地诺孕素和GnRH-治疗子宫内膜异位症的临床研究.pdf

临床研究462024,14(1)医师在线 第 14 卷 第 1 期地诺孕素和 GnRH-a 治疗子宫内膜异位症的临床研究吴媚燕，李惠琼，梁雅奕，陈建英，陈良湾，许小萍（阳江市妇幼保健院妇科，广东阳江 529500）【摘要】目的 探讨地诺孕素和促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗子宫内膜异位症（EM）的临床疗效与安全性。方法 以2022 年 5 月 2023 年 11 月我院确诊的 78 例 EM 患者作为研究对象，按照随机数字表法分为研究组和对照组，每组 39 例。研究组患者应用地诺孕素治疗；对照组患者应用 GnRH-a 治疗。观察两组治疗前后月经量变化，基于 COX 痛经症状量表（CMSS）评价两组治疗后痛经改善情况，观察两组治疗后血清糖类抗原 125（CA125）与性激素指标促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）的水平变化，妇科超声检查两组治疗后病灶缩小情况与子宫内膜厚度变化，评价两组疗效，统计不良反应发生率。结果 研究组治疗后 CMSS 评分与月经量评分低于对照组，差异有统计学意义（P 0.05）。研究组治疗后 CA125 低于对照组，FSH 与 E2高于对照组，差异有统计学意义（P 0.05）。研究组治疗后病灶直径小于对照组，治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P 0.05）。两组治疗后子宫内膜厚度比较，差异无统计学意义（P 0.05）。两组药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P 0.05）。结论 地诺孕素与 GnRH-a 治疗 EM 均安全、有效，但是前者在改善患者痛经症状与月经量、促进异位内膜病灶缩小、降低 CA125 水平、改善雌激素方面更具优势。【关键词】子宫内膜异位症；地诺孕素；GnRH-a；疗效；安全性子宫内膜异位症（Endometriosis，EM）指有活性的子宫内膜细胞种植在子宫体外形成实质性异位结节或囊肿，是妇科临床常见病、多发病，根据文献报告育龄妇女的发病率约为 10%1。本病可累及所有盆腔内的组织和器官，以卵巢、子宫直肠陷凹和宫骶韧带最为常见，异位生长的内膜组织在性激素影响下会周期性出血和脱落，从而导致痛经、不孕等症。现代研究发现，EM 的发生与女性高水平雌激素密切相关，因此临床多采用激素治疗以促进病灶萎缩2。促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）可以抑制卵巢分泌雌激素，为传统治疗 EM 的药物，但持续的低激素状态不利于患者健康，可导致骨丢失、骨质疏松等问题3。地诺孕素是新近应用于临床的一种选择性孕激素受体激动剂，可用于治疗 EM。本研究旨在探究地诺孕素和 GnRH-a 治疗 EM 的有效性与安全性，报告如下。1 资料与方法1.1 一般资料以 2022 年 5 月 2023 年 11 月 我 院 确 诊 的 78 例EM 患者作为研究对象。按照随机数字表法分为两组，研究组（n=39）年龄 20 49 岁，平均（35.263.14）岁；月经周期 26 34 d，平均（30.362.95）d；月经天数 4 7 d，平均（5.800.93）d；美国生殖医学学会（ASRM）分期：期 28 例，期 11 例；病灶最大直径 2.1 3.8 cm，平均（3.220.54）cm。对照组（n=39）年龄 22 48 岁，平均（34.873.09）岁；月经周期27 34 d，平均（30.152.86）d；月经天数 4 7 d，平均（5.770.91）d；ASRM 分期：期 29 例，期10 例；病灶最大直径 2.0 3.9 cm，平均（3.170.52）cm。本研究获我院医学伦理委员会审批通过，患者均签署知情同意书，两组上述一般资料比较，差异无统计学意义（P 0.05），具有可比性。1.2 EM 诊断标准参考中华医学会子宫内膜异位症的诊治指南4，诊断依据如下：有典型的 EM 症状和体征，包括渐进性加重的痛经、慢性盆腔痛、性交痛、肛门坠痛、月经不调、不孕；子宫内膜抗体或血清糖类抗原 125（CA125）呈阳性（+）；妇科超声检查卵巢窝、宫骶韧带等盆腔区域可见包膜较厚的低回声或无回声暗区包块，内有散在弥漫性强光点；腹腔镜探查术发现病灶，并活检证实存在子宫内膜组织。患者同时符合以上 4 项即可诊断 EM。1.3 纳入与排除标准纳入标准：经临床检查确诊 EM，且是首次发病；年龄 20 49 岁；单发病灶，病灶最大直径 4 cm；ASRM 分期为期；既往未接受过相关治疗；无本研究用药禁忌证。基金项目：2022 年阳江市医疗卫生类科技计划项目 （SF2022004）临床研究472024,14(1)医师在线 第 14 卷 第 1 期排除标准：合并卵巢肿瘤、子宫腺肌病等其他类型的妇科良恶性疾病；具备外科手术指征的 EM；合并免疫性疾病、内分泌疾病、凝血功能障碍、代谢障碍；合并认知障碍或精神疾病，不能遵医嘱用药。