聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防肺癌化疗后白细胞减少及其对疾病疗效的影响.pdf

2017,12(6):e0179572.11冯微宏,肖勇,沙丹,等.2016要2018 无锡市腹泻病疫情中诺如病毒的分子流行病学特征J.现代预防医学,2019,46(6):983-987,999.12郝世轩,徐虹,宋寅生,等.2015 年镇江地区 832 份腹泻样本诺如病毒感染状况及进化重组分析J.现代预防医学,2017,44(22):4181-4185.13蒋翠莲,杭惠,艾静,等.诺如病毒 67 株基因分型J.中华传染病杂志,2016,34(5):280-284.14LINDESMITHLC,DONALDSONEF,BARICRS.NorovirusGII.4 strain antigenic variationJ.J Virol,2011,85(1):231-242.收稿日期 2023-02-21*基金项目江苏省卫生健康委员会医学科研立项项目(M2022007)袁南通市卫生健康委员会科研立项项目(MB2021041)袁南通市青年医学家培育项目*通信作者陈佳袁电话院0513-89002712袁E-mail:南 通 大 学 学 报 渊 医 学 版 冤Journal of Nantong University(Medical Sciences)2023 颐 43渊4冤DOI:10.16424/32-1807/r.2023.04.026引文格式院 郭珈汛,陈佳.聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防肺癌化疗后白细胞减少及其对疾病疗效的影响J.南通大学学报(医学版),2023,43(4)颐396-399.肺癌的发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，对身体健康和社会经济及医疗带来严重负担1。随着医学的进步，目前采用多种治疗相联合的综合治疗手段，但是化学疗法仍然是肺癌治疗的主要手段。在日常实践中，化疗诱发的中性粒细胞减少症增加了可能威胁生命的感染和发热性中性粒细胞减少症的风险，且通常会导致剂量降低至最佳药物水平以下或延迟随后的化疗周期2-3。粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimu原lating factor,G-CSF)可以刺激骨髓造血细胞加速中性粒细胞的产生，强化成熟中性粒细胞的功能，减轻中性粒细胞减少症及其并发症4，已被用于减少由细胞毒性引起的骨髓抑制发生率的化疗。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEGylated recombinanthumangranulocytecolony-stimulating factor,PEG-rhG-CSF)是通过聚乙二醇PEG(PEGylated)与重组人粒细胞刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimu原lating factor,rhG-CSF)耦联形成，它的血浆半衰期增加，持续时间更长，允许单次给药5。研究6-7表明，PEG-rhG-CSF 的给药可增加白细胞计数并减少中性粒细胞减少的持续时间、住院时间和感染的风险。且单剂量 PEG-rhG-CSF 治疗无明显不良反应，符聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防肺癌化疗后白细胞减少及其对疾病疗效的影响*郭珈汛袁陈佳*(南通大学附属肿瘤医院袁江苏省南通市肿瘤医院肿瘤内科袁南通 226361)摘要目的院探讨聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEGylated recombinant human granulocyte colony-stimulat鄄ing factor,PEG-rhG-CSF)在预防肺癌患者化疗后白细胞减少中的临床效果及其对预后的影响遥 方法院选取 2017 年 1月要2021 年 5 