抗结核药物引发肝损伤的影响因素研究进展.pdf

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October;20(10)陈木兴，等.抗结核药物引发肝损伤的影响因素研究进展1046在抗结核治疗期间可能会发生多种不良反应，其中以抗结核药物性肝损伤（anti-tuberculous drug-induced liver injury，ATB-DILI）危害性最大，也是我国常见药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）之一1-3。ATB-DILI 的发生会导致抗结核疗程延长、阴转率降低、肺部病灶进展、治疗中断或失败，以及诱导耐药发生，增加患者痛苦与经济负担，并有可能进展至肝衰竭，危及生命安全4-5。因此了解 ATB-DILI 的危险因素对于降低其发生率显得尤为重要。由于目前全球不同地区 ATB-DILI 的危险因素不尽相同4，故本文对近年来我国 ATB-DILI的相关危险因素研究进展进行综述，以期降低ATB-DILI 的发生率。1宿主因素1.1年龄多项研究指出年龄是 ATB-DILI 的高危因素2，6-8。但关于年龄的范围，各研究结果不尽相同，年龄40 岁、50 岁和65 岁为最常被报道的ATB-DILI 的独立危险因素9-13。多项研究中关于年龄范围的差异可能与例数、纳排标准、地域差别等因素具有相关性，但整体而言，高龄为 ATB-DILI 的危险因素。分析其原因可能为，随着年龄增长，患者的器官逐渐衰老，生理功能进行性下降，药物代谢随之减弱14，以及肝细胞再生能力降低等15。其次，高龄患者常伴有其他脏器疾病、服用其他药物，免疫功能低下，促炎因子分泌升高，以及肠道内屏障受损；肠道通透性增大，促炎因子播散入血增多等也可能与之相关16-17。有学者指出年龄的差异可能与研究对象例数差别较大相关，或与临床上较多关注高龄人群肝损伤相关4-5。1.2性别有文献报道性别是导致 ATB-DILI 发生的危险因素5-6，18-19。另有学者指出，仅 1939 岁女性 ATB-DILI 发生率明显高于男性20。这可能与女性体内的药代动力学特点相关，即女性体内肝微粒体酶水平较为低下，促使生物转化减慢，更易出现肝功能受损20。还可能与男女基因型、生活习惯、代谢酶差异相关，也可能与女性体内细胞色素 P450 3A 酶的活性较高相关19，21。也有研究指出怀孕与 ATB-DILI的发生具有相关性22，即孕妇 ATB-DILI 的发生率为非孕妇的 3.5 倍，可能与孕期女性谷胱甘肽的合成减少、治疗结核的药物剂量增加相关。然而，在一项纳入 12 篇中文文献的 Meta 分析中 ATB-DILI 与性别不具有相关性，这可能与男性饮酒、吸烟等不良嗜好相关4。各研究结论不尽相同，因此在评估性别是否为高危因素时，应更多地结合患者的自身情况。1.3吸烟有学者指出吸烟是 ATB-DILI 的独立危险因素8，10。吸烟对 N-乙酰转移酶、细胞色素 CYP4502E1 和细胞色素 CYP450 3A4 的基因多态性产生显著影响而致 ATB-DILI发生23。另外，吸烟可促使肝脏发生慢性炎症，进而发生肝损害10。也有研究报道，吸烟与 ATB-DILI 不具相关性12，19。结合一项研究显示肝损伤组吸烟20 支/d 的患者占比显著高于无肝损伤组7，笔者考虑研究结论不一致可能与患者的吸烟量和吸烟累计时间差异具有相关性。Research Progress in Influencing Factors of Liver InjuryCaused by Anti-tuberculosis Drugs*1CHEN Mu-xing*2,WU Di,LIN You-fei,CHEN Xiao-hong*3Fuzhou Tuberculosis Prevention and Treatment Hospital,Fuzhou 350008,ChinaABSTRACTChina is a country with a high burden of tuberculosis,that is,with a large number of tuberculosis patients,and a long period of anti-tuberculosis treatment.In the course of anti-tuberculosis treatment,various adverse drug reactionsmay