1.4 方法研究组患者使用地诺孕素片（Bayer Weimar GmbH und Co.KG，国药准字HJ20180090，规格：2 mg28片）治疗，每天 1 次，每次 1 片，口服，连续治疗 3 个月。对照组患者使用 GnRH-a 治疗，选用药物为醋酸戈舍瑞林缓释植入剂（AstraZeneca UK Limited，国药准字 HJ20160259，规格：3.6 mg1 支），每 4 周 1 次，每次 1 支，腹前壁皮下注射，首次于月经周期第 2 天或第3 天给药，连续治疗 3 个月。1.5 观察指标（1）月经情况。痛经症状改善情况：治疗前后以COX 痛经症状量表（CMSS）评价两组患者痛经情况，量表包含小腹部疼痛、腰背骶痛、全身疼痛、食欲不振、抑郁、易激惹等 18 个条目，采用 0 4 分五级评价法，取各条目计分之和，得分越高，症状越重。月经量变化：收集两组月经情况，使用月经失血图法评估两组月经量。失血图法根据每张卫生巾的血染程度与血块情况进行评估，染血面积在整张卫生巾的占比 1/3（轻度）、1/3 3/5（中度）、3/5（重度）时，分别记 1 分、5 分、20 分；血块面积 1 元硬币记 1 分，1 元硬币记 5 分，没有血块不计分；记录一次月经每张卫生巾的评分，并计算总分，以得分 100 分为经量过多，25 分为经量过少。（2）血清学指标。治疗前后采集两组患者晨起空腹肘静脉血样，提取血清，测定 CA125、FSH、E2水平，观察并比较指标差异。（3）超声检查结果。治疗前和治疗结束第 1 次月经干净后复查子宫超声，观察和比较两组病灶直径及子宫内膜厚度的变化。（4）临床疗效。疗效评价标准参照文献5 拟定，显效：EM 症状、体征基本消失，月经恢复正常，超声示病灶直径缩小 1/3，CA125 明显下降；有效：EM 症状、体征、月经周期与月经量明显改善，超声示病灶直径缩小1/5 1/3，CA125 未见升高；无效：EM 症状、体征及月经情况无改变，超声示病灶直径缩小 1/5、不变甚至增大，CA125 升高。总有效率=（显效+有效）例数/总例数 100%。（5）安全性评价。统计并比较两组药物不良反应发生率。1.6 统计学方法以 SPSS 22.0 软件进行数据统计分析，计量资料以均数 标准差（s）表示，结果进行t检验，计数资料以例（%）表示，结果进行2检验，P 0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 月经情况两组治疗后 CMSS 评分与月经量评分均低于治疗前，且研究组治疗后 CMSS 评分与月经量评分低于对照组，差异有统计学意义（P 0.05），详见表 1。2.2 血清学指标两组治疗后 CA125、FSH 与 E2均低于治疗前，差异有统计学意义（P 0.05）；研究组治疗后 CA125 低于对照组，FSH 与 E2高于对照组，差异有统计学意义（P 0.05）。详见表 2。2.3 超声检查结果两组治疗前后子宫内膜厚度比较，差异均无统计学意表 1 两组治疗前后 CMSS 评分与月经量评分比较（s，分，n=39）组别CMSS 评分月经量评分治疗前治疗后治疗前治疗后研究组26.724.5410.372.24a162.3155.7447.4513.84a对照组26.314.2011.922.36a160.8256.3082.1820.25at值0.4142.9750.1188.842P值0.6800.0040.9070.000注：a与同组治疗前比较，P 0.05表 2 两组治疗前后血清学指标比较（s，n=39）组别CA125（U/ml）FSH（IU/L）E2（pmol/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后研究组33.156.3014.263.51a4.551.272.600.81a149.3227.52116.2022.81a对照组32.786.4916.294.06a4.591.342.130.84a151.1630.4897.4420.35at值0.2562.3620.1352.5150.2803.834P值0.7990.0210.8930.0140.7800.000注：a与同组治疗前比较，P 0.05临床研究482024,14(1)医师在线 第 14 卷 第 1 期义（P 0.05）；两组治疗后病灶直径均较治疗前缩小，且研究组治疗后病灶直径小于对照组，差异有统计学意义（P 0.05）。详见表 3。2.4 临床疗效研究组治疗总有效率高于对照组，组间比较差异有统计学意义（2=4.129，P=0.042 0.05），详见表 4。2.5 安全性评价两组药物不良反应均为一过性症状，发生率差异无统计学意义（2=0.214，P=0.644 0.05），详见表 5。3 讨论GnRH-a 为人工合成类促性腺激素释放激素（GnRH）药物，患者用药后，外源性 GnRH-a 会占据垂体 GnRH受体，使垂体 GnRH 受体脱敏，对 GnRH 敏感度降低，从而阻断下丘脑-垂体-卵巢轴，达到抑制卵巢激素分泌的效果，使雌激素降低至绝经后水平。