康替唑胺在抗结核治疗中的应用前景.pdf

DOI:10.13493/j.issn.1672-7878.2023.10-004康替唑胺在抗结核治疗中的应用前景*1包紫薇*2，刘 佳，姚 琳，吴妹英*3苏州大学附属传染病医院（苏州市第五人民医院）肺科，江苏 苏州 215013【摘要】目前，全球结核病防治形势不容乐观，发病率和死亡率居高不下，中国依然是全球结核病高负担国家之一。近年来，作为噁唑烷酮类药物的代表，利奈唑胺在耐药和重症结核病治疗中的应用日益广泛，因突出的抗菌疗效，其临床地位不断提升，但由于骨髓抑制、神经毒性、乳酸酸中毒、潜在药物间相互作用、治疗窗较窄等问题，利奈唑胺在长疗程的抗结核治疗中的短板日益凸显。新一代噁唑烷酮类药物康替唑胺具有与利奈唑胺相当甚至更强的抗菌活性，具有更低的骨髓抑制毒性、神经毒性、乳酸酸中毒发生风险，独特的代谢途径和良好的药代动力学特征，逐渐走入临床专业人士的视野。本文对当前结核病防治形势、利奈唑胺在结核病治疗中的地位和所遇挑战，以及康替唑胺的药学特点与其在抗结核方面的实验研究和临床探索进行了综述，为后续康替唑胺在耐药结核和重症结核中的进一步研究提供参考。【关键词】康替唑胺；利奈唑胺；耐多药结核；噁唑烷酮类药物；临床应用【中图分类号】R 978.3【文献标志码】A【文章编号】1672-7878（2023）10-1018-07Application Prospect of Contezolid in Anti-tuberculosis Treatment*1Bao Zi-wei*2,Liu Jia,Yao Lin,WU Mei-ying*3Department of Pulmonary Medicine,Affiliated Infectious Disease Hospital of Soochow University(The Fifth Peoples Hospital of Suzhou),Suzhou Jiangsu 215013,ChinaABSTRACTPresently,the global situation of tuberculosis prevention and treatment is not optimistic,with highmorbidity and mortality.China is still one of the countries with a high burden of tuberculosis in the world.In recentyears,as a representative of oxazolidinone drugs,linezolid has been widely used in the treatment of drug-resistant andsevere tuberculosis,and its clinical status has been continuously improved due to its outstanding antibacterial effect.However,because of problems such as myelosuppression,neurotoxicity,lactic acidosis,potential drug-drug interactions,and narrow therapeutic windows,etc.,the shortcomings of linezolid in long-term anti-tuberculosis treatment have becomeincreasingly prominent.Contezolid,a new generation of oxazolidinone drug,has the antibacterial activity equivalent toor even stronger than linezolid,and has lower risks of myelosuppressive toxicity,neurotoxicity,and lactic acidosis,a【基金项目】*1苏州市临床医学中心（编号：szlcyxzx202108）【作者简介】*2包紫薇（1985），女，副主任医师【通信作者】*3吴妹英（1964），女，主任医师【电子邮箱】wu_专家介绍专家介绍 吴妹英吴妹英：二级主任医师，教授，博士生导师；长期从事肺病的临床诊治工作，对重症结核病、耐药结核病和各类肺外结核病有着深入的研究，近年来着重于肺部小结节、肺特发性纤维化和肺部疑难杂症的鉴别诊断和治疗；主持国家重点专项子课题，国家“十一五”、“十二五”、“十三五”重大专项，省市级科研项目共 