局部晚期食管癌新辅助治疗策略的研究进展.pdf

现代肿瘤医学2 0 2 3年11月第31卷第2 1期MODERN ONCOLOGY,Nov.2023,VOL.31,No.214083局部晚期食管癌新辅助治疗策略的研究进展高鑫，李庆新，胡尕伟联勤保障部队第9 40 医院，甘肃兰州7 30 0 50【指示性摘要】手术治疗是可切除食管癌患者首选的治疗手段，但对于部分局部晚期食管癌患者，新辅助治疗使得肿瘤切除成为可能,同时可以降低局部复发和远处转移的风险，基于几项随机临床试验的结果,新辅助治疗能够提高局部晚期可切除食管癌患者的总体生存率。因此新辅助治疗被推荐作为局部晚期可切除食管癌患者的标准治疗。然而，针对不同组织学类型的食管癌患者，新辅助治疗具体的方案仍然存在争议。此外,免疫检查点抑制剂作为食管癌治疗的重要策略之一,其与传统的新辅助治疗方案相结合，为食管癌治疗带来了新的希望。在这篇综述中,将对局部晚期食管癌新辅助治疗策略的研究进展及所存在的问题进行总结。【关键词】食管癌；新辅助治疗；化疗；放化疗；免疫治疗Modern Oncology 2023,31(21):4083-4088【中图分类号】R735.1【文章编号】16 7 2-4992-(2 0 2 3)2 1-40 8 3-0 6Advances in neoadjuvant treatment strategies for locally advanced esophageal cancerGAO Xin,LI Qingxin,HU GaweiThe 940th Hospital of Joint Logistic Support Force of Chinese Peoples Liberation Army,Gansu Lanzhou 730050,China.Abstract Surgery is the preferred treatment for patients with resectable esophageal cancer,but for some patientswith locally advanced esophageal cancer,neoadjuvant therapy makes tumor resection possible while reducing the riskof local recurrence and distant metastasis.Based on the results of several randomized clinical trials,neoadjuvant thera-py can improve the overall survival rate of patients with locally advanced resectable esophageal cancer.Therefore,neo-adjuvant the rapy is recommended as the standard of care for patients with locally advanced resectable esophagealcancer.However,the specific regimen of neoadjuvant therapy for patients with different histological types of esophagealcancer remains controversial.In addition,immune checkpoint inhibitors,as one of the important strategies for esopha-geal cancer treatment,offer new hope for esophageal cancer treatment when combined with traditional neoadjuvant reg-imens.In this review,the research progress and problems of neoadjuvant treatment strategies for locally advanced e-sophageal cancer will be summarized.Key words esophageal cancer,neoadjuvant therapy,chemotherapy,radiotherapy,immunotherapy食管癌(esophageal cancer,EC)在全球恶性肿瘤中发病率居第7 位，死亡率居第6 位，我国每年有超过一半的新发病例及死亡病例发生,且以食管鳞状细胞癌（esophagealsquamous cell carcinoma,ESCC)为主要病理类型。手术切除是局部晚期EC治疗的基石,但术后有近一半的患者出现局部复发和远处转移2 。