而 EM 属于雌激素依赖性妇科疾病，GnRH-a 可通过控制雌激素水平，缩小 EM 病灶，达到疾病治疗的效果。本研究结果显示，对照组治疗后 CMSS 评分较治疗前降低，病灶直径较治疗前缩小，差异有统计学意义（P 0.05），治疗有效率达79.49%，与以往文献6 报告结论相似，肯定了 GnRH-a 治疗 EM 的有效性与可行性。研究发现，GnRH-a 的活性强于GnRH，可以通过规律性抑制FSH和促黄体生成素（LH）来降低相关性腺激素分泌，同时可以降低约 7 g/L 的 E2分泌，生理调节效果更明显，并且不会改变卵泡发育以及影响优势卵泡数量7。此外，患者长时间使用 GnRH 容易出现围绝经期症状，而且身体长期处于低雌激素水平，也会影响骨代谢，加速骨吸收，继而引起骨密度下降，最终导致骨质疏松8。地诺孕素是一种混合孕激素，兼具天然与合成孕激素的优点，可以补充女性身体所需孕激素，调整内分泌水平，同时还能起到抑制 LH 与 FSH 分泌、抑制排卵与延缓排卵时间的作用，具有避孕效果，可用于治疗 EM，能够有效改善 EM 所致腹部疼痛、月经不调等症，另对于继发性痛经也具有较好的疗效9。本研究结果显示，两组药物不良反应发生率基本相当，均为轻症，表明两种药物治疗 EM均安全、有效，且研究组治疗后 CMSS 评分与月经量评分均低于对照组，研究组治疗有效率（94.87%）高于对照组（79.49%），差异有统计学意义（P 0.05），考虑原因是地诺孕素无抗雌激素活性，且具有抗增生效应，能够增强雌激素对血管的保护作用，相较于 GnRH-a 药物，地诺孕素治疗 EM 的效果更显著10。CA125 是一种糖蛋白表面抗原，EM 患者盆腔腹膜屏蔽受损，CA125 通过盆腔腹膜屏障进入血液循环，会引起血清 CA125 水平升高。研究组治疗后血 CA125 水平低于对照组，病灶直径小于对照组，与文献2 报告相符，表明地诺孕素在单位时间内可以更好地促进 EM 病灶缩小、降低 CA125 水平。此外，研究组治疗后FSH与E2高于对照组，差异有统计学意义（P 0.05），与文献3 报告结论一致，表明地诺孕素可以改善 EM 患者性激素水平，在预防和减少低性激素相关症状中具有积极作用。综上所述，地诺孕素与 GnRH-a 治疗 EM 均安全、有效，但是前者在改善患者痛经症状与月经量、促进异位内膜病灶缩小、降低 CA125 水平、改善雌激素方面更具优势。本研究的不足之处在于未开展长期随访，未对患者EM 远期复发情况及用药对骨密度的影响进行研究，有待今后深入探讨。参考文献1张革伦,周琦,徐伏兰.探究不同治疗方式对卵巢子宫内膜异位症患者卵巢功能的影响J.生殖医学杂志,2023,32(1):149-153.2马娟文,黄园,孙艺洋,等.地诺孕素与GnRH-a、曼月乐治疗子宫内膜异位症患者的疗效与安全性J.中国实用医药,2023,18(20):19-23.3贾贤凯,付凤仙.GnRH-a与地诺孕素治疗子宫内膜异位症的临床效果及疼痛对比研究J.中外医学研究,2022,20(29):5-8.表 3 两组治疗前后病灶直径及子宫内膜厚度比较（s，n=39）组别病灶直径（cm）子宫内膜厚度（mm）治疗前治疗后治疗前治疗后研究组3.220.541.960.41a5.830.435.690.51对照组3.170.522.250.47a5.770.425.730.46t值0.4172.9040.6230.364P值0.6780.0050.5350.717注：a与同组治疗前比较，P 0.05表 4 两组临床疗效比较 例（%），n=39组别显效有效无效总有效研究组27（69.23）10（25.64）2（5.13）37（94.87）对照组12（30.77）19（48.72）8（20.51）31（79.49）表 5 两组药物不良反应发生率比较 例（%），n=39组别头痛乳房不适潮热眩晕总发生研究组1（2.56）1（2.56）0（0.00）0（0.00）2（5.13）对照组1（2.56）0（0.00）1（2.56）1（2.56）3（7.69）临床研究492024,14(1)医师在线 第 14 卷 第 1 期4中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组.子宫内膜异位症的诊治指南J.中华妇产科杂志,2015,50(3):161-169.5朱少萍,覃钰纯,伍洁莹.地诺孕素联合曼月乐环治疗子宫内膜异位症的疗效分析J.广州医科大学学报,2022,50(3):96-99.6李卫梅.地诺孕素联合腹腔镜手术治疗中重度子宫内膜异位症合并不孕的临床分析J.江西医药,2021,56(7):1047-1048,1071.7高志红.腹腔镜手术联合GnRH-a治疗卵巢子宫内膜异位囊肿患者的临床观察J.广西医科大学学报,2016,33(1):137-139.8孙敏,伊国臻.GnRH治疗对特发性低促性腺激素性性腺功能减退症患者内分泌功能的相关性分析J.