10 余，发布 SCI 和国内核心期刊论文 50 余篇，获得多项省市级新技术引进奖项；荣获“国之名医 卓越建树”荣誉称号、“结核病防治时代人物”荣誉称号、江苏省三八红旗手、苏州市“医者仁心，提名人物”、苏州市新冠肺炎疫情防控工作先进个人等；中华医学会结核病学分会副主任委员，江苏省医学会结核病学分会主任委员，中国防痨协会感染控制分会副主任委员，苏州市防痨协会理事长，苏州市医学会结核病专业委员会主任委员，苏州市结核病防治质量控制中心主任；医学参考报 结核病频道副主编，中华结核与呼吸杂志 编委，临床肺科杂志 编委，结核与肺部疾病杂志 副主编。抗 感 染 药 学Anti Infect Pharm 2023 October;20(10)包紫薇，等.康替唑胺在抗结核治疗中的应用前景1018世界卫生组织（WHO）发布的 2022 年全球结核病报告 显示，2021 年全球结核病发病率较 2020 年增长 3.6%，达 134/10 万，2021 年约 160 万人死于结核病1-2。我国的结核病疫情仍然十分严重，2021 年新发病例数为 78 万，在全球 30 个结核病高负担国家中排第 3 位1-2。耐多药结核病/利福平耐药结核病（multi-drug resistant tuberculosis/rifampicin resistant tuberculosis，MDR/RR-TB）是结核病防治中的棘手难题，其治疗成功率仅为 60%1，3。2021 年，全球估算新发 MDR/RR-TB 患者约 45 万例，较2020 年增长了 3.1%1-2。我国 MDR/RR-TB 估算发病数为 3.3 万，居第 4 位1-2。近年来，利奈唑胺在抗耐多药结核病中的应用日趋广泛，2019 WHO 综合指南：耐药结核病的治疗 及 中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019 年版）中已将其列为长疗程方案中 A 组首选药物4-6。国内同道在临床应用中可以借鉴 利奈唑胺抗结核治疗专家共识（2022 年版）7。但其安全性和耐受性问题给临床带来不少困扰。2021 年 6 月，中国自主研发的新型噁唑烷酮类药物康替唑胺上市，其突出的安全性使其在临床中的应用备受期待8。1噁唑烷酮类药物在结核病治疗中的地位1.1利奈唑胺在结核病治疗中的地位利奈唑胺在 MDR/RR-TB 治疗中的地位提升经历了一段发展历程。最初在 2011 年耐药结核病规划管理指南 中，利奈唑胺被纳入为“疗效不确定”的第五组药物。在 2016 年耐药结核病治疗指南 中，利奈唑胺被纳入 C 组“其他核心二线口服药物”，成为 MDR-TB 的核心治疗药物9-11。2018 年发布的 MDR-TB 或 RR-TB 治疗指南更新版，首次推荐利奈唑胺和贝达喹啉（Bdq）为耐药结核病治疗的 A 组首选药物。2019 年更新的 耐药结核综合指南 再次推荐利奈唑胺为 A 组首选药物，无论是长疗程还是短疗程治疗方案，强化期均需使用利奈唑胺4-5。2020 年 6 月 WHO 发布了 整合版结核病指南模块四：耐药结核病治疗，推出基于 Nix-TB研究的全新 BPaL（B：贝达喹啉；Pa：PA-824；L：利奈唑胺）方案12，推荐在实施性研究的条件下用于治疗氟喹诺酮耐药、既往未暴露于 Bdq 和利奈唑胺或暴露时间短于 2 周的 MDR-TB 患者，为目前治疗手段贫乏的广泛耐药结核病（extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）及疗效欠佳的 MDR-TB患者带来全新的药物治疗方案13。中国临床紧跟国际发展趋势，2018 年，中华医学会结核病学分会发布了 利奈唑胺抗结核治疗专家共识14，首次将利奈唑胺在抗结核治疗中的应用进行了系统的总结。2019 年，中国防痨协会发布的耐药结核病化学治疗指南（2019 年）15、中华医学会结核病分会发布的 中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019年版）6均将利奈唑胺纳入长程 MDR-TB 治疗方案 A 组首选药物之中。2021 年，中国防痨协会发布了 耐药肺结核全口服化学治疗方案中国专家共识（2021年版），推荐的全口服长程治疗方案中均含利奈唑胺16。