为了改善局部晚期EC患者的远期【收稿日期】2022-03 10【修回日期】2022 05-27【基金项目】全军后勤科研计划项目重大项目（编号：ALJ18J001-7）【作者简介】高鑫（1995一），男，河北滦平人，在读硕士研究生，主要从事胸外科肿瘤临床研究。Em a il:12 8 917 2 8 2 【通信作者】李庆新（196 7 一），男，甘肃兰州人，博士，教授，硕士生导师，主要从事胸部疾病的综合治疗,肺、食管、纵隔疾病的微创治疗。E-mail;【文献标识码】AD0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.21.034预后提高临床疗效，已有研究证实在新辅助治疗的基础上EC是可切除的3,其中主要包括新辅助化疗（neoadjuvantchemotherapy,NCT）和新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradio-therapy,NCRT),但尚无证据表明NCRT优于NCT4-1。EC不同的组织学亚型也与新辅助治疗的效果息息相关6 ,尽管新辅助治疗对ESCC和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC)均有较高的肿瘤反应,但在ESCC患者中有更高的敏感性和显著的生存获益,而在EAC 患者中肿瘤反应并未转化为生存优势7-8 。随着免疫治疗的出现,其与新辅助治疗相结合时,也产生了较好的疗效 。因此,EC 新辅助治疗的最佳方案仍有待确定。1新辅助化疗NCT通过对原发肿瘤进行降期,增加根治性切除和消除(亚临床)微转移灶的机会,从而降低发生远处转移的风险，在局部和全身发挥作用1)。NCT的安全性和有效性已被EC研究领域所认可。传统的NCT方案为顺铂联合氟尿啶:4084:(cisplatin and5-fluorouracil,CF)，相关研究已证实CF方案能够使 ESCC 患者受益I-161,但患者的生存期有限,因此需要对TrialOEO511OGSG1003(17AKIYAMA et al18FLOT4 19ONITILO et al20注：EAC：食管腺癌;ESCC：食管鳞癌;ECX：表阿霉素/顺铂/卡培他滨；ECF：表阿霉素/顺铂/5氟尿嘧啶;ACF：阿霉素/顺铂/5一氟尿嘧啶；FLOT：氟尿嘧啶/亚叶酸钙/奥沙利铂/多西紫杉醇;CF：顺铂/5一氟尿嘧啶;DCF：多西他赛/顺铂/5一氟尿嘧啶;mDCF：改良DCF;bDCF:双周DCF;pCR：病理完全缓解;OS:总生存期。Note:EAC:Esophageal adenocarcinoma.ESCC:Esophageal squamous cell cancer.ECX:Epirubicin/cisplatin/capecitabine.ECF:Epirubicin/cisplatin/5-Fluorourcil.ACF:Adriamycin/cisplatin/5-Fluorourcil.FLOT:Fuorouracil/leucovorin/oxaliplatin/docetaxel.CF:Cisplatin and 5-Fluorourcil.DCF:Docetaxel,Cisplatin and 5-Fluorourcil.mDCF:Modifed DCF.bDCF:Biweekly DCF.pCR:Pathological complete response.OS:Overall survival.近年来，使用多西他赛、顺铂和5-FU(Docetaxel,Cispla-展的CROSS研究2 7 ,结果显示NCRT组的RO切除率及中位tinand5-Fluorourcil,DCF)的联合化疗方案被证实可以带来生存期（mean survival time,MST）明显高于单纯手术组,3年、更有利的结果。OJIMA等人2 1 称,在II/期ESCC 患者中，5年和10 年的总体生存效益更高，表明接受NCRT的患者受分剂量DCF方案可产生高频率的病理反应。FITENI等益至少持续10 年。在我国开展的NEOCRTEC501028是目人2 2 评估了DCF方案作为围手术期化疗与单纯手术治疗可前最大的关于ESCC 的 NCRT研究,共纳入了 451 例 ESCC切除转移性胃食管腺癌（esophagogastric junction adenocarci-患者,结果表明较单纯手术组,NCRT组具有更高的 RO 切除noma,EGJAC)患者的疗效,结果表明,NCT的三年生存率和率,MST及无病生存期（disease free survival,DFS）显著延长，病理完全缓解（pathological complete response,pCR）率更高。进一步证实了 NCRT在局部晚期EC 患者中的可行性。值得未来还需要更广泛的研究来探索多西他赛在可切除注意的是,CROSS及50 10 研究均使用较低的新辅助辐射剂EGJAC 围手术期的潜在生存获益。最新的研究包括韩国量代替标准剂量（50.4Gy,2528次），美国国家癌症数据库的PRODIGY和德国NEO-FLOT正在进行中,以观察更新的的一项回顾性研究表明,新辅助放射剂量的增加与pCR率和NCT方案能否带来更好的临床疗效。