月南通大学附属肿瘤医院收治的采用含铂双药方案化疗袁 且第 1 个疗程结束后发生芋郁度白细胞减少的肺癌患者 49 例袁根据患者意愿使用药物将其分为观察组(22 例)和对照组(27 例)遥 对照组在发生白细胞减少后皮下注射重组人粒细胞刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,rhG-CSF)袁观察组在每个化疗周期结束后 48 h 皮下注射 3 mg(体质量臆60 kg)或 6 mg(体质量跃60 kg)PEG-rhG-CSF遥 比较两组防治白细胞减少的效果和疾病近期疗效遥 结果院观察组再次发生芋郁骨髓抑制的比例低于对照组(P约0.05)遥 在疗效方面袁观察组总有效率(肿瘤发生完全缓解及部分缓解的比例)和疾病控制率(肿瘤发生完全缓解尧部分缓解及疾病稳定逸4 周的比例)均高于对照组(P约0.05)遥 生存分析显示袁观察组相较于对照组有明显无进展生存期(progression free survival,PFS)获益(P=0.01)遥 在多因素分析中袁患者发生中性粒细胞减少(P=0.048)以及预防性应用 PEG-rhG-CSF(P=0.048)被确定为 PFS 的独立影响因子遥结论院化疗期间使用 PEG-rhG-CSF 可有效预防肺癌患者化疗后白细胞减少的发生袁且保证疗效尧改善预后遥关键词肺癌曰化学治疗曰聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子曰骨髓抑制曰中性粒细胞减少症中图分类号R734.2文献标志码B文章编号1674-7887渊2023冤04-0396-04396窑窑合多剂量 rhG-CSF 治疗的安全标准7。此外，PEG-rhG-CSF 于 2002 年被美国权威机构批准，并被广泛接受为防治粒细胞减少症的标准疗法8。本研究以肺癌患者为研究对象，在化疗后预防使用 PEG-rhG-CSF，了解其对骨髓抑制、中性粒细胞减少症发生率以及疾病预后的影响。1资料与方法1.1一般资料选取 2017 年 1 月2021 年 5 月南通大学附属肿瘤医院收治的采用含铂双药方案化疗，且第 1 个疗程结束后出现芋郁度白细胞减少的肺癌患者 49 例，其中男 40 例，女 9 例；年龄 4782岁，平均(66.1依8.2)岁；临床分期芋期 7 例，郁期 42例。根据患者意愿使用药物将其分为观察组(22 例)和对照组(27例)。纳入标准：(1)经手术病理确诊为非小细胞肺癌；(2)临床分期为芋郁期；(3)年龄跃18 岁；(4)入组前中性粒细胞计数逸2伊109/L，WBC 计数逸4伊109/L，PLT逸100伊109/L；(5)肝、肾功能正常；(6)无严重心肺功能障碍。排除标准：(1)合并难以控制的感染；(2)任何骨髓异常增生及其他造血功能异常；(3)有严重影响患者完成临床观察的伴随疾病；(4)妊娠或哺乳期；(5)肝、肾功能不全。本研究得到南通大学附属肿瘤医院伦理委员会的批准(2019-079)。1.2治疗方法化疗药物和剂量参照指南9规定，选择以培美曲塞或紫杉类联合铂类为主的化疗方案。每个周期化疗之前完善血常规、生化和心电图等检查。对照组化疗后每周至少复查血常规 2 次，一旦出现玉域度白细胞减少即用 rhG-CSF(齐鲁制药，0318007 H101)150 滋g/d，芋郁度白细胞减少用 rhG-CSF 300 滋g/d；待白细胞计数逸10.0伊109/L 或 2 次逸8.0伊109/L 即停止注射 rhG-CSF。观察组化疗用药结束后 48 h 皮下注射 3 mg(体质量臆60 kg)或 6 mg(体质量跃60 kg)PEG-rhG-CSF(石药集团百克生物制药股份有限公司，S20110014)；如疾病控制良好，则按照当前化疗方案用药满 6 个周期；如疾病进展，则停用当前治疗方案。1.3观察指标(1)观察两组玉郁度白细胞减少及中性粒细胞减少的发生率。(2)观察两组近期疗效。根据实体瘤疗效评估(the response evaluation criteria insolid tumors,RECIST)1.1 标准18，分为完全缓解(com原plete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、疾病稳定(stable desease,SD)、疾病进展(progressivedisease,PD)。