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临床研究452024,14(2)医师在线 第 14 卷 第 2 期载药微球栓塞联合索拉非尼治疗不可切除肝细胞癌的临床研究庞华春，傅健，曾令洋（新兴县人民医院肿瘤科，广东云浮 527400）【摘要】目的 探究载药微球栓塞联合索拉非尼在不可切除肝细胞癌中的治疗效果。方法 选取 2021 年 1 月 2022 年 12 月期间我院收治的不可切除原发性肝癌患者 60 例，按随机数字表法分为观察组（30 例）以及对照组（30 例）。观察组给予载药微球经肝动脉化疗栓塞术联合索拉非尼进行治疗，对照组给予经肝动脉化疗栓塞术治疗。比较两组的短期疗效，治疗前后的肝功能指标丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBil）、肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）水平以及并发症的发生情况。结果 观察组的临床控制率（22/30，73.33%）较对照组（14/30，46.67%）提高明显（P 0.05）。两组治疗前后 ALT、AST、TBil 水平对比，差异无统计学意义（P 0.05），治疗后两组的 AFP 水平均下降，且观察组低于对照组（P 0.05）。两组的不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P 0.05）。结论 载药微球栓塞联合索拉非尼在不可切除肝细胞癌中的治疗效果较好，能够降低患者的血液肿瘤标志物水平，且安全性较好。【关键词】原发性肝癌；经导管动脉化疗栓塞；载药微球；疗效原发性肝癌患者早期可进行根治性手术，但由于潜伏期长、体征不明显，早期诊断困难，转诊时患者多为中晚期，错过最佳手术切除时间，因而死亡率较高1-2。多学科治疗是目前临床公认治疗不可切除原发性肝癌的方法，国内外研究均已证实对于无法手术切除的中晚期肝癌患者，给予经动脉化疗栓塞（Transarterial chemoembolization，TACE）治疗的效果较好3-4。传统的 TACE 主要是碘油栓塞联合化疗药物，具有栓塞时间短、周围扩散快、碘油化疗药物乳剂易分离等不足之处。索拉非尼是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，能抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长，减少肿瘤复发和转移，改善 TACE 耐药肝癌患者的生存率，但由于部分患者不能耐受其不良反应，使其应用受到限制5。近年来，随着栓塞材料的快速发展，载药微球因其在永久性栓塞肿瘤血管和长期维持肿瘤内化疗药物浓度方面优于传统的含碘油乳剂，逐渐成为肝癌药物治疗的新型栓塞剂。载药微球 TACE 不仅可以栓塞肿瘤供血动脉，还能将化疗药物缓慢释放到肿瘤微环境中，从而更有效地破坏肿瘤细胞并降低全身不良反应的风险6。基于此，本研究选取不可切除原发性肝癌患者作为研究对象，探究载药微球栓塞联合索拉非尼在不可切除肝细胞癌中的治疗效果。具体报告如下。1 资料与方法1.1 一般资料选取 2021 年 1 月 2022 年 12 月期间我院收治的不可切除原发性肝癌患者 60 例，按随机数字表法分为观察组（30 例）以及对照组（30 例）。观察组：男 18 例，女 12 例；年龄33 85 岁，平均（57.413.59）岁；肝功能分级：Child-Pugh A 级 20 例，B 级 10 例。对照组：男 16 例，女 14 例；年龄 34 84 岁，平均（57.283.67）岁；肝功能分级：Child-Pugh A 级 18 例，B 级 12 例。两组一般资料对比，差异无统计学意义（P 0.05），有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过。纳入标准：符合原发性肝癌规范化病理诊断指南7 标准，确诊为原发性肝癌且不能接受手术治疗切除；临床资料完整；预计生存期超过 3 个月；患者及其家属了解本研究内容，并签署知情同意书。