occur due to complex and diverse combination of drugs,of which drug-induced liver injury(DILI)is the mostcommon and most harmful one,with mild cases showing transient elevated transaminases and severe cases leading toliver failure and even life-threatening effects.Therefore,some patients have to discontinue anti-tuberculosis treatment.This article reviews the influencing factors of anti-tuberculous drug-induced liver injury(ATB-DILI)in patients fromaspects such as living habits,underlying diseases,and genetic factors,providing reference for prevention and treatmentof ATB-DILI in clinical practice.KEY WORDSanti-tuberculosis drug;drug-induced liver injury;influencing factorsAnti Infect Pharm,2023,20(10):1046-1050ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-8780630710471.4嗜酒有学者指出，饮酒与 ATB-DILI 不具备相关性12，19。而更多的研究表明，嗜酒可增加结核患者ATB-DILI 发生风险4，8，11，24-26，嗜酒为 ATB-DILI 的独立危险因素7-10，27。笔者推测，这可能是各研究者对饮酒定义有差异所致。目前普遍认为，嗜酒是ATB-DILI 的危险因素，因酒精对肝细胞具有毒性损伤，长期嗜酒会加剧肝功能受损7。2基础疾病2.1贫血贫血为 DILI 危险因素4，12，26，28-31。一项 4 652 名中国成人肺结核患者的大型队列研究发现，贫血是ATB-DILI 的危险因素31。另一项纳入 528 例初治肺结核患者的研究结果显示，贫血为初次发生ATB-DILI 的独立危险因素10。一方面，贫血会导致全身供氧量降低4；另一方面，贫血会引发白蛋白水平降低，进而促使药物的肝脏结合率及清除率降低，最终造成肝损伤10。2.2低白蛋白、营养不良低白蛋白水平能显著增加肝损伤的发生风险12，19，28-29，亦为 ATB-DILI 的独立危险因素10，30。有研究进一步表明，低白蛋白是抗结核期间出现肝损伤的危险因素，其危险性是白蛋白正常者的 3 倍31。营养不良会导致患者机体血清白蛋白水平显著降低通常营养不良定义为血清白蛋白低于 35 g/L。抗结核治疗前的白蛋白低于 35 g/L 是发生 DILI 的独立危险因素19。营养不良者发生 ATB-DILI 的危险程度是正常者的 2 倍5。有研究表明，血清白蛋白水平35 g/L 是发生肝衰竭的保护因素32。由于白蛋白在调节激素和药物的代谢上作用显著，血清白蛋白合成减少，将促使与其结合的药量下降，进而影响药物在肝脏的结合率及清除率，导致肝脏游离药物浓度增高，进一步加剧肝脏毒性8。同时，营养不良导致肝脏谷胱甘肽合成减少，也促使此类患者更易出现 DILI33。另外，低白蛋白与贫血具有相关性，低白蛋白可引起红细胞生成下降34-35。这与上述指出的贫血为 ATB-DILI 的危险因素相符合。身体质量指数（body mass index，BMI）28 也是诱发 ATB-DILI 的独立危险因素10。因为 BMI 升高会导致患者体内血清蛋白减少36。也有研究报道低蛋白血症不是 DILI 的危险因素，但关于此类研究尚少37。2.3基础肝病史肝脏基础疾病也与 ATB-DILI 的发生密切相关5-6，8，19，24，28，37。脂肪肝、乙型病毒性肝炎和其它病毒 性 肝 炎 均 为 ATB-DILI 发 生 的 独 立 危 险 因素4，10-12，27，36，38。