胆囊结石和胆囊切除术与代谢综合征相关性研究进展.pdf

综综 合合 征征胆囊结石和胆囊切除术与代谢综合征相关性研究进展夏燕樊军卫(.上海交通大学医学院上海 .上海市第一人民医院肝胆外科上海):/通信作者:樊军卫:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:胆囊结石、腹腔镜胆囊切除术与代谢综合征存在一定相关性 胆囊结石是常见的消化道疾病可增加胆囊癌的发生风险而腹腔镜胆囊切除术是胆囊结石的主要治疗方法 代谢综合征以胰岛素抵抗为特征可增加心血管疾病的发生风险 胆囊结石、胆囊切除术与代谢综合征密切相关可影响疾病管理策略的制订和患者的预后因此深入研究胆囊结石和胆囊切除术与代谢综合征的相关性可以为疾病的治疗提供新思路改善患者预后关键词:胆囊结石胆囊切除术代谢综合征 .:.:.:胆囊结石是全球范围内最常见的消化道疾病之一发病率为 胆结石所产生的卫生保健支出在消化系统疾病中占比最大其高发病率和显著的治疗成本给国家医疗保健系统带来巨大负担 约 的胆囊结石患者在初期没有明显症状但随着疾病进展患者可出现腹痛、上腹部不适、恶心、呕吐等胆囊炎症状部分患者还会进一步发展为胆源性胰腺炎、胆管炎、梗阻性黄疸等疾病长时间胆囊结石导致的慢性胆囊炎是胆囊癌的高危因素患者损害程度和处理难度均显著增加 腹腔镜胆囊切除术是胆囊结石的金标准术式可有效降低胆囊结石危害 代谢综合征是一组以高血糖、高血压、血脂异常及腹部肥胖为特征的临床症候群胰岛素抵抗是其共同的发病机制可显著增加心血管事件的发生风险 随着人民生活水平的提高不规律饮食、缺乏运动等因素导致的代谢综合征的发病率不断升高 近年的研究显示胆囊结石、胆囊切除术与代谢综合征在统计学和理论机制方面均存在一定相关性逐渐受到重视 现就胆囊结石和胆囊切除术与代谢综合征的相关性予以综述 胆囊结石与代谢综合征的关系胆囊结石和代谢综合征是普遍存在的高发疾病两者具有多个共同危险因素包括肥胖、血脂紊乱、糖代谢异常、性别、年龄以及亚健康的生活医学综述 年 月第 卷第 期 方式等 多项研究(横断面研究、病例对照研究、前瞻性研究和荟萃分析等)显示胆囊结石与代谢综合征存在一定相关性.代谢综合征导致胆囊结石与非代谢综合征人群相比代谢综合征患者中胆囊结石的发病率更高且随着异常代谢成分的增多胆囊结石的患病率也相应升高 如 等研究表明代谢综合征可显著增加胆囊结石的发生风险体质量指数和腰围是其最相关的因素 一项前瞻性研究发现代谢综合征是胆囊结石的潜在危险因素特别是较低的高密度脂蛋白水平与胆囊结石发病密切相关 等荟萃分析显示代谢综合征与胆囊结石存在一定相关性收缩压较高的患者和肥胖患者更易罹患胆囊结石 另一项横断面研究显示腰围增加与胆囊结石发病率显著相关 以上研究表明代谢综合征是胆囊结石的一个重要危险因素但目前关于代谢综合征与胆囊结石相关性的研究结果尚未统一这可能与研究样本量、种族差异等因素有关 胰岛素抵抗和肥胖是胆囊结石的最重要危险因素.