30天死亡率的增加有关，但在总生存期（overall survival,OS）为了降低化疗药物的毒性,除了调整药物的剂量和频率方面没有差异2 9。考虑到并发症的风险，如心脏毒性和放外,药物的更新以及不同药物间组合的持续优化也成为 NCT射性肺炎,建议使用较低的新辅助辐射剂量，虽然pCR率略低于高辐射剂量，但不并影响肿瘤的最终结局30 。的关键问题。白蛋白结合型紫杉醇是新一代紫杉醇制剂,其与顺铂联合应用于NCT,在原发肿瘤的降期、RO 切除率和pCR率方面效果显著2 3。S-1 是日本研发的口服氟尿嘧啶类药物,对于晚期鳞状细胞癌患者,用 S-1来替代5-FU 是有效且安全的2 4。与顺铂相比，顺铂类似物奈达铂具有潜在的抗鳞状细胞癌活性且毒性较低,因此使用5-FU、双周多西紫杉醇和奈达铂(UDON)联合化疗方案,不仅可以降低不良事件的发生率,并且对原发肿瘤的作用显著,可以有效改善患者的吞咽困难,这提示UDON方案有希望成为姑息性放疗或严重吞咽困难患者金属支架植入的替代方案，在日本该方案已被评为晚期或复发性ESCC患者的一线治疗2 5 2新辅助放化疗在大多数西方国家，局部晚期可切除EC患者术前应用NCRT已成为标准治疗方案2 6 。NCRT最大的多中心随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）是2 0 0 4年在荷兰开高鑫,等局部晚期食管癌新辅助治疗策略的研究进展NCT方案进行优化,笔者对 NCT不同方案进行了比较（表1）。表1不同新辅助化疗方案的比较Tab.1Comparison between different regimens of NCTHistologicTNM stagesubtypeEACESCCESCCEACEACESCCNCTPatientsregimen446ECX(4cycles)TI-4,No-145181Ti-4a,No-3,Mo-18137Tf-4hb,No-3,Mo-122360T2-4,No-335623T-4,No-27RO(%）66CF(2 cycles)59ACF(2 cycles)95.9DCF(2 cycles)96.2DCF一bDCFECX/ECF(3 cycles)FLOT(4 cycles)mDCF(4 6 cycles)FFCD990131研究中仅纳人了早期EC 患者,结果表明在 RO切除率及3年生存率方面，NCRT组与手术组没有明显差异，证实NCRT并不适用于早期EC患者。上述研究总结于表2。另一个普遍关注的治疗策略是 NCRT和手术前的诱导化疗。NCCTG N0849 研究评估了 EC 患者在 NCRT前使用多西紫杉醇、奥沙利铂和卡培他滨进行诱导化疗的效果32 。结果表明,在2 8 例接受诱导化疗的患者中,共得到了8 例(28.6%）患者的pCR率,而接受 NCRT并进行手术的患者中,这一比例为40.7%。由于两组间没有统计学差异研究终止,但对患者进行了随访,在中位随访6 0.4个月后，观察到接受诱导化疗的病人具有更高的 OS 和 DFS,尤其是在高/中分化肿瘤患者中。未来的前瞻性评价试验应侧重于新型诱导疗法。pCR(%）一一13.522.77868516一OS(%)42(3 years)39(3 years)49.4(5 years)63.5(5.years)一36(5 years)45(5 years)1Postoperativemortality(%)6256NA32.445.5505132.445.5现代肿瘤医学2 0 2 3年11月第31卷第2 1期Tab.2 Clinical trials of neoadjuvant chemoradiotherapy versus surgery alone for locally advanced resectable ECHistologicTrialsubtypeEACCROSs27ESCCNEOCRTEC501028ESCCEACFFCD 9901 31 ESCC注：EAC：食管腺癌;ESCC:食管鳞癌;S：手术;NCRT：新辅助放化疗；CF：顺铂/5-氟尿嘧啶;TC：紫杉醇/卡铂；VP：长春瑞滨/顺铂;pCR：病理完全缓解；OS：总生存期。Note:EAC:Esophageal adenocarcinoma.ESCC:Esophageal squamous cell cancer.S:Surgery.NCRT:Neoadjuvant chemoradiotherapy.CF:Cisplatin and5-Fluorourcil.TC:Paclitaxel/carboplatin.VP:Vinorelbine/cisplatin.pCR:Pathological complete response.OS:Overall survival.此外部分EC患者经过 NCRT后可达到pCR,对于这部分患者应重新考虑进行手术切除的必要性。通过对NCRT后获得临床完全缓解（clinical completeremission，c CR）的患者进行主动监测，仅为局部肿瘤再生长或有残存肿瘤者提供手术。