2022 年，中华医学会结核病学分会发布了 利奈唑胺抗结核治疗专家共识（2022 年版）7，明确利奈唑胺可用于：（1）RR/MDRTB、准 广 泛 耐 药 结 核 病（preXDRTB）、XDRTB 的治疗方案，而且为长疗程方案的核心治疗药物；（2）耐药结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）、病原学确诊或临床高度怀疑的重症 TBM（明显的意识障碍、持续高热及反复惊厥、顽固性颅高压、脑膜脑炎型、脊髓型）或常规抗结核方案治疗效果不佳的难治性 TBM7。值得一提的是，此版共识也对利奈唑胺用药安全性证据进行了更新，并明确提出通过治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）指导利奈唑胺的个体化用药7,14。1.2利奈唑胺在抗结核病治疗中的问题与挑战早在被用于结核病治疗之前，利奈唑胺表现出良好抗菌活性的同时，其骨髓抑制毒性、神经毒性就引起了业内人士的注意。随着利奈唑胺在抗结核病治疗中的广泛应用，其安全性和耐受性越来越受到诟病。研究显示，利奈唑胺不良反应发生率可unique metabolic pathway,and good pharmacokinetic profiles,so it has gradually attracted attention of clinicalprofessionals.This article reviews the current situation of tuberculosis prevention and treatment,the status and challengesof linezolid in tuberculosis treatment,as well as the pharmaceutical characteristics of contezolid and experimental researchand clinical exploration in anti-tuberculosis,so as to provide reference for the subsequent further studies of contezolid indrug-resistant tuberculosis and severe tuberculosis.KEY WORDScontezolid;linezolid;multidrug-resistant tuberculosis;oxazolidinone drugs;clinical applicationAnti Infect Pharm,2023,20(10):1018-1024ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-878063071019高达 73.9%17。全球第一个耐多药治疗的不良事件检测报告显示，在 MDR-TB 的治疗中，最常见的不良反应发生率依次为：周围神经病变 40.2%、贫血26.1%、视神经病变 5.4%、肾功能衰竭 5.4%、骨髓抑制 3.3%、血小板减少 3.3%18。Nix-TB 研究显示，利奈唑胺导致的周围神经病变发生在 81%的患者中、骨髓抑制发生在 48%的患者中，往往导致利奈唑胺治疗的剂量减少或中断19。利奈唑胺骨髓抑制多与高剂量使用相关20。多篇文献报道利奈唑胺的神经病变有不可逆性21-22。利奈唑胺的潜在药物间相互作用也是其抗结核治疗中需要考虑的重要方面。这是因为利奈唑胺是一种可逆的、非选择性的单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）抑制剂，与多种药物可能发生相互作用，并且在多种临床情况下存在潜在风险7。鉴于此，在利奈唑胺的说明书中，把下列情况列为禁忌，包括：(1）正在使用任何能抑制 MAO A 或 B的药物（如：苯乙肼、异卡波肼）的患者，或 2 周内曾经使用过这类药物的患者；(2）合用含盐酸伪麻黄碱或盐酸苯丙醇胺的药物；(3）合用 5羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药物、5羟色胺和 5羟色胺受体激动剂等药物；(4）高血压未控制、嗜铬细胞瘤、类癌、甲状腺功能亢进、双相抑郁、分裂情感性精神障碍或处于急性意识模糊状态的患者23。尽管利奈唑胺说明书中指出无须对肾功能不全的患者调整剂量23，但临床研究显示，对肾功能不全患者，利奈唑胺的两种主要代谢产物可能会产生蓄积，且随着肾功能不全的严重程度增加而增加，但蓄积的临床意义未知。因此，建议对严重肾功能不全患者应仔细评估7。