胰高血糖素样肽-1_葡萄糖依赖性促胰岛素多肽双受体激动剂替西帕肽.pdf

.():.:.():.张中沛.和吡柔比星膀胱癌电切术后灌注治疗的对比分析.郑州:郑州大学:.():.:.:.()():.():.():.胰高血糖素样肽/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽双受体激动剂替西帕肽张竞侯艺林张朝姿宋光耀(.河北医科大学研究生学院内科教研室石家庄.河北省人民医院内分泌科石家庄)摘 要 新型胰高血糖素样肽/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(/)双受体激动剂替西帕肽临床显示具有较强的降糖效果并且减轻体质量效果非常显著可以提高胰岛素敏感性同时具有优越的心血管保护作用和改善非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎(/)的作用并且副作用小依从性好 替西帕肽作为双肠道激素激动剂对改善代谢水平显示出强大的潜力 该文就/双受体激动剂替西帕肽的作用机制和临床研究进行综述关键词 替西帕肽 型糖尿病 类似物胰高血糖素样肽/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽双受体激动剂中图分类号 文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()/(.)/(/)./(/)././医药导报 年 月第 卷第 期 近年来全球范围内糖尿病的发病率迅猛上升已经成为重要的公共卫生健康问题未来将会成为各国医疗支出的重要负担 糖尿病血糖控制不佳可引起多种并发症有效的血糖控制可以减少并发症的发生 有研究表明维持较好的血红蛋白水平 年后可以降低糖尿病相关心血管疾病的发病概率 肥胖是糖尿病重要的致病因素特别是中心性肥胖危害更大 因此在糖尿病诊疗过程中对血糖、体质量等多个危险因素进行管理尤为重要 开发既能显著降低血糖水平以及改善胰岛素敏感性又能减轻体质量、改善脂质代谢紊乱的药物对减少糖尿病并发症发生非常重要近几年新型降糖药不断问世其中胰高血糖素样肽()和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽()双受体激动剂替西帕肽最受瞩目替西帕肽作为目前 类似物的改进药物兼顾了 和 两种胃肠道激素的作用可增强降血糖和控制体质量效果提高药物治疗指数 并且 受体激动剂可以通过调节中枢改善止吐减轻 受体激动剂引起的胃肠道反应打破 受体激动药物随着剂量增加受到胃肠道反应的限制从而增加耐受性为糖尿病治疗提供新方案 替西帕肽的药理机制及药动学替西帕肽结构为 个氨基酸的合成线性肽保留了 的 个同源氨基酸以及 和 共有的 个氨基酸 由于替西帕肽和、的等效片段大部分重叠它与 受体、受体相互作用机制也是类似的 替西帕肽序列还在第 位和第 位包含两个非编码氨基酸残基(氨基异丁酸)并且 末端被酰胺化 酰化技术允许其与白蛋白结合延长药物释放时间因此可以做到每周给药 次.替西帕肽的作用机制 由 个氨基酸组成在肠道的 细胞中合成一旦释放到循环中 就会与特定的受体结合该受体在胰腺、胃肠道、肾脏、心脏和大脑中表达 刺激胰腺 细胞增殖收稿日期 修回日期 基金项目国家自然科学基金资助项目()作者简介 张竞()女河北张家口人在读硕士研究方向:脂代谢与糖尿病:电话:通信作者 宋光耀()男河北保定人教授主任医师博士研究方向:脂代谢与糖尿病:电话:并促进胰岛素合成和分泌 在 细胞中 抑制胰高血糖素分泌减缓胃排空、肠蠕动和葡萄糖吸收并引起饱腹感 是由十二指肠和小肠近端 细胞分泌的 个氨基酸肽是响应营养物质(尤其是碳水化合物和脂质)而释放的 受体存在于各种组织中如胰腺、脂肪组织、胃黏膜、心脏、肾上腺皮质、骨骼和大脑 与 类似 是葡萄糖依赖性肠促胰岛素分泌激素具有双重功能:在正常血糖和低血糖状态下促进胰高血糖素分泌在高血糖状态下抑制胰高血糖素分泌 细胞中的 受体和 受体具有许多共同的细胞内途径两者都接收餐后血糖改变的刺激信号并且都通过激活腺苷酸环化酶发出信号导致细胞内环磷酸腺苷增加激活蛋白激酶 