排除标准：患有其他类型的恶性肿瘤；肝功能Child-Pugh C 级；合并严重心、肺、肾功能不全；合并免疫系统、血液系统疾病；合并精神异常或严重意识障碍；合并严重心血管疾病；哺乳期、妊娠期患者；临床资料不全；中途退组。1.2 方法（1）观察组给予载药微球经肝动脉化疗栓塞术（DEB-TACE）联合索拉非尼进行治疗。甲苯磺酸索拉非尼（Bayer AG，国药准字 HJ20160201，规格：0.2 g，60 片/盒）使用方法：DEB-TACE 术前 7 d 需停止用药，栓塞后第 3 天恢复使用，剂量为每天 400 mg，并逐渐增加至每天 800 mg。载药微球 TACE 治疗：在靶向治疗的基础上，用 Hepaspheres载药微球（美国 MeritMedical 公司，型号 V325HS，批号基金项目：云浮市医药卫生类科技计划项目（WS202010）2024医师在线杂志 第2期-输出稿.indd 452024医师在线杂志 第2期-输出稿.indd 452024/2/20 10:25:402024/2/20 10:25:40临床研究462024,14(2)医师在线 第 14 卷 第 2 期X2326338）加载注射用吡柔比星（深圳万乐药业有限公司，国药准字 H10930105，规格：10 mg），根据造影情况，用厂家提供的标准配制方法，配制成不同直径的微球。给予患者局部麻醉，使用改良的 Seldinger 技术经皮穿刺右股动脉，使用 5F RH/C2 管（美国 COOK 公司）选择性地插入肿瘤供血动脉，向动脉内缓慢推注已灌注吡柔比星的 Hepaspheres微球进行栓塞，直至造影显示液体和肿瘤颜色消失、供血动脉闭塞，则达到栓塞终点。（2）对照组给予经肝动脉 TACE 进行治疗，TACE 方法同观察组，选择罂粟乙碘油、吡柔比星混合制成的乳剂进行栓塞。两组术前常规给以托烷司琼 5 mg 止吐，地塞米松 10 g预防过敏，对于术中疼痛的患者，首选吗啡镇痛，建立术中静脉通路，用生理盐水或 5%葡萄糖维持水化。术后卧床休息 24 h，穿刺下肢伸直 12 h。1.3 观察指标（1）比较两组的短期疗效。参照实体瘤治疗疗效评价标准8 进行评估：完全缓解（CR）：治疗后经影像学检查，肿瘤完全消失；部分缓解（PR）：治疗后经影像学检查，肿瘤面积缩小 50%以上；疾病稳定（SD）：治疗后经影像学检查，肿瘤面积缩小不到 50%以上或增大不超过 25%；疾病进展（PD）：治疗后经影像学检查肿瘤面积增大超过 25%或出现新病灶。单个肿瘤面积为肿瘤最长径和其最大垂直径的乘积；临床控制率=（CR+PR+SD）例数/病例总数 100%。（2）比较两组治疗前后的肝功能指标。治疗前及治疗 3个月后分别抽取患者外周静脉血 3 ml，离心分离血清后，使用全自动生化分析仪检测丙氨酸氨基转移酶（ALT），天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBil）水平。（3）比较两组治疗前后的血液肿瘤标志物水平。治疗前及治疗 3 个月后分别抽取患者外周静脉血 3 ml，离心分离血清后，采用化学发光法检测甲胎蛋白（AFP）水平。（4）比较两组不良反应的发生情况。常见的不良反应有发热、恶心呕吐、腹痛腹胀等。并发症总发生率=并发症发生例数/病例总数 100%。1.4 统计学方法使用 SPSS 26.0 统计学软件对数据进行处理分析。计数资料以例（%）表示，组间对比行卡方检验；计量资料呈正态分布且方差齐，以（s）表示，组内对比行两样本独立t检验，组间对比行两样本配对t检验；等级资料行秩和检验。检验水准=0.05。P 0.05 表示差异具有统计学意义。2 结果2.1 两组短期疗效对比观察组的临床控制率（73.33%）较对照组（46.67%）提高明显，差异有统计学意义（2=4.444，P=0.0350.05）。详见表 1。2.2 两组肝功能指标对比两组治疗前后 ALT、AST、TBil 水平对比，差异无统计学意义（P 0.05），详见表 2。2.3 两组血液肿瘤标志物水平对比治疗后，两组的 AFP 水平均下降，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P 0.05）。