总有效率/%=(CR+PR)/总人数，疾病控制率/%=(PR+SD)/总人数。(3)观察两组与生存的关系，无进展生存期(progression free survival,PFS)临床上是指患者从随机化到因任何原因死亡的时间。患者随访截止时间为 2021 年 5 月。对照组及观察组中位 PFS 分别为 5.0 个月和 9.5 个月。1.4统计学方法所有统计分析均采用 SPSS 26.0软件实现。根据获得的患者的基线资料进行分析统计，采用描述性统计方法描述患者的基线特征，描述性数据用 mean依SD 表示，组间比较采用独立样本 t检验，计数资料以%表示，组间比较采用 字2检验。采用 Kaplan-Meier 生存分析法评价 PEG-rhG-CSF 对患者 PFS 的影响。使用 Cox 比例风险回归模型进行单因素和多因素分析。组间比较以双侧 P0.05)，见表 1。2.2两组骨髓抑制及中性粒细胞减少情况比较两组在化疗后均出现不同程度的骨髓抑制，观察组骨髓抑制总发生率及中性粒细胞减少发生率均低于对照组(字2=10.767、4.056,P=0.001、0.045)，见表 2。2.3两组近期疗效比较观察组的疾病总有效率和疾病控制率均高于对照组(字2=8.607、8.468,P=0.003、0.002)，见表 3。2.4两组生存分析比较进一步分析 rhG-CSF 及PEG-rhG-CSF 与生存的关系，结果显示观察组相较于对照组有明显 PFS 获益(P约0.05)，见图 1。在多因表 2两组患者骨髓抑制及中性粒细胞减少情况比较(n,%)组别n骨髓抑制中性粒细胞减少玉度域度芋度郁度 总发生率观察组 22 3(13.6)6(27.3)0(00.0)1(04.5)10(45.5)1(04.5)对照组 27 5(18.5)12(44.4)3(11.1)3(11.1)23(85.2)7(25.9)基线特征所有患者(49 例)观察组(22 例)对照组(27 例)t 值/字2值P值年龄/岁66.1依8.265.6依6.866.4依9.3-0.0140.740臆65229131.9380.621跃65271314疾病分期 芋期7431.4000.492郁期421824性别男4014260.3400.007女981病理类型 腺癌3013173.5190.787鳞癌19910表 1两组患者基线特征比较郭珈汛，等.聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防肺癌化疗后白细胞减少及其对疾病疗效的影响397窑窑南 通 大 学 学 报(医 学 版)2023 颐 43渊4冤表 3两组患者近期疗效比较(n,%)组别nCRPRSDPD总有效率疾病控制率观察组 220144414(63.6)18(81.8)对照组 27065166(22.2)11(40.7)素分析中，患者发生中性粒细胞减少及预防性应用PEG-rhG-CSF 被确定为 PFS 的显著独立影响因子(均 P约0.05)，见表 4。3讨论根据中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clini原cal Oncology,CSCO)指南，在肺癌患者的化疗方案中，含铂双药化疗方案在肺癌治疗中应用广泛，带来良好的生存获益9，然而，同时也出现了一系列化疗剂量限制性毒性，其中骨髓抑制是限制化疗的瓶颈，且是影响患者化疗进程的重要因素。郁度粒细胞缺乏可使机体免疫功能严重下降，更易发生细菌或病毒感染，其感染速度极快，在 23 d 内可以发生严重感染，病情严峻且死亡率高8,10-12。rhG-CSF 是防治肿瘤化疗导致骨髓抑制的有效药物，但常规 rhG-CSF 为短效升白药物，一般患者需每日注射。而通过利用聚乙二醇与基因重组技术生产的人粒细胞刺激因子具有长效性，其降低了血浆清除率，延长了半衰期13。由中性粒细胞受体介导清除(与年龄、性别、肝肾功能无关)，随着中性粒细胞计数的升高，血浆浓度会明显下降，此现象称为“自我调节”作用8，提高了 PEG-rhG-CSF 的使用安全性，缩短患者来院时间，减少给药次数，降低了化疗导致的感染风险，也在一定程度上提高了患者用药的依从性。