在几种类型的恶性肿瘤（直肠癌、前列腺癌和头颈癌）中已经证实了该方法的可行性3-34。最近在不同方案的NCRT后,评估了主动监测方法在可切除EC 患者中的可行性和有效性35-36 ,VAN等人报告，接受积极监测或手术的cCR患者3年OS分别为7 7%和55%37 。FFCD9102和ESOPRESSO研究旨在比较NCRT后获得cCR患者的临床结局，干预组（进行主动监测并根据需要手术）与对照组（手术)相比,OS无显著统计学差异，事实上早期识别可切除的局部复发而无远处转移比DFS本身更重要。尽管已证实了主动监测策略的益处，但由于目前的结果均来源于不同方案的NCRT治疗,且 NCRT治疗后的监测策略不同,因此,迫切需要针对EC的主动监测执行高质量的RCT。3食管癌新辅助治疗的新维度3.1分子靶向治疗在食管癌新辅助治疗中的应用随着靶向测序技术的迅速发展，分子靶向治疗已逐渐应用于EC 的新辅助治疗。表皮生长因子（epidermal growth fac-torreceptor,EGFR）可以预测ESCC的治疗效果。EGFR信号通路在EC细胞的生长、增殖、侵袭和调亡中起关键作用，在大多数EC 患者中可观察到EGFR上调38 。因此,新辅助治疗与抗EGFR药物联合可能是进一步提高临床疗效的潜在方法。尼妥珠单抗（nimotuzumab，Ni M o）是一种IgG人源化单克隆抗体,通过有效阻断EGFR与转化生长因子-的结合，最终抑制EGFR信号通路39。JING等人40 认为，NiMo与NCRT联合治疗局部晚期ESCC的疗效优于西妥昔单抗。NiMo改善了疾病控制率（disease control rate,DCR）,显著延长了中位无进展生存期（progressionfree survival,PFS），降低了血液毒性及非血液毒性的发生。CHEN等人41 在一项回顾性研究中纳入了195例局部晚期ESCC的患者，比较NiMo联合NCRT(CF+40 Gy,20次）和NCT(CF）的疗效。结果表明，加入单克隆抗体后,R0切除率达10 0%，pCR切除率达41.2%，与单独使用NCRT或NCT相比,RO切除率和pCR率显著增加。但是该研究样本量有限,无法得到进一步确认。为促进EC分子靶向治疗的多样性，除了EGFR信号通MODERN ONCOLOGY,Nov.2023,VOL.31,No.21表2 局部晚期可切除食管癌新辅助放化疗与单纯手术治疗的临床试验TNMpCRInterventionnPatientsstageT,N,MoorT2-3,No-1,MoTi-4,Ni,Moor T4,No,MoTi-2,No-1,Moor T,No,Mo:4085.NCRTRORegimen(%）(%）(5 years)NCRTS178S188NCRT-S224S227NCRT-S98S97路外,ST03研究将血管内皮生长因子抑制剂贝伐单抗联合ECX方案,应用于可切除胃、EGJAC或食管下段腺癌患者的围手术期治疗，结果显示，贝伐单抗联合ECX方案不能提高患者 OSs42。还有研究以人表皮生长因子受体-2(HER-2)为中心,研究围手术期治疗中添加NiMo的治疗情况。结果证实新辅助靶向治疗可以帮助患者获得更高的pCR和RO切除率43。目前所开展的随机试验,正试图将靶向治疗与NCT或NCRT方案相结合,进一步改善局部晚期EC患者的预后。3.2免疫治疗在食管癌新辅助治疗中的应用基于抗体的免疫疗法、过继细胞疗法和基于疫苗的免疫疗法在改善肿瘤预后方面取得了丰硕的成果。其中免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，I CI s）的诞生开启了EC治疗的新纪元。随着相关研究的增加，已发现通过在癌细胞表面过表达程序性死亡配体-1（programmed deathligand 1,PD-L1)或通过诱导宿主免疫细胞上的 PD-L1 表达,肿瘤细胞利用程序性死亡受体-1(programmed death1,PD-1)/PD-L1 途径进行增殖。当这一途径被激活时,PD-L1具有消耗和抑制宿主T细胞反应的能力，使肿瘤逃避免疫监视,这与EC患者的不良病理反应和预后有很大关系(4-45)。因此PD-1 抑制剂通过靶向 PD-1/PD-L1,使得T淋巴细胞恢复其功能，激活抗原杀灭肿瘤细胞。ESCC/EAC患者中有40%50%可出现PD-L1的表达,研究表明45-49 帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在 EC 患者的治疗中是安全可行的。相关研究总结于表3。SHEN等人50 对PD-1抑制剂联合NCT（白蛋白结合型紫杉醇+卡铂)治疗局部晚期ESCC 的安全性和有效性进行了评估,该方案产生了前所未有的RO切除率及pCR率。更重要的是,应用PD-1抑制剂联合NCT后,肿瘤更松散地粘附在周围组织上,降低了手术切除难度。宋琪等人51 开展的一项研究,用以评估卡瑞利珠单抗联合NCT（白蛋白紫杉醇/洛铂)在局部晚期EC患者中的疗效和安全性。