肥胖 肥胖的评估指标包括体质量指数、腰围和腰围身高比 等研究表明体质量指数和腰围是预测男性新发胆囊结石的可靠指标而体质量指数和腰围身高比则是有效的预测女性新发胆囊结石的指标 肥胖不仅是代谢综合征的基石也是胆囊结石的主要风险因素 肥胖患者胆囊体积更大、胆固醇合成限速酶活性更高导致胆固醇分泌增加和胆囊蠕动作用减弱从而促进胆囊结石形成 此外肥胖患者瘦素分泌增加导致胰岛素抵抗而胰岛素抵抗可促进脂质代谢和胆固醇合成从而增加胆囊结石的发生风险 因此肥胖、代谢综合征与胆囊结石之间存在复杂的相互作用 肥胖可引发代谢综合征和胆囊结石代谢综合征是胆囊结石的危险因素而胆囊结石又可加重代谢综合征这一循环与胰岛素抵抗密切相关.血脂异常代谢相关性血脂异常主要表现为高胆固醇、高三酰甘油水平以及较高的低密度脂蛋白胆固醇水平和较低的高密度脂蛋白胆固醇水平 其中血浆总胆固醇 ./定义为高胆固醇血症血浆三酰甘油./为高三酰甘油血症 高胆固醇血症与高三酰甘油血症在胆固醇的形成中发挥协同作用一方面高胆固醇血症患者胆汁中的胆固醇水平更高易导致胆固醇过饱和和胆泥形成另一方面高三酰甘油水平可降低胆囊对胆囊收缩素的敏感性减少胆囊运动促进胆囊结石形成 其中高密度脂蛋白是胆囊结石的保护因素 循环高密度脂蛋白水平降低不仅可减少胆固醇的逆向转运还可导致胰岛素抵抗进而影响脂质代谢导致胆固醇合成增加促进胆囊结石形成.高血压 等研究表明高血压是胆囊结石发病的独立风险因素且该风险与血压水平呈正相关 这一现象可能与高血压患者相对较高的瘦素水平有关 瘦素可通过与胆囊壁上的受体结合诱发胆囊壁炎症降低胆囊的收缩功能且通过持续刺激和纤维化作用于成纤维细胞从而导致胆囊增大和胆汁积聚 此外瘦素水平升高也可导致胰岛素抵抗进而影响脂质代谢增加胆固醇合成促进胆囊结石形成.糖代谢紊乱血糖代谢紊乱患者常伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗这也可能是其导致代谢综合征和胆囊结石发病的机制 研究显示空腹血糖与胆囊结石呈正相关 动物研究表明肝细胞选择性胰岛素受体缺陷小鼠表现为胆汁胆固醇分泌增加和胆汁酸合成减少导致胆汁中的胆固醇过饱和有利于结石形成 这可能与叉头框转录因子 的活性过高和胆汁酸合成酶表达受到抑制有关 全身胰岛素抵抗也可促进胆结石形成虽然具体作用机制目前尚不清楚但可能与胆囊的运动受损有关.胆囊结石导致代谢异常代谢综合征与胆囊结石存在显著相关性胆囊结石患者较非胆囊结石患者更易出现代谢综合征相关的指标异常 研究表明与非胆囊结石患者相比胆囊结石患者的收缩压、舒张压、体质量指数、三酰甘油、空腹血糖等水平显著升高 非酒精性脂肪性肝病是代谢综合征在肝脏的主要表现形式 等研究发现胆囊结石患者更易罹患非酒精性脂肪性肝病且胆囊结石的存在提示肝损伤更严重 以上研究表明胆囊结石患者发生代谢综合征的风险更高胆囊结石与代谢综合征存在相关性的潜在机制可能与胆囊结石和胰岛素抵抗的双向正反馈调控医学综述 年 月第 卷第 期 有关 胰岛素抵抗可促进胆囊结石形成而胆囊结石患者成纤维细胞生长因子()/水平降低导致胰岛素抵抗和葡萄糖稳态受损 研究发现胆囊结石患者的稳态模型胰岛素抵抗指数显著高于非胆囊结石患者 胰岛素抵抗可导致血糖水平升高刺激胰岛素分泌增加从而形成高胰岛素血症而高胰岛素血症可抑制脂肪组织中的脂肪分解增加脂肪合成导致肥胖同时胰岛素抵抗还会影响脂质代谢导致血清三酰甘油水平升高、高密度脂蛋白胆固醇水平降低、低密度脂蛋白胆固醇氧化而这些变化又可增加动脉粥样硬化的发生风险引发心血管疾病 此外胰岛素抵抗可影响血压调节导致水钠潴留、刺激肾素血管紧张素醛固酮系统、增加交感神经活性引发高血压 