardiovascular trialsJ.Eur Heart J,2012,33(11):1318-1324.3HILLSRK.Non-inferioritytrials:Nobetter?Noworse?Nochange?Nopain?J.BrJHaematol,2017,176(6):883-887.4MURTHYVL,DESAINR,VORAA,etal.Increasingproportionofclin-ical trials using noninferiority end pointsJ.Clin Cardiol,2012,35(9):522-523.5ALTHUNIAN T A,DE BOER A,KLUNGEL O H,et al.Methods ofdefiningthenon-inferioritymargininrandomized,double-blindcontrolledtrials:AsystematicreviewJ.Trials,2017,18(1):107.6SCHILLERP,BURCHARDIN,NIESTROJM,etal.Qualityofreportingofclinicalnon-inferiorityandequivalencerandomisedtrials:UpdateandextensionJ.Trials,2012,13:214.7GARATTINIS,BERTELEV.Non-inferioritytrialsareunethicalbecausetheydisregardpatientsinterestsJ.Lancet,2007,370(9602):1875-1877.8HAHNS.UnderstandingnoninferioritytrialsJ.KoreanJPediatr,2012,55(11):403-407.9EMANUELEJ,WENDLERD,GRADYC.Whatmakesclinicalresearchethical?J.JAMA,2000,283(20):2701-2711.10HERSHAM,WALTERRJ,ABBEREGGSK.Useofmortalityasanendpointinnoninferioritytrialsmayleadtoethicallyproblematicconclu-sionsJ.JGenInternMed,2019,34(4):618-623.11李新旭,周军,高丽丽,等.非劣效临床试验的总结与思考J.中国新药杂志,2020,29(13):1469-1477.12CommitteeforMedicinalProductsforHumanUse.CommitteeforMedici-nalProductsforHumanUse(CHMP)guidelineonthechoiceofthenon-inferioritymarginJ.StatMed,2006,25(10):1628-1638.13收稿日期：2023-11-15修回日期：2024-03-06(本文编辑：于磊)非劣效设计的伦理学反思王纾玥等医学与哲学 2024年 3月第 45卷第6期总第 737 期26Medicine and Philosophy,Mar 2024,Vol.45,No.6,Total No.737