结果表明,在18 例患者中,新辅助治疗完成率为8 9%，pCR率为45%，主要病理反应率为6 4%，且不良事件发生率低。证实该方案在局部晚期EC患者中是安全可行的，且较传统方案相比疗效更好。局部放疗增加T细胞浸润和抗原呈递，支持免疫介导的场外效应,KELLY等人49 评估了纳武利尤单抗OS(%)TC(5 weekly cycles)9241.4Gy/23 fractions69VP(2 cycles)98.440 Gy/20 fractions91.2CF(2 cycles)93.845 Cy/25 fractions92.1Postoperativemortality(%)2947NA3443.259.9049.141.1NA33.8442.20.411.13.4:4086 联合NCRT在EC及胃食管交界处癌（gastroesophageal junc-tion,CEJ)中的疗效,结果显示该方案显著延长了患者的 DFS和无远处转移生存期。虽然上述方案取得了较好的疗效，但仍不确定新辅助治疗的最佳周期，迫切需要确定新的生物标志物来评估免疫疗法的效果,从而确定最佳的后续治疗方HistologicTrialsubtypeESCCKEYNOTE-59046EACESCCKEYNOTE-181 47EACATTRACTION-345ESCCESCCCheck Meta-649 48EACESCCCheckMeta-57749EAC注：EAC：食管腺癌；ESCC：食管鳞癌;DFS：无病生存期;OS：总生存期;Pembrolizumab：帕博利珠单抗；Nivolumab：纳武利尤单抗;Placebo：安慰剂；CF：顺铂/5一氟尿嘧啶。Note:EAC:Esophageal adenocarcinoma.ESCC:Esophageal squamous cell cancer.DFS:Disease-free survival.OS:Overall survival.CF:Cisplatin and 5-Fluorourcil.免疫治疗联合新辅助治疗已被证实具有协同效应，然而，仍需进行大规模多中心或多民族研究，以进一步评估该方案的安全性和有效性。此外新型的免疫药物越来越多的应用于临床，除上述提到免疫药物外，在我国开展的相关研究54 进一步评估了其他免疫药物在 EC 新辅助治疗中的疗效和安全性，包括替雷利珠单抗联合NCT/NCRT在ESCC患者中的疗效,以及特瑞普利单抗联合NCT/NCRT在局部晚期ESCC中的疗效。期待相关研究可以探索出更适合中国EC患者治疗模式。随着免疫治疗的发展,还有几个关键问题需要考虑。免疫治疗的前提是患者具有一定的免疫力以发挥抗肿瘤的特性。因此,免疫功能衰竭的患者很难获得预期的疗效。同时，大量的研究表明NCT和NCRT方案会引起不良事件的发生，导致免疫抑制。因此,进一步的研究应该集中在开发更具创新性的ICIs,探索如何最大限度地提高免疫治疗的疗效。4总结与展望新辅助治疗是EC 患者多模式治疗的重要组成部分。由于其疗效好、联合方案多样，已成为研究热点。与单纯手术相比,NCT和 NCRT可以有效改善ESCC或EAC 患者的生存条件。然而，争议仍然存在。在这篇综述中，着重于研究新的化疗方案以降低严重不良事件的发生率，并确定更有效的NCRT方案及其主动监测策略的研究进展。此外,新辅助免疫治疗和分子靶向治疗已显示出良好的疗效和广阔的发展前景,为EC 的治疗提供了更多的选择。因此,选择合适的化疗药物和最佳的放疗策略，筛选靶人群，避免严重的并发症和不良反应仍然是EC领域未来工作的重要研究方向。高鑫,等局部晚期食管癌新辅助治疗策略的研究进展案。为了解决这些问题，WU等人52 研究了免疫相关分子的表达,并认为病变直径总和在很大程度上与EC 的 pCR率呈正相关。此外,PEERFECT研究53 表明,IFN-与新辅助免疫治疗的疗效相关,提示IFN一有希望作为潜在的生物标志物。表3免疫疗法在食管癌治疗中的应用Tab.3Application of immunotherapy in the treatment of ECPhasePatients27399198116208686103155376AmlPembrolizumab+CFPembrolizumabNivolumabNivolumabNivolumabAm2Placebo+CFChemotherapy(Paclitaxel/Docetaxel/Irinotecan)Chemotherapy(Paclitaxel/Docetaxel)Placebo1SUNG H,FERLAY J,SIEGEL RL,et al.Global cancer statistics2020:CLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwidefor 36 cancers in 185 countries J.CA Cancer J Clin,2021,71(3):209 249.2SHAPIRO J,VANLANSCHOT JJB,HULSHOF MCCM,et