2022 年发表的 利奈唑胺治疗药物监测和个体化用药专家共识声明 明确指出针对肾功能不全、肝功能不全、体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、儿童、肥胖以及结核病患者应用利奈唑胺均需进行剂量调整（这与其说明书描述不一致），且在使用利奈唑胺时监测血液利奈唑胺浓度和乳酸水平24。利奈唑胺不应与影响线粒体功能的药物联合使用24。肝或肾功能不全的患者，或利奈唑胺治疗超过 1 个月的患者，应监测高乳酸血症。如果出现高乳酸血症，建议尽快停用利奈唑胺并纠正酸中毒24。此外，研究显示，利奈唑胺表现出非线性的药代动力学特点25，因此基于剂量的分析不能准确反映利奈唑胺的暴露反应关系。利奈唑胺抗结核治疗专家共识（2022 年版）也指出，利奈唑胺的治疗窗窄，通过血药浓度监测可以分析利奈唑胺的个体最佳药物剂量7。2019 年发布的 WHO 指南和美国胸科学会（ATS）/美国疾病预防控制中心（CDC）/欧洲呼吸学会（ERS）/美国感染病学会（IDSA）发布的耐药结核病治疗指南也一致建议对利奈唑胺进行 TDM，以尽量减少过暴露和暴露不足的不良治疗后果21,26。2康替唑胺在抗结核治疗中的应用2.1康替唑胺的结构特点基于利奈唑胺在安全性方面的不足，科学家们开始研发康替唑胺，十余年磨一剑，终于在 2021 年成功上市了中国首个国产噁唑烷酮类抗菌 1 类新药康替唑胺8，27-28。针对初代噁唑烷酮类药物利奈唑胺的临床痛点进行改构，康替唑胺具备了创新的“三氟非共面”分子结构特点（图1）29。图 1康替唑胺和利奈唑胺的化学结构康替唑胺利奈唑胺该结构具有三大优势29-30。（1）毒性减少：B 环邻位 F 原子，增加了 A、B 两环的非共面性，间位 F进一步降低骨髓抑制毒性。整体上，三氟非共面结构不影响人体细胞线粒体（推测利奈唑胺平面的结构更容易进入人体细胞线粒体），骨髓抑制降低，提高了安全性。（2）代谢独特且药物相互作用少：C 环以二氢吡啶酮结构替代了利奈唑胺的吗啉环，通过黄素单加氧酶 5（flavin containing monooxygenase5，FMO5）而非细胞色素 P450 酶进行代谢。目前已上市药物尚没有通过该酶代谢，相互作用更少。此外，B 环邻位 F 的增加，使得康替唑胺较利奈唑胺对 MAO 的抑制作用明显降低，也是药物相互作用更少的一个原因。（3）抗菌活性增加：康替唑胺用异噁唑结构替换了利奈唑胺的乙酰基，增加了与细菌核糖体靶位的结合力，增强了抗菌活性。这些化学结构的改变，为康替唑胺良好的抗菌活性、更少的不良反应和药物间相互作用奠定了基础。ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-878063071020表 1三种噁唑烷酮类药物的对体外 MAO 和人CD34骨髓细胞生长的抑制作用比较药物康替唑胺利奈唑胺特地唑胺半数抑制浓度（/gmL1）抑制 MAO-A12.34.14.91.8抑制人CD34细胞生长15.76.37.90.22.2康替唑胺的组织穿透性健康受试者口服康替唑胺后表观分布容积约为0.61 L/kg，与利奈唑胺的 0.65 L/kg相当31-32，提示康替唑胺在体内分布广泛。动物药代动力学（pharmacokinetic，PK）研究显示康替唑胺口服给药吸收迅速，可快速分布到全身大部分脏器、皮肤和骨骼肌等。正常小鼠和肺炎模型小鼠体内肺穿透研究的结果显示，康替唑胺肺穿透率约为 0.680.75，利奈唑胺的肺穿透率为 0.91；金黄色葡萄球菌感染肺炎小鼠中康替唑胺的肺穿透率约为 1.7，利奈唑胺的肺穿透率为 1.65，二者肺组织穿透率相当33。康替唑胺对皮肤软组织、肌肉、骨髓及心的组织穿透率分别为69%、49%、38%和58%33。良好的组织穿透性为康替唑胺治疗多种部位结核感染奠定了基础。2.3康替唑胺的安全性相关研究临床前研究数据显示，康替唑胺的体外 MAO抑制作用和人 CD34骨髓细胞生长抑制作用均低于利奈唑胺和特地唑胺（表 1）30。康替唑胺较利奈唑胺对 MAO 的抑制作用弱，临床治疗剂量下，对MAO 无显著抑制作用，因此药物相互作用更少34。2021 年 4 月发表于美国化学学会 毒理化学研究 关于“神经毒性”专刊上的康替唑胺非临床研究也显示，康替唑胺对 MAO-A和 MAO-B 抑制作用较利奈唑胺降低，文章结论中指出：康替唑胺或适用于原先合用MAO 抑制剂/选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂类药物，有药物相互作用禁忌的患者35。也明显少于利奈唑胺组37。