肥胖、血脂异常、血糖异常、高血压等均是代谢综合征的异常代谢成分综上胆囊结石与代谢综合征之间存在复杂且双向的关系 胰岛素抵抗作为胆囊结石与代谢综合征之间的重要联系不仅是代谢综合征和胆囊结石发病的关键因素还是两者之间相互影响的中心环节 胰岛素抵抗可导致代谢综合征和胆囊结石的发生而胆囊结石和代谢综合征又可加剧胰岛素抵抗 目前关于胆囊结石与代谢综合征关系的研究大多停留于描述性层面仍需未来进一步研究验证 胆囊切除术与代谢综合征的关系.胆囊切除术与代谢综合征胆囊切除术是治疗有症状性胆囊结石的金标准大多通过腹腔镜进行 传统观点认为胆囊切除对全身代谢短期和长期的影响均较小 但近年的研究显示胆囊切除术可能增加代谢紊乱的发生风险 一项荟萃分析显示接受胆囊切除术的患者非酒精性脂肪性肝病的发生率高于未接受胆囊切除术的患者 等研究显示与胆囊结石相比胆囊切除术本身可能是代谢综合征的独立风险因素 等研究发现在 个月的随访期内接受胆囊切除术的患者体质量指数普遍升高这可能与能量消耗和脂肪摄入的增加有关 然而即使在遵循低脂饮食的患者中体质量增加现象也仍然存在表明胆囊切除后可能存在其他导致体质量增加的机制 等研究证实与健康对照小鼠相比接受胆囊切除的小鼠血清和肝脏中的三酰甘油水平升高肝脏产生的极低密度脂蛋白和载脂蛋白 水平增加表明胆囊在调节脂质代谢中具有重要作用胆囊切除术可增加肝脏中的脂肪积累 一项横断面研究表明胆囊切除术与糖尿病风险增加相关表明胆囊切除术后患者餐后血糖波动加大葡萄糖代谢紊乱 以上研究提示胆囊切除术可能是代谢综合征的独立危险因素.胆囊切除术导致代谢综合征的潜在机制胆囊切除后胆汁流入十二指肠的浓度、流速的节律性发生改变由控制性排出转变为持续性低浓度排出同时胆汁酸肠肝循环及其所介导的信号通路会受到影响从而诱发脂质、葡萄糖、能量代谢紊乱导致一系列疾病如代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病等 肠道微生物参与胆汁酸代谢而胆汁酸代谢又会影响肠道微生物组成 胆囊切除术后胆汁酸代谢与肠道微生物菌群的相互作用和生理调控机制可能发生失衡也是代谢综合征发病的一个重要机制.胆囊切除术后胆汁排泌节律改变胆囊切除术后胆汁排泌的自然节律被打破 正常情况下胆汁由肝脏分泌并在空腹时储存于胆囊中进食后胆囊收缩胆汁通过 括约肌排入十二指肠帮助消化 胆囊切除术后胆汁无法在胆囊中储存和浓缩导致十二指肠中胆汁酸浓度失去正常的餐后高峰和空腹低谷的节律进而干扰正常的代谢过程.胆囊切除术后胆汁酸所介导的信号通路异常 胆囊切除术后胆汁酸在肠肝循环中起关键作用影响代谢途径 研究表明胆汁酸具有激素样功能可通过与多种受体结合影响代谢通路表达此外胆囊切除术后胆汁酸与法尼酯 受体()的相互作用发生改变胆汁酸与 的相互作用包括抑制肝糖原的分解及合成提高胰岛素的稳定性降低血糖水平 此外胆汁酸还可通过影响小肠 型分泌细胞中的 表达诱导 分泌进而通过负反馈机制下调胆固醇 羟化酶的表达减少胆汁酸的合成 可通过诱导小异二聚体伴侣受体表达、减少脂肪的合成、增加脂肪的分解降低肝内三酰甘油的累积医学综述 年 月第 卷第 期 研究发现胆汁酸介导的 蛋白偶联胆汁酸受体()活化异常 广泛表达可调控胃肠道、肝脏、肾脏及肺内的组织代谢 胆汁酸通过激活 受体产生一系列生理效应:肽 