和环腺苷酸激活的交换蛋白 途径导致胰岛素分泌增加、细胞增殖和存活/抗细胞凋亡 二肽基肽酶()抑制剂在改善葡萄糖水平过程中会增加生理活性 和 的水平表明 种肠促胰岛素分泌激素可能在 治疗期间具有协同作用另一方面 可增强 介导的中枢饱腹感并且可以提供中枢介导的止吐作用 证据表明有可能通过直接靶向结合中枢神经系统中的受体来抑制热量摄入减轻 的厌食作用或减少药物引起的恶心因此替西帕肽可以提高药物的治疗指数把 活性部分转化到 序列中合成的不平衡双重激动剂替西帕肽有利于激发葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体()而非 的活性这种不平衡性对最大限度地发挥双重激动剂的功效至关重要 与天然 比较替西帕肽与 的亲和力相同但是与天然 比较替西帕肽胰高血糖素样肽 受体()的亲和力低 倍 由于 激活的剂量增加可能会引发恶心和呕吐等胃肠道副作用而 在大脑控制进食中心表达可抑制 引起的恶心呕吐最大限度地减少与 相关的耐受性问题 所以具有高 活性和低 活性的替西帕肽比传统降糖药物有更好的效果.替西帕肽药动学 替西帕肽腹部、大腿或上臂给药效果相似 皮下给药后替西帕肽达峰时间范围为 平均绝对生物利用度为 每周 次给药 次后达到稳态血浆浓度 由于替西帕肽延迟胃排空可能减少口服药物的吸收 型糖尿病患者中替西帕肽的平均表观稳态分布容积约为.的 替西帕肽与血浆白蛋白结合 替西帕肽的平均清除率为.平均消除半衰期约为 这使得每周 次的方案成为可能并且年龄、性别、种族、民族、体质量和肾或肝功能损害对替西帕肽药动学没有影响 替西帕肽通过肽骨架的蛋白水解酶切割、脂肪二酸部分的 氧化和酰胺水解进行代谢其代谢物主要通过尿液和粪便排泄 替西帕肽与传统降糖药物比较.与 受体激动剂比较 受体激动剂可有效降低 型糖尿病患者的血糖和体质量具有良好的临床疗效 但是 受体激动剂会引起不良反应如恶心、呕吐和腹泻因此其对 型糖尿病患者治疗效果有限最近的临床研究中 例受试者被纳入安慰剂对照、双盲研究(期)并随机分配到替西帕肽(或 )、受体激动剂度拉糖肽.和安慰剂组治疗 周后结果显示替西帕肽诱导的体质量减轻效果大于度拉糖肽且控制血糖效果更好胃肠道不良事件(恶心、呕吐、腹泻、食欲下降、腹胀)的报告频率较低也没有严重低血糖或急性胰腺炎的病例.与甘精胰岛素比较甘精胰岛素是具有卓越降糖作用的长效基础胰岛素类似物但会导致体质量增加并增加低血糖的风险这些都是影响 型糖尿病达标的因素因此并不推荐所有糖尿病患者应用胰岛素 研究表明替西帕肽在减少低血糖发生和减轻体质量方面比甘精胰岛素更有优势并且不会增加胃肠道不良反应及心血管风险在全球 个国家的 个城市进行的随机、开放、对照、平行的期临床研究纳入伴心血管事件风险较高、血糖控制不佳的 型糖尿病患者 结果表明在 周时替西帕肽组较甘精胰岛素组每日餐前和餐后平均血糖水平较基线降低更多 除血糖外替西帕肽组患者平均收缩压和舒张压降低甘精胰岛素组收缩压和舒张压均升高替西帕肽组患者血清三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平呈剂量依赖性降低与甘精胰岛素组比较替西帕肽组不增加 事件(心肌梗死、卒中、不稳定性心绞痛住院)的风险 替西帕肽获益性研究.对心血管疾病获益性研究 期试验中给予每周一次的替西帕肽(、或 )、度拉糖肽(.)或安慰剂结果显示与安慰剂和度拉糖肽比较替西帕肽 和 降低了壳多糖酶 样蛋白、细胞间粘附分子、瘦素和生长分化因子、高敏 反应蛋白水平证明替西帕肽降低了几种与心血管风险相关的标志物水平减轻了炎症反应 此外替西帕肽引起的脂质变化可能会减少脉管系统中泡沫细胞的大小减少动脉斑块形成降低心血管疾病发生风险来自 研究的结果表明在已确诊的心血管疾病或患心血管疾病的高风险患者中与胰岛素比较替西帕肽不会增加心血管疾病风险 通过对 项临床试验的患者数据进行荟萃分析结果支持替西帕肽对于心血管的获益作用既往研究显示 型糖尿病与心房颤动风险的增加有关这种关联会增加糖尿病患者的心血管发病率和死亡率 一项汇集了 项试验共 例 型糖尿病患者的荟萃分析表明替西帕肽没有增加心房颤动风险.