在 2022 年美国感染性疾病周（Infectious Disease Week，IDWeek）年会上发布的康替唑胺 cSSTI 期和 期临床研究汇总分析显示，康替唑胺组发生血小板减少的风险明显低于利奈唑胺组，且在治疗11 d 的患者中差异更明显38。另一项 2022 年美国 IDWeek 年会上发布的4 项康替唑胺磷酸盐和康替唑胺 期和 期皮肤感染试验汇总分析显示，轻度或中度肾功能损害的受试者治疗期间的药物不良事件发生率与肾功能正常的受试者相似39。人体 期临床研究结果显示，康替唑胺毒性浓度更高，治疗窗更宽，即使在 2 倍超剂量下，康替唑胺也远未达到利奈唑胺导致毒性风险显著增加的谷浓度33。中国 期健康人群临床药代动力学试验表明，康替唑胺连续服用 15 d 后，全程无明显药物蓄积，首剂给药即可达到目标的暴露量40。此外，康替唑胺在老年患者、肾功能不全、轻至中度肝功能不全患者等特殊人群中用药无需调整剂量31。2.4康替唑胺的体内外抗结核活性研究体外试验显示，康替唑胺抗敏感与耐药结核分枝杆菌活性与利奈唑胺相当41；另一项对结核分枝杆菌XDR-TB 1220 和标准株 H37Rv 的体外抑菌活性的研究也显示，康替唑胺与利奈唑胺的抗菌活性相当33。2022 年发表的一项体外试验比较了康替唑胺和利奈唑胺的胞内杀菌活性，结果显示，康替唑胺对不同种类和来源的分枝杆菌均具有较强的抗菌活性，康替唑胺对耐药结核分枝杆菌的胞内杀菌活性明显优于利奈唑胺42。此外，感染结核分枝杆菌的 BALB/c 小鼠模型研究显示，康替唑胺可有效清除小鼠肺结核分枝杆菌，与未经治疗的早期和晚期对照组相比，康替唑胺（100 mg/kg）和利奈唑胺（100 mg/kg）显著降低了肺部的细菌负荷41。2.5康替唑胺抗结核治疗的临床病例报道目前检索到已发表的 2 个病例报道均提示康替唑胺在结核病治疗中的潜在价值。2022 年，中国人民解放军总医院第六医学中心与第一医学中心发表了一例结核性胸膜炎老年患者使用康替唑胺抗结核治疗的成功案例。患者 87岁，女，因结核性胸膜炎治疗期间出现异烟肼导致的血小板减少和胃肠出血，利奈唑胺诱导的血小板减少，换用康替唑胺与环丝氨酸，治疗4周，双侧胸腔积液明显减少，体温在正常范围波动，血小板计数从 68109/L 逐渐回升至 324109/L，康替唑胺治疗期间未出现明显不良反应43。康替唑胺的 期研究结果表明，在单次剂量高达 1200 mg 和 800 mg（q12h）持续 28 d 时，康替唑胺耐受性良好，没有因不良反应而停药的情况出现；利奈唑胺（600 mg，q12h）组出现 3 例血液学不良事件，其中 1 例因明显血液学相关毒性而提前退出36。针对复杂性皮肤和软组织感染（Complicatedskin and soft tissue infections，cSSTI）的 期临床研究显示，利奈唑胺组 2.3%的患者出现血小板计数降低，康替唑胺组未出现血小板计数降低，其他血液系统实验室指标异常（白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、网织红细胞计数降低）康替唑胺组ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-8780630710212023 年发表的最新病例报告介绍了康替唑胺在结核性脑膜炎中的成功应用。患者 32 岁（女性）被诊断为结核性脑膜炎。初治方案为异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和莫西沙星，在治疗过程中出现了视力模糊，停用乙胺丁醇并增加利奈唑胺；3 个月后，患者的精神状态恶化，脑脊液蛋白为 1.34 g/L；修改方案为异烟肼、吡嗪酰胺、贝达喹啉、莫西沙星、利奈唑胺和法罗培南；其后因足部麻木和白细胞水平低，将利奈唑胺改为康替唑胺（800 mg，q12h），截至文章发表时该患者正在接受第 7 个月的抗结核治疗，病情稳定，无发热和头痛等症状，白细胞正常，足部麻木已经缓解。在开始康替唑胺治疗后的第 7 周和第 11 周，测定给药后 7 h 康替唑胺的血清浓度分别为 9.64 mg/L和 9.36 mg/L，脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中康替唑胺浓度为 0.54 mg/L和 1.15 mg/L，CSF 与血清的浓度比分别为 0.056 和 0.123。CSF中康替唑胺浓度与估计的血清未结合部分（10%）相似，且高于康替唑胺对结核分枝杆菌的最低抑制浓度（minimal inhibit concentration，MIC），表明未结合的康替唑胺可以很好地渗透到 CSF 中44。