分泌增加抑制胃肠运动和胃酸分泌介导饱腹感胰高血糖素样素肽 分泌增加促进胰岛素的分泌减少食物摄入抑制胃排空、消化道分泌和胰高血糖素分泌 型脱碘酶分泌增加激活甲状腺素作用于棕色脂肪组织和骨骼肌上的受体增加能量消耗综上胆汁酸作为信号分子可影响糖代谢、脂代谢和能量代谢 胆囊切除术后胆汁酸肠肝循环的改变可导致进食与禁食循环以及代谢通路的信号转导不同步进而导致糖代谢、脂肪代谢和能量代谢异常而这种代谢失衡可增加代谢综合征的发病率.胆囊切除术后肠道微生物菌群变化肠道微生物作为人体微生态的重要组成部分与胆汁酸的代谢密切相关 胆囊切除术后肝脏、胆汁酸和肠道菌群之间的相互作用受到干扰导致肠道微生物组成和多样性的改变 这种变化可能是代谢性疾病尤其是代谢综合征发生的重要驱动因素 例如胆囊切除术后肠道内有益菌(如乳杆菌和双歧杆菌)的数量减少而有害菌(如大肠埃希菌和梭状芽孢杆菌)的数量增加这可能导致消化不良、腹泻和免疫系统紊乱等问题 胆囊切除术还可影响肠道表面活性蛋白 水平进而影响肠道微生物群落的平衡肠道表面活性蛋白 水平降低可导致胆汁酸代谢异常并影响、和 等关键代谢调节因子的激活进而导致糖代谢、脂代谢和能量代谢紊乱此外肠道表面活性蛋白 与肠道微生物相互作用还可改变肠道免疫环境导致炎症易感性增加这可能与调节性 细胞和特定免疫细胞亚群的功能异常有关 考虑到肠道菌群失衡与代谢综合征的相关性使用益生菌可能成为胆囊切除术后预防和治疗代谢综合征的有效手段 益生菌干预可帮助恢复肠道菌群平衡促进肠道健康 例如含胆盐水解酶阳性的乳杆菌菌株可显著降低血清总胆固醇水平对于胆囊切除术后出现的高胆固醇血症患者尤其有益 小 结胆囊结石和胆囊切除术与代谢综合征的关系在临床研究中具有重要意义 一方面胆囊结石和胆囊切除术可加剧代谢综合征的发生风险另一方面代谢综合征患者属于胆囊结石的高危群体 因此深入理解这种双向关联对于提高患者疗效和管理水平至关重要 针对胆囊结石患者在代谢综合征方面的不同风险采取个性化的治疗策略可以为患者提供术前和术后指导预防代谢综合征的发展 此外全面了解胆囊结石和胆囊切除术与代谢综合征的相关性有助于发现预测代谢综合征风险的生物标志物或研发新型药物 因此探索胆囊结石、胆囊切除术与代谢综合征之间的联系不仅对患者治疗和管理有益而且对于医学研究的进展和新型药物的研发也具有重要影响参考文献 .():.():.:.():.():.:.:.():.:.:.:?.():.():.:.():.:医学综述 年 月第 卷第 期?.():.():.:.():.():.:.:.():.:.():.():.:.:.():.(/):.:.():.():.:.():.():.():.:.():.():.:.():.:.():.():.:.():.:.():.():.:.():.():.:.():.():.:.():.():.医学综述 年 月第 卷第 期 .:.():.():.:.():.():.():.:.():.:.():.():.():.():.():.:.():.():.():.收稿日期:修回日期:编辑:郑雪(上接第 页).:.():.():.():.:.王一佳于雪.质子泵抑制剂在急性冠状动脉综合征患者中应用的争议与共识.中国心血管杂志():.:.():.收稿日期:修回日期:编辑:伊姗医学综述 年 月第 卷第 期