帕金森病起始治疗优化策略0406HQ.pptx

帕金森病起始治疗优化策略帕金森病起始治疗药物选择原则01满足PD三大治疗目标，实现长期获益02优化剂量，提高患者生活质量03C O N T E N T S目目 录录帕金森病的起始治疗原则*但是，如果患者年龄70-75岁，没有认知功能障碍，可以考虑多巴胺受体激动剂起始治疗诊断是评估患者特征及运动障碍程度中/重度运动障碍，70-75岁或有认知功能障碍患者中度运动障碍，无认知功能障碍患者轻度运动障碍，无认知功能障碍患者决定开始治疗神经科医生评估多巴胺受体激动剂起始MAO-B抑制剂起始多巴胺受体激动剂起始左旋多巴起始*SchapiraAH.ArchNeurol.2007;64(8):1083-8.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433.帕金森病起始药物的选择，应权衡风险获益：争取 收益最大，风险最小SchapiraAH.ArchNeurol2007;64(8):1083-8.MAO-B：单胺氧化酶种类优势劣势左旋多巴全程有效；认知障碍风险低半衰期短，需多次给药；剂末现象和异动症风险高多巴胺受体激动剂早期/晚期有效；半衰期长，给药次数少；剂末现象和异动症风险低；普拉克索具有直接抗抑郁作用2不适用于有认知功能障碍的患者MAO-B抑制剂早期/晚期有效；可能的神经保护作用轻度获益；司来吉兰代谢为苯丙胺，可引起焦虑、失眠、幻觉等精神症状帕金森病起始治疗药物选择原则01满足PD三大治疗目标，实现长期获益02优化剂量，提高患者生活质量03C O N T E N T S目目 录录1控制运动症状2预防运动并发症3改善非运动症状国际指南推荐的PD三大治疗目标欧洲神经科联盟EFNS国际运动障碍协会MDSFoxSH,etal.MovementDisorders.2011;26(S3):S2-S41.FerreiraJJ,etal.EurJNeurol.2013Jan;20(1):5-15.普拉克索显著改善运动功能和日常生活能力评分1015202530010203040给药时间(周)UPDRS II+III 总分安慰剂组(n=103)普拉克索缓释片(SR,n=213)普拉克索普通片(IR,n=207)研究纳入早期帕金森病患者，随机给予安慰剂(n=103)、普拉克索缓释片(n=223)或普通片(n=213)，经7周剂量递增期，普拉克索普通片和缓释片平均剂量均为2.9mg/天。治疗33周，普拉克索普通片组UPDRSII+III评分持续较基线改善达8.7分，显著优于安慰剂组(1.2分)，P0.0001。普拉克索普通片、缓释片组两组差异无统计学意义UPDRSII：日常生活活动能力评分，如吞咽、穿衣；UPDRSIII：运动功能评分，如静止性震颤、强直、躯体运动迟缓和减少1.PoeweW,etal.Neurology.2011;77(8):759-66.2.HauserRA,etal.MovDisord.2011Apr;26(5):813-8改善8.2分8.2、8.7分均大于最小临床意义差值(MCIC)2.5分2，表明两组的疗效差异具有临床意义改善8.7分IRSR普拉克索普拉克索组组安慰安慰剂组剂组0-0.2-0.4-0.6-0.8-1-1.2-1.4-1.6-1.5-0.5一项Meta分析纳入4项早期研究和8项晚期研究，分别评估普拉克索治疗对早期和晚期帕金森病患者震颤的疗效。在早期帕金森病患者中，普拉克索治疗震颤评分较基线改善1.5分，显著优于安慰剂组(-0.5分)，P0.0001震颤评分：UPDRS评分第16、20、21项，总分12分；早期患者基线震颤评分平均4分震颤评分变化值普拉克索起始治疗，强效控制震颤症状(n=518)(n=380)P0.0001ShephardDT,etal.MDS.2006:P515.左旋多巴起始治疗，运动并发症发生率更高第第1年年第第3年年第第5年年第第7年年第第10年年0%20%40%60%80%100%4.8%4.8%9.5%35.7%46.2%18.6%34.9%51.2%53.6%84%异动症发生率(%)*LopezIC,etal.MovementDisorders.2010;25(16):2735-2739.