2.6研究者发起的康替唑胺抗结核治疗相关研究目前国内有多位研究者正在开展康替唑胺抗结核相关研究。其中一项为北京胸科医院发起的“康替唑胺抗结核早期杀菌作用的研究”，该研究将通过评价康替唑胺在人体内的早期杀灭结核分枝杆菌的作用，评估康替唑胺对初治肺结核患者的安全性、耐受性，旨在为康替唑胺应用于耐药结核病的治疗提供依据45。另一项研究为上海肺科医院发起的“康替唑胺片对初治敏感肺结核和耐多药肺结核患者早期杀菌活性、安全性和耐受性的临床研究”，旨在评估康替唑胺片对照利奈唑胺片在初治敏感肺结核患者中的早期杀菌活性、安全性和耐受性，以及在耐多药肺结核患者中的早期杀菌活性、安全性和有效性46。再有一项基于康替唑胺在利福平耐药肺结核患者中的药代动力学研究，由北京胸科医院发起，为期 8 周，是一项随机化、平行、开放、阳性对照的临床研究，计划入组分子生物学方法诊断利福平耐药且痰涂片阳性的肺结核患者 22 例，随机分为利奈唑胺组和康替唑胺组，每组 11 例患者，旨在以含利奈唑胺治疗方案为对照，评估含康替唑胺（MRX-I）治疗方案对耐多药肺结核患者治疗的安全性和耐受性以及对耐药肺结核患者的有效性47。非常期待这些研究者发起的研究能够尽快完成，为临床更多结核病患者应用康替唑胺提供有力的循证参考。3总结与展望综上所述，作为新一代噁唑烷酮类药物，在目前的一些研究中显示，康替唑胺在体内外与利奈唑胺抗结核活性相当，对结核分枝杆菌胞内杀菌活性甚至优于利奈唑胺，特别是其骨髓抑制毒性、神经毒性以及乳酸酸中毒发生风险较利奈唑胺有极大程度的降低；其独特的代谢机制，使药物间相互作用风险降低，对于老年患者、肾功能不全患者、轻中度肝功能不全患者无需调整剂量；对于无法耐受利奈唑胺不良反应、需要长疗程治疗、合并基础疾病及存在混合感染需要合并用药的患者，康替唑胺彰显了优势，具有比较好的前景。期待未来通过开展更多严格设计的前瞻性研究、真实世界研究等积极的科研探索，进一步明确康替唑胺在抗耐药结核和重症结核病治疗中的应用价值。参考文献1World Health Organization.Global tuberculosis report2022M.Geneva:World Health Organization,2022.2高静韬，刘宇红.世界卫生组织 2022 年全球结核病报告要点解读J.国际流行病学传染病学杂志，2023，50（2）：86-91.3 于佳佳，唐神结.耐多药/利福平耐药结核病化学治疗年度进展2022J.中华结核和呼吸杂志，2023，46（1）：62-66.4李杨，张文宏.耐多药结核病治疗药物演变与新进展J.药学进展，2021，45（6）：419-426.5张怡，孙峰，张文宏.耐多药结核病治疗指南的发展趋势J.中国防痨杂志，2018，40（2）：135-139.6中华医学会结核病学分会.中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019年版）J.中华结核和呼吸杂志，2019，42（10）：733-749.7中华医学会结核病学分会.利奈唑胺抗结核治疗专家共识（2022 年版）J.中华结核和呼吸杂志，2022，45（10）：988-995.8Hoy SM.Contezolid:First ApprovalJ.Drugs,2021,81(13):1587-1591.9World Health Organization.Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis 2011 updateM.Geneva:World Health Organization,2011.10 World Health Organization.Companion handbook to theWHO guidelines for the programmatic management ofdrug-resistant tuberculosisM.Geneva:World Health Organization,2014.11 Falzon D,Schnemann HJ,Harausz E,et al.World HealthOrganization treatment guidelines for drug-resistant tuberISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-878063071022culosis,2016 updateJ.Eur Respir 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