al.Neo-adjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone foroesophageal or junctional cancer(CROSS):long-term results of arandomised controlled trial J.Lancet Oncol,2015,16(9):1090-1098.3OPPEDIJK V,VAN DER GAAST A,VAN LANSCHOT JJ,et al.Patterns of recurrence after surgery alone versus preoperative che-moradiotherapy and surgery in the CROSS trials J.J Clin Oncol,2014,32(5):385 391.4AJANI JA,DAMICO TA,BENTREM DJ,et al.Esophageal and esopha-gogastric junction cancers,version 2.2019,NCCN clinical practiceguidelines in oncology J.J Natl Compr Canc Netw,2019,17(7):855 883.5WANG H,TANG H,FANG Y,et al.Morbidity and mortality of pa-tients who underwent minimally invasive esophagectomy after neo-adjuvant chemoradiotherapy vs neoadjuvant chemotherapy for local-ly advanced esophageal squamous cell carcinoma:a randomizedclinical trial J.JAMA Surgery Vol,2021,156(5):444-451.6WATANABE M,OTAKE R,KOZUKI R,et al.Recent progress inmultidisciplinary treatment for patients with esophageal cancer J.Surg Today,2020,50(1):12-20.7VON DOBELN GA,KLEVEBRO F,JACOBSEN AB,et al.Neoad-juvant chemotherapy versus neoadjuvant chemoradiotherapy forcancer of the esophagus or gastroesophageal junction:long-termPrimary endpointOS for ESCC(CPS10)13.9 vs 8.8months,HR 0.57(95%CI,0.43 0.75)OS 8.2 vs 7.1 months,HR 0.78(95%CI,0.43 0.75)OS 10.9 vs 8.4 monthsOS(CPS 10)13.8 vs 11.1 months,HR 0.71(95%CI,0.59 0.86)DFS for ESCC 29.7 vs 11 months,HR 0.61(95%CI,0.43 0.75)DFS for EAC 19.4 vs 1l months,HR 0.75(95%CI,0.42 0.88)【参考文献】现代肿瘤医学2 0 2 3年11月第31卷第2 1期results of a randomized clinical trialJ.Dis Esophagus,2019,32(2):10.8YANG H,LIU H,CHEN Y,et al.Long-term efficacy of neoadju-vant chemoradiotherapy plus surgery for the treatment of locally ad-vanced esophageal squamous cell carcinoma:the NEOCRTEC5010randomized clinical trialJ.JAMA Surg,2021,156(8):721-729.9SSOHDA M,KUWANO H.Current status and future prospects for e-sophageal cancer treatment J.Ann Thorac Cardiovasc Surg,2017,23(1):1-11.10VAN DER WILK BJ,EYCK BM,LAGARDE SM,et al.The opti-mal neoadjuvant treatment of locally advanced esophageal cancerJ.J Thorac Dis,2019,11(Suppl 5):S621-S631.11ALDERSON D,CUNNINGHAM D,NANKIVELL M,et