*非左旋多巴起始治疗*P400mg/d为减少运动并发症风险，推荐联用DA或MAOB，而非不断增加左旋多巴剂量 STRIDE-PD研究组Schapira等对STRIDE-PD研究分析表明随着剂量增加，异动症的发生率显著升高分析表明高剂量左旋多巴是运动并发症的独立风险因素高剂量左旋多巴是运动并发症的独立风险因素ChondrogiorgiM,etal.EurJNeurol.2014Mar;21(3):433-40.发生异动症的患者比例(%)L-dopa剂量：264mg/d 506.5mg/d 添加小剂量左旋多巴，异动症风险仍增加以DA起始，随后联合左旋多巴，仍可显著降低异动症(n=771)(n=1052)(n=400)DA:Dopamine agonists,多巴胺受体激动剂与L-dopa起始相比，DA组整体(DA单药组及DA起始随后添加L-dopa组)异动症风险降低79%(OR=0.21，P0.001)DR起始+随后添加L-dopa(n=400)DA换算成左旋多巴等效剂量：309mg/d(包括DA单药和DA起始+随后添加L-dopa两组)荟萃分析纳入MEDLINE和Embase数据库自初始到2013年1月的研究数据ParkinsonStudyGroup.JAMA.2000,284:1931-1938.2年结果显示：普拉克索起始治疗组与左旋多巴起始治疗组对比，总体上运动并发症风险减少55%，其中剂末现象风险减少43%，异动症风险减少67%发生率(%)P=0.01P0.001研究纳入301例早期帕金森病患者，分别给予普拉克索或左旋多巴起始治疗，经过10周剂量递增期，普拉克索起始治疗组剂量达到1.5-4.5mg/天。第11周-2年，可按需开放添加左旋多巴。评估各组患者运动并发症的风险。67%43%HR=0.57HR=0.3355%HR=0.45P0.001CALM-PD研究：普拉克索起始治疗，较左旋多巴显著减少运动并发症Meta分析建议早期PD患者用DA单药起始治疗，并确保其剂量足以保证疗效和延迟左旋多巴使用Meta分析指出：DA单药起始治疗患者，一旦添加左旋多巴治疗，异动症风险与左旋多巴剂量呈线性相关建议早期PD患者用DA单药起始治疗，并确保其剂量足以保证疗效和延迟左旋多巴使用DA治疗的获益不仅限于初始治疗阶段，在后续添加左旋多巴治疗阶段仍可显著获益，有效减少异动症风险，延长蜜月期ChondrogiorgiM,etal.EurJNeurol.2014Mar;21(3):433-40.帕金森病抑郁症状病因治疗症状帕金森病抑郁有别于原发性抑郁普拉克索是国际指南推荐唯一有效改善PD抑郁的抗PD药物2SSRI类较安慰剂组无显著差异，且可能加重运动症状3,4主要与多巴胺和去甲肾上腺素系统有关1注意力集中困难、易疲乏11.EvenC,etal.JAffectDisord.2012;139(2):103-12.2.SeppiK,etal.MovementDisorders,2011,26(S3):S42-S80.3.WeintraubD,etal.MovementDisorders,2005,20(9):1161-1169.4.SkapinakisP,etal.BMCNeurology,2010,10(1):49.SSRI:5-羟色胺再摄取抑制剂普拉克索可直接改善PD伴发的抑郁目前诸多研究提示D3受体与抑郁有关1森福罗改善抑郁，80%归因于直接抗抑郁效应21.SHANGYan-chang,etal.ProgressinModernBiomedicine.2010,10(2):280-2832.BaroneP,etai.LancetNeurol.2010Jun;9(6):573-80普拉克索对轻中重度PD抑郁均可有效改善LemkeMR,etal.JNeuropsychClinNeurosci.2005;17:214-220.*P0.01抑郁严重程度(SPES抑郁评分)050100150200250300350400轻度中度重度患者数(n)基线治疗9周后*一项前瞻性、开放性研究，对PD伴发抑郁患者(n=657)，给予普拉克索治疗，并根据疗效和耐受性调整普拉克索剂量，最大剂量4.5mg/天(平均剂量为1.00.6mg/d)。