在临床应用中，PEG-rhG-CSF 只需在化疗结束后 48 h 内单次注射 1 次，使用方便且减少了反复注射给患者带来的痛苦14。临床研究15表明，单次注射 PEG-rhG-CSF 后可升高中性粒细胞绝对值，且疗效优于传统 rhG-CSF，药物作用持续时间更长。临床荟萃分析16结果表明，对发热性中性粒细胞减少或缺乏症患者，在应用广谱抗生素的基础上加用 PEG-rhG-CSF 可以缩短芋郁度中性粒细胞减少的持续时间、抗生素的应用时间以及住院时间，在一定程度上减少发热性中性粒细胞减少症相关不良事件的发生，如机体免疫力差导致的继发感染等问题。另一项研究10比较了接受阿霉素和多西他赛治疗的乳腺癌患者单次固定剂量(6 mg)PEG-rhG-CSF 与每日注射 rhG-CSF，发现PEG-rhG-CSF 在治疗发热性中性粒细胞减少症方面缩短了郁级中性粒细胞减少症的持续时间和中性粒细胞最低点的深度。本研究主要通过回顾患者在本院的病例资料，无法观察到患者化疗结束后院外骨髓状况，故可能存在因无法详尽捕捉患者院外血常规结果而出现的与真实结果存在稍许偏差的情况。本研究中化疗后使用 PEG-rhG-CSF 者骨髓抑制总发生率显著低于 rhG-CSF 组，且粒细胞减少的发生率较低，只有 1 例患者发生了芋/郁度骨髓抑制和中性粒细胞减少。一项关于接受同步放化疗的肺癌患者是否预防性应用 PEG-rhG-CSF 的研究17结果显示，同步放化疗足量完成率预防组明显高于对照组，预防组放化疗剂量减量和治疗时间延迟发生率均明显低于对照组。在其他癌种治疗过程中，PEG-rhG-CSF 联合mFOLFIRINOX(奥沙利铂+亚叶酸钙+伊立替康+氟尿嘧啶)联合治疗显著延长了胰腺癌患者的 PFS，这与 PEG-rhG-CSF 使中性粒细胞减少事件的发生率降低、化疗剂量减少率降低以及中性粒细胞减少事件导致的化疗延迟比例减少密不可分18。因此，在PEG-rhG-CSF 的保驾护航下，患者得以顺利按时完成化疗疗程，保证疗效，在一定程度上改善了预后。本研究结果也证实了这一点，患者近期疗效获益显著，疾病控制率、PFS 均高于对照组。在多因素分析中，PEG-rhG-CSF 的应用以及骨髓抑制的发生与否也成为疾病预后的独立影响因素。但此研究样本量小，存在一定局限性，需要大样本研究进一步证实。另一方面，影响患者疗效因素较多，如疾病分期、化表 4PFS 的单因素和多因素分析指标单因素分析多因素分析HR95%CIP值HR95%CIP值年龄/岁65/臆650.753 0.3911.452 0.397病理类型鳞癌/腺癌 0.903 0.4611.770 0.766疾病分期芋/郁1.455 0.5633.758 0.439骨髓抑制是/否1.646 0.7723.510 0.197中性粒细胞减少 是/否2.917 1.2806.647 0.011 2.347 1.0075.468 0.048PEG-rhG-CSF是/否0.431 0.2160.859 0.017 0.489 0.2400.995 0.048图 1两组患者生存曲线图1.00.80.60.40.20.0P=0.01对照组观察组0510152025时间/月398窑窑欢迎投稿，欢迎订阅！疗相关其他不良反应以及患者的经济状况等，PEG-rhG-CSF 并非疗效的唯一独立影响因子。综上所述，PEG-rhG-CSF 可降低肺癌患者化疗后 WBC 降低的可能以及 WBC 降低的程度，保证化疗的顺利进行，一定程度上提高疗效，改善预后。参考文献1金美华,唐娟,秦家丽,等.2002要2020 年间的肺癌流行病学分析J.华夏医学,2021,34(6):34-38.2HISAMATSU Y,MORINAGA R,WATANABE E,et al.Febrile neutropenia in a patient with non-small cell lungcancer treated with the immune-checkpoint inhibitornivolumabJ.Am J Case Rep,2020,21:e920809.3KALE M S,MHANGO 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