al.Neoad-juvant cisplatin and fluorouracil versus epirubicin,cisplatin,andcapecitabine followed by resection in patients with oesophageal ad-enocarcinoma(UK MRC OE05):an open-label,randomisedphase 3 trialJ.Lancet Oncol,2017,18(9):1249-1260.12 YCHOU M,BOICE V,PICNON JP,et al.Perioperative chemo-therapy compared with surgery alone for resectable gastroesopha-geal adenocarcinoma:an FNCLCC and FFCD multicenter phaseIII trialJ.J Clin Oncol,2011,29(13):1715-1721.13 CUNNINGHAM D,ALLUM WH,STENNING SP,et al.Periopera-tive chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesoph-ageal cancer J.N Engl J Med,2006,355(1):11-20.14ANDO N,KATO H,IGAKI H,et al.A randomized trial comparingpostoperative adjuvant chemotherapy with cisplatin and 5-flu-orouracil versus preoperative chemotherapy for localized advancedsquamous cell carcinoma of the thoracic esophagus(JCOG9907)J.Ann Surg Oncol,2012,19(1):68-74.15 ALLUM WH,STENNING SP,BANCEWICZ J,et al.Long-termresults of a randomized trial of surgery with or without preoperativechemotherapy in esophageal cancer J.J Clin Oncol,2009,27(30):50625067.16KELSEN DP,WINTER KA,GUNDERSON LL,et al.Long-termresults of RTOG trial 8911(USA Intergroup 113):a random as-signment trial comparison of chemotherapy followed by surgerycompared with surgery alone for esophageal cancer J.J ClinOncol,2007,25(24):3719-3725.17SUGIMURA K,YAMASAKI M,YASUDA T,et al.Long-term re-sults of a randomized controlled trial comparing neoadjuvant adria-mycin,cisplatin,and 5.-fluorouracil vs docetaxel,cisplatin,and 5-fluorouracil followed by surgery for esophageal cancer(0GSG1003)J.Ann Gastroenterol Surg,2020,5(1):75-82.18AKIYAMA Y,SASAKI A,ENDO F,et al.Outcomes of esophagec-tomy after chemotherapy with biweekly docetaxel plus cisplatinand fluorouracil for advanced esophageal cancer:a retrospectivecohort analysis J.World J Surg Oncol,2018,16(1):122.19AL-BATRAN SE,HOMANN N,PAULIGK C,et al.Perioperativechemotherapy with fluorouracil plus leucovorin,oxaliplatin,anddocetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin andepirubicin for locally advanced,resectable gastric or gastro-oeso-phageal junction adenocarcinoma(FLOT4):a randomise