详见表 3。表 1 两组短期疗效对比 例（%），n=30组别CRPRSDPD临床控制对照组0（0.00）6（20.00）8（26.67）16（53.33）14（46.67）观察组3（10.00）11（36.67）8（26.67）8（26.67）22（73.33）表 2 两组肝功能指标对比（s，n=30）组别ALT（U/ml）AST（U/ml）TBil（mol/ml）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组37.204.4538.324.6936.825.0638.615.3521.743.2620.023.15观察组37.474.3340.035.1837.135.1340.125.6722.023.3221.193.47t值0.2381.3400.2361.0610.3301.367P值0.8130.1850.8150.2930.7430.177表 3 两组血液肿瘤标志物水平对比（s，n=30）组别AFP（g/ml）治疗前治疗后对照组574.1448.60531.5440.75a观察组563.3242.52508.3938.07at值0.9182.274P值0.3630.027注：a与本组治疗前对比，P 0.052024医师在线杂志 第2期-输出稿.indd 462024医师在线杂志 第2期-输出稿.indd 462024/2/20 10:25:402024/2/20 10:25:40临床研究472024,14(2)医师在线 第 14 卷 第 2 期2.4 两组不良反应发生情况对比两组的不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P0.05），详见表 4。3 讨论原发性肝癌在我国的发病率较高，由于肝癌早期症状不明显，大多数患者在临床诊断时已处于中晚期，已不适用手术切除方式，TACE 是治疗不可切除的原发性肝癌的最常用方法之一9-10。传统 TACE 治疗后肿瘤微环境中的缺氧会刺激血管重塑，引起肿瘤复发和转移11。载药微球作为一种新型栓塞剂，不仅能阻断肿瘤供血动脉，还能使抗肿瘤药物持续不断地释放到病变部位，提高病变部位的药物浓度，广泛应用于原发性肝癌的介入治疗12。本研究对两组患者的短期疗效进行探讨，结果表明，观察组的临床控制率（73.33%）较对照组（46.67%）提高明显（P 0.05），提示载药微球栓塞联合索拉非尼在不可切除肝细胞癌中的短期治疗效果较好，这是因为与传统 TACE相比，使用 DEB-TACE 能维持肿瘤动脉血管内药物浓度，病灶局部的药物浓度在栓塞后 3 d 达到峰值并维持 14 d，能够最大程度上杀伤肿瘤细胞，从而提高临床治疗效果；索拉非尼是一种多中心小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够有效减少血管生成和抑制肿瘤生长13。载药微球栓塞和索拉非尼一起使用，也可能增加疗效发挥协同作用14。王晓东等15 研究表明，高水平的 AFP 会加速癌症的发展，损伤患者的肝功能。本研究结果表明，两组治疗前后肝功能指标水平对比，差异无统计学意义（P 0.05），治疗后观察组的 AFP 水平低于对照组（P 0.05），提示载药微球栓塞联合索拉非尼能够调节不可切除肝细胞癌患者的免疫功能，对患者肝功能损伤较小。分析原因，载药微球是一种永久性栓塞剂，与传统的碘化油 TACE 栓塞相比，载药量高，持续释放时间长，化疗药物释放时间更长，使用直径更小的微球可以更彻底地栓塞肿瘤循环动脉，同时增加肿瘤组织中化疗药物的浓度，提高化疗效果16。TACE 栓塞后不良发应的常见表现是恶心呕吐、表 4 两组不良反应发生率对比 例（%），n=30组别发热恶心呕吐腹痛腹胀肝功能损伤总发生对照组3（10.00）3（10.00）3（10.00）2（6.67）11（36.67）观察组2（6.67）2（6.67）1（3.33）1（3.33）6（20.00）2值0.2180.2181.0710.3512.052P值0.6400.6400.3010.5540.152腹痛、发热等，本研究中两组患者的不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P 0.05），提示载药微球栓塞联合索拉非尼在不可切除肝细胞癌中的安全性较高。