肝脏是多数药物解毒和代谢的重要场所，具有基础肝病的结核病患者肝脏自身存在损伤，肝脏血流灌注不足，肝药酶活性减弱，会导致抗结核药物的清除率下降；另外，肝脏合成白蛋白功能受损，导致血清白蛋白水平下降，与其结合的药物量减少，肝脏游离药物浓度升高，而累积的高游离药物对肝脏产生更大毒性10。2.4艾滋病多项研究表明，伴有 HIV 感染的肺结核患者抗结核治疗期间更易发生肝功能损害39-41。可能是由于此类患者营养不良、免疫功能低下等诱发多种机会性感染。同时其服用的药物增加，且抗逆转录病毒药物与抗结核药物同时应用会增加肝脏负担，引发肝损伤41。2.5高血压高血压与 ATB-DILI 密切相关11-12，36，亦为 ATB-DILI 的独立危险因素7，9，19。其原因可能与高血压导致的肝肾循环障碍、血液灌注变化、药物代谢能力下降相关，也可能与长期应用降压药引发的肝毒性相关，具体机制有待进一步的研究。2.6糖尿病合并糖尿病的结核病患者是治疗过程中出现ATB-DILI 的高危人群4，8，11-12，19，29-30，36。糖尿病也是导致 ATB-DILI 发生的独立危险因素9，13，38。糖尿病患者肝、肾等微血管受到显著损伤，诱发血液循环障碍，促使 DILI 的发生42。有研究报道，及早应用胰岛素控制血糖能够纠正代谢紊乱和营养不良，还能够避免糖化血红蛋白升高导致低氧血症的发生，以及避免口服降糖药相关的肝损伤43-44。同时加强患者的营养支持治疗等措施也能降低糖尿病患者DILI 的发生率26。然而，有研究通过 Logistic 分析指出，ATB-DILI 与糖尿病史不具相关性，这可能与糖尿病患者病情有差异相关41。总体而言，对于合并糖尿病的肺结核患者，应结合个体血糖控制水平及其出现的糖尿病并发症情况，充分评估血管受损状态、代谢功能以及所应用的糖尿病药物等因素对肝功能的影响。2.7呼吸衰竭呼吸衰竭是致 ATB-DILI 发生的独立危险因素10，26，31。其原因与呼吸衰竭时出现的酸中毒直接损伤肝脏有关26。另外，呼吸衰竭患者服用的药物较多，会进一步加重肝脏负担，促使肝损害的发生。ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-8780630710482.8心脏疾病有研究报道，心功能不全是导致 ATB-DILI 的危险因素4，26。约 80%的心力衰竭患者伴发不同程度的肝功能损害，也有部分肝功能不全的患者会诱发心功能不全45。这可能与-肾上腺素受体的功能变化具有相关性，-肾上腺素受体过度激活与心功能不全密切相关，而肝组织上也有-肾上腺素受体，故-肾上腺素受体过度激活与肝功能损害密切相关46。也与心功能不全时循环障碍、肝肾灌注变化，进而导致的药物代谢排泄障碍、肝毒性增加和肝细胞直接损伤相关26。另外，心肺功能不全时患者常出现腹胀纳差等症状，容易掩盖 DILI 的早期临床表现，导致临床医师未能及时发现26。3遗传因素一些基础研究发现个体基因差异与 DILI 相关。等位基因携带者可能为 ATB-DILI 发生的危险因素6。N-乙酰基转移酶 2、细胞色素 P450、谷胱甘肽 S-转移酶、一氧化氮合酶 2、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 1A1、锰超氧化物歧化酶等基因和SLCO1B1/ABCB1 基因多态性是致 ATB-DILI 发生的易感基因25，27。另有报道显示，人类白细胞抗原系统 HLA-DQ、N-乙酰基转移酶、谷胱甘肽-S-转移酶和 CYP2E1 等基因多态性与 ATB-DILI 密切相关19。然而，条件设施有限、高成本等原因导致基因检测难以在临床实际中开展，使得其参考价值较低，目前更多地侧重于临床指标中的高危因素。4结论综上所述，高龄、吸烟、饮酒、贫血、低白蛋白、营养不良、基础肝病史、合并艾滋病、合并高血压、合并糖尿病、合并呼吸衰竭、合并心功能不全等因素可能为 ATB-DILI 发生的危险因素。在评估性别与 ATB-DILI 相关性时，应更多地结合患者自身其他高危因素。基因的差异也与 ATB-DILI 密切相关，但临床实际应用中难以全部实现。多项研究表明，未服用保肝药是 ATB-DILI 的危险因素7-10，13，38，预防性应用保肝药可明显降低 ATB-DILI 的发生率4，19。因此，在抗结核治疗前，应结合个体情况，适当地采取预防性保肝治疗，并密切监测肝功能，以期降低 ATB-DILI 的发生率，提高抗结核疗效。参考文献1WHO.Global tuberculosis report 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