国际检验医学杂志,2019,40(9):1111-1113.9曹清丽.地诺孕素与GnRH-a治疗子宫内膜异位症患者的疗效与安全性对比J.黑龙江医药,2021,34(3):610-612.10梁海莹,周雪勤,胡明淼,等.地诺孕素与促性腺激素释放激素激动剂类药物治疗对子宫内膜异位症手术患者血清糖类抗原125、骨密度、雌二醇和肿块大小的影响J.中国性科学,2023,32(3):54-58.强化乳铁蛋白的乳脂基配方奶粉与婴儿 0 6 月龄时发生胃肠道及呼吸道症状和过敏性疾病的关系陆雯昳，牛杨，冯一*（上海交通大学医学院附属新华医院临床营养科，上海 200092）【摘要】目的 探讨强化乳铁蛋白（LF）（0.45 g/L）的乳脂基配方奶粉与婴儿 0 6 月龄时发生胃肠道及呼吸道症状和过敏性疾病的关系。方法 在 2023 年 8 月 2023 年 10 月通过网络平台进行匿名式问卷调查，根据婴儿喂养方式及配方奶粉不同，将其分为乳脂+LF 组、乳脂组和未添加组。采用多因素 Logistic 回归模型分析不同喂养方式与便秘、腹泻、感冒、发热和过敏性疾病发生率的关系。结果 共收到有效问卷 95 份。以未添加组为对照组，仅乳脂+LF 组与较低的感冒、发热和过敏性疾病的发生率有关（P 0.05）。结论 使用强化 LF 乳脂基配方奶粉喂养的婴儿在 0 6 月龄时，感冒、发热和过敏性疾病的发生率较低。【关键词】牛乳脂肪；乳铁蛋白；胃肠道症状；呼吸道症状Relationship between fortified lactoferrin milk fat-based formula and gastrointestinal and respiratory symptoms as well as allergic diseases in infants aged 06 monthsLU Wen-yi,NIU Yang,FENG Yi.Department of Clinical Nutrition,Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200092,China.【Abstract】Objective To investigate the relationship between fortified lactoferrin(LF)milk fat-based formula(0.45 g/L)and gastrointestinal and respiratory symptoms as well as allergic diseases in infants aged 06 months.Methods From August 2023 to October 2023,an anonymous questionnaire survey was conducted through the network platform.Children were divided into milk fat+LF group,milk fat group,and non-added group based on the different feeding methods of infants and formula milk powder.Using a multivariate Logistic regression model to analyze the relationship between different feeding methods and the incidence of constipation,diarrhea,cold,fever and allergic diseases.Results A total of 95 valid questionnaires were received.Taking the non-added group as the control group,only the milk fat+LF group was related to the lower incidence of cold,fever and allergic diseases(P0.05).Conclusion Infants fed with LF milk fat-based formula have a lower incidence of cold,fever and allergic diseases at 06 months of age.【Key words】Milk fat;Lactoferrin;Gastrointestinal symptoms;Respiratory symptoms传统婴儿配方奶粉中的脂肪通常来源于混合植物油，使用此类配方奶粉的婴幼儿无法获得母乳中某些独特的脂肪结构，如酯化在三酰甘油 sn-2 键位上的-棕榈酸（OPO结构脂肪）。已有研究1-2 显示，婴儿配方奶粉中-棕榈酸浓度的增加能够促进婴儿肠道对脂肪酸的吸收、减少粪便中脂肪酸钙皂的形成以及促进双歧杆菌的生长。而双歧