本研究存在一定的不足，纳入的样本量较少，仅对患者的短期疗效进行探究，后续需要扩大样本量对患者的生存情况展开进一步研究。综上所述，载药微球栓塞联合索拉非尼在不可切除肝细胞癌中的治疗效果较好，能够降低患者的血液肿瘤标志物水平，且安全性较好。参考文献1Wang C,Vegna S,Jin H,et al.Inducing and exploiting vulnerabilities for the treatment of liver cancerJ.Nature,2019,574(7777):268-272.2王文辉,段旭华,李浩,等.经肝动脉化疗栓塞术中应用三氧化二砷载药微球与三氧化二砷碘化油治疗不可切除原发性肝癌的成本效益分析J.临床肝胆病杂志,2021,37(9):2125-2129.3Kim AR,Park E,Kwon SY,et al.Efficaey and safety of combined radiofrequeney ablation with transarterial chemoembolization in patients with Barcelona clinic liver cancer stage A hepatocellular carcinoma ineligpihle for curative treatmentJ.Korean Gastroenterol,2019,73(3):167-176.4张浩,仲富瑞,程家立,等.肝动脉灌注化疗栓塞联合射频消融治疗中晚期肝癌的疗效分析J.中国普通外科杂志,2020,29(1):35-42.5Llovey JM,De Baere T,Kulik L,et al.Locoregional therapies in the era of molecular and immune treatments for hepatocellular carcinomaJ.Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2021,18(5):293-313.6Li J,Wang N,Shi C,et al.Short-term efficacy and safety of callispheres drug-loaded microsphere embolization in primary hepatocellular carcinomaJ.J Cancer Res Ther,2021,17(3):733-739.7中国抗癌协会肝癌专业委员会,中华医学会肝病学分会肝癌学组,中国抗癌协会病理专业委员会,等原发性肝癌规范化病理诊断指南(2015版)J.临床与实验病理学杂志,2015(3):241-246.8杨学宁,吴一龙.实体瘤治疗疗效评价标准RECISTJ.循证医学,2004,4(2):85-90,111.9European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines:Management of hepatocellular 2024医师在线杂志 第2期-输出稿.indd 472024医师在线杂志 第2期-输出稿.indd 472024/2/20 10:25:402024/2/20 10:25:40临床研究482024,14(2)医师在线 第 14 卷 第 2 期carcinomaJ.J Hepatol,2018,69(1):182-236.1 0 中 华 人 民 共 和 国 国 家 卫 生 健 康 委 员 会 医 政 医 管 局.原发性肝癌诊疗规范(2019年版)J.中华肝脏病杂志,2020,28(2):112-128.11张申,张磊,仲斌演,等.“TACE抵抗/失败”需要全面认识J.