对肥胖的获益性研究 一项随机、开放标签、平行组、期 试验的研究在 个国家进行其中 例()被纳入登记的人群随机分配接受治疗替西帕肽()和德谷胰岛素(每日平均剂量为.)与德谷胰岛素比较替西帕肽在 型糖尿病患者中显示肝脂肪含量、内脏脂肪含量、腹部皮下脂肪含量均减少 这些数据为这种新型 和 双受体激动剂的代谢作用提供了额外的证据 并且在所有替西帕肽组中三酰甘油和极低密度脂蛋白的平均浓度在第 周较基线降低高密度脂蛋白浓度增加脂肪组织胰岛素抵抗在肥胖和非酒精性脂肪性肝病()的发生发展中起着至关重要的作用因为胰岛素无法抑制胰岛素抵抗状态下的三酰甘油脂解导致肝脏中游离脂肪酸供应过剩肝脏过多三酰甘油合成和细胞内有毒脂质产物的积累会损害胰岛素信号传导途径并激活炎症通路由于替西帕肽可激活 受体因此有较强的降脂作用 因为 除了其生理葡萄糖依赖性肠促胰岛素作用外还具有重要的代谢作用 可增强 介导的中枢饱腹感降低能量摄入增强减肥效果 与 受体不同 受体在白色脂肪组织中表达 受体激动能直接改善白色脂肪组织功能、胰岛素敏感性和脂质处理过程 替西帕肽可能对脂肪组织功能产生积极影响提高其脂质缓冲能力从而减少脂质溢出和异位脂肪积累从而减少内脏脂肪减轻肥胖.对胰岛素敏感性的获益性研究近年来科研人员对替西帕肽和司美格鲁肽进行了疗效的比较所有参医药导报 年 月第 卷第 期与者均被纳入替西帕肽 组 例司美格鲁肽 组 例以及安慰剂组 例 与司美格鲁肽比较替西帕肽可显著降低空腹血糖浓度(.)并显著改善餐后血糖波动情况(.)替西帕肽显著提高了高血糖钳夹的第一期(.)和第二期(就安全性而言替西帕肽 在此基础上推荐替西帕肽 作为 型糖尿病患者的首选剂量以最大限度地减少不良事件同时降低血糖和减轻体质量 如果患者应用替西帕肽 后不能有效控制血糖建议直接应用替西帕肽 以达到最佳效果 总结 年 月替西帕肽在美国首次获得美国食品药品监督管理局批准用于改善 型糖尿病患者的血糖控制 研究人员正在进一步对替西帕肽在改善 型糖尿病相关心力衰竭、肥胖、心血管疾病以及 方面的作用进行持续研究 替西帕肽的作用机制和安全性可能填补当前 型糖尿病治疗的空白 替西帕肽可以降低血糖水平、减轻体质量提高胰岛素敏感性、改善脂质代谢对糖尿病的控制具有显著作用 替西帕肽可通过每周皮下注射给药的方式实现便捷式控制血糖提升治疗效果提高生存质量具有广阔的应用前景参考文献 .:.:.:.():.:.():.():.:.():./.():.:.:./.():.:.():.:.:.:.:.:.:.():.():.():.:.():.():.().:.:.():.():.():.倪小清韩丽珠尹琪楠等.美国糖尿病医学诊疗标准()与中国老年糖尿病诊疗指南()的比较.医药导报():.():.():.().():.:.():.:.():.():.:.:.():.:.():.:.():.():.():.():.:.():.:.():.:医药导报 年 月第 卷第 期 .():.():.:.():.:.():.:.():.():.():.():.():.():.:.():.():.:.():.:.:.医药导报关于作者署名的原则 直接参与研究选题、设计、研究、观察、资料分析与解释或撰写文稿关键内容能对文稿内容负责并同意文稿发表者才可作为作者署名不能把只参加过部分具体工作而不了解该课题全部内容和意义的人都署上姓名作者应能掌握论文的全部内容及意义能对论文提出的质疑进行答辩并能对论文中材料的真实性、分析推理的逻辑性及对理论和实际意义评价的合理性承担责任文章署名时必须经过所有作者的同意及确认作者姓名在文题下按序排列排列顺序应在投稿时确定在审稿和编排过程中不得再作变更 具体简述如下作者应是:参与选题、设计和实验过程或参与资料的分析和解释者起草或修改论文中关键性理论或其他主要内容者能对编辑部的修改意见进行核修在学术界进行答辩并最终同意该文发表者 条均需具备仅参与获得资金或收集资料者不能列为作者仅对科研小组进行一般管理者也不宜列为作者对文章中的各主要结论必须至少有 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