介入放射学杂志,2020,29(8):743-747.12陈猛,许荣德,胡宝山,等.HepaSphere载药微球栓塞治疗原发性肝癌的近期疗效及安全性J.肿瘤防治研究,2019,46(7):627-631.13李坤峰,郑睿,胡章明.CalliSpheres载药栓塞微球加载表柔比星治疗不可切除原发性肝癌的疗效J.介入放射学杂志,2023,32(2):131-135.14曾晖,郑家平,曹非,等.载药微球栓塞联合索拉非尼治疗中晚期巨块型肝细胞肝癌的临床疗效及安全性J.浙江医学,2020,42(22):2398-2402,2416.15王晓东,朱兴,李东屿.黄芩汤联合序贯肝动脉化疗栓塞术对原发性肝癌患者血清NF-B、HIF-1、AFP水平和肝功能的影响J.长春中医药大学学报,2022,38(2):175-178.16王浩,马军杰,戴献毅.载药脂微球配合肝动脉栓塞化疗治疗老年肝细胞癌的效果及对生存获益、PD-L1、PD-1水平影响J.世界华人消化杂志,2021,29(12):647-654.恩替卡韦联合 TACE 治疗对乙肝相关性肝癌患者体内 HBV-DNA 含量的影响董新宇（赤峰市传染病防治医院传染科，内蒙古赤峰 024000）【摘要】目的 探讨在乙肝相关性肝癌患者中采用 TACE 联合恩替卡韦治疗的价值。方法 选取 2022 年 6 月 2023 年 6 月期间确诊为乙肝相关性肝癌的患者 52 例，以随机数字表法分为两组，每组 26 例。对照组接受 TACE 治疗，观察组接受 TACE+恩替卡韦治疗。统计两组治疗后的临床疗效、HBV-DNA 转阴率，并分析治疗前后两组 HBV-DNA 水平变化和肝功能。结果 较对照组而言，观察组患者经TACE 联合抗病毒治疗后的临床疗效更高（P 0.05）；观察组治疗后 3 个月、6 个月、12 个月 HBV-DNA 转阴率更高（P 0.05）；观察组治疗后 3 个月、6 个月、12 个月 HBV-DNA 水平更低（P 0.05）；观察组 ALT、AST 改善更明显（P 0.05）。结论 在乙肝相关性肝癌治疗中，采用 TACE 联合恩替卡韦可减轻体内 HBV-DNA 载量，达到促进肝功能恢复的目的。【关键词】HBV-DNA；TACE；恩替卡韦；乙肝；肝癌；肝功能肝癌为最常见的消化系统肿瘤之一，乙型肝炎病毒携带者为肝癌的高危人群1，乙肝患者病情发展的任一阶段均有可能发展为肝癌2。目前临床治疗肝癌多采用肝切除、肝移植、局部消融、药物治疗等方法，其中肝组织切除为治疗肝癌的标准术式，但若患者肿瘤范围大、肝功能储备严重受损，可影响治疗效果；肝移植是目前根治肝癌的最佳方案，但临床实施受到合适供体的限制；而经动脉化疗栓塞术（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是一种成熟的肝癌介入治疗方案，可应用于肝癌的姑息治疗或降期、过渡治疗，但在操作中因肝脏有两套供血系统、血管解剖变异、门静脉侧支循环等可导致 TACE 栓塞不彻底、肝功能损伤大、复发率高，且乙肝病毒携带者进行 TACE 治疗可导致病毒被再次激活3。因此，本研究将 TACE 与抗病毒方案联合，深入分析该方案的价值，涉及数据、资料报告如下。1 资料与方法1.1 一般资料选择 2022 年 6 月 2023 年 6 月期间确诊为乙肝相关性肝癌的 52 例患者为研究对象，以随机数字表法分两组，每组26 例。观察组男 16 例，女 10 例；年龄 36 72 岁，平均（51.826.82）岁；Child-Pugh 肝功能分级：A 级 13 例，B 级 13 例；肿瘤直径 4.12 7.14 cm，平均（5.150.42）cm；对 照 组 男 15 例，女 11 例；年 龄 37 73 岁，平 均（51.786.88）岁；Child-Pugh 肝功能分级：A 级 14 例，B 级 12 例；肿瘤直径 4.18 7.12 cm，平均（5.180.38）cm。两组患者上述资料比较，差异无统计学意义（P0.05）。2024医师在线杂志 第2期-输出稿.indd 482024医师在线杂志 第2期-输出稿.indd 482024/2/20 10:25:402024/2/20 10:25:40