治疗9周，评估治疗前后患者的抑郁改善情况不存在抑郁不存在抑郁情情绪绪低落低落持持续续抑郁抑郁重度抑郁重度抑郁05010015020025030013919112311283161182先前的先前的DA普拉克索普拉克索患者数其他DA转换为普拉克索，显著改善PD抑郁及情绪低落先前的DA：包括罗匹尼罗、溴隐亭、卡麦角林、培高利特等ReichmannH，etal.JNeuralTransmSuppl.2006;(71):17-25.一项上市后监测研究纳入1216例帕金森病患者，评估先前使用其他DA(87%的患者同时联用左旋多巴300mg/d)转换为普拉克索治疗(平均剂量1.5mg/d)的疗效。结果表明，84.3%的患者认为转换后疗效更佳；对于伴抑郁的PD患者，转换为普拉克索治疗4-8周，49.1%的患者抑郁/情绪低落改善，视觉模拟评分表明抑郁/情绪低落获得显著改善(P0.001)。普拉克索全面满足帕金森病三大治疗目标森福罗获益123控制运动症状预防运动并发症改善非运动症状(抑郁)帕金森病起始治疗药物选择原则01满足PD三大治疗目标，实现长期获益02优化剂量，提高患者生活质量03C O N T E N T S目目 录录优化的使用剂量对帕金森病的治疗至关重要VolkmannJ,etal.NatRevNeurol.2010;6(9):487-98.多巴胺能刺激和/或药物治疗应首先滴定至实现最佳的运动症状控制，避免给药过多或过少导致的风险症状严重程度剂量最佳剂量范围太高太低躁狂注意力缺陷多动症抑郁冷漠强迫症异动症运动不能Meta分析建议确保DA的剂量足以保证疗效纳入10项RCTs研究的Meta分析建议早期PD患者用DA(多巴胺受体激动剂)单药起始治疗，并确保其剂量足以保证疗效和延迟左旋多巴使用ChondrogiorgiM,etal.EurJNeurol.2014Mar;21(3):433-40普拉克索不同剂量组的日常活动和运动功能均明显改善，1.5mg/d组改善更为显著1.5mg/d1.5mg/d-40-2002040608045.3944.934.7130.07-10.69-14.83-11.3-14.51基线18周后18周后评分改善校正后评分改善*普拉克索治疗18周后，不同剂量组的日常活动和运动功能均明显改善(评分分别下降11.30分和14.51分)1.5mg/d组较1.5mg/d组改善更多，两组平均差异达3.21 分(1.14,5.28)(P=0.0025)3.21分大于最小临床意义差值(MCIC)2.5分2，表明两组的疗效差异具有临床意义在各自的普拉克索IR组和SR组中，1.5mg/d组较1.5mg/d组的差值是相似的(3.62分VS.2.77分,P=0.2924)1.5 mg/d 1.5 mg/d (n=158)(n=306)UPDRSII+III评分*与(1.5mg/d组相比，P0.01)1.WangY,etal.DrugDesDevelTher.2016Dec23;11:83-89.2.HauserRA,etal.MovDisord.2011Apr;26(5):813-8.*100806040200-25-20-15-10-5051.5 mg/d斜率=-0.30211.5 mg/d斜率=-0.322318周后UPDRSII+III评分较基线的变化基线UPDRSII+III评分患者在基线时的症状(UPDRSII+III评分)越严重，普拉克索治疗18周后的疗效越明显，且1.5mg/d组疗效更优基线时的症状越严重，普拉克索疗效越明显，且1.5mg/d组疗效更优WangY,etal.DrugDesDevelTher.2016Dec23;11:83-89.中国指南：普拉克索优化剂量为1.5mg-2.25mg/d激动剂均应从小剂量开始，渐增剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止指南推荐：普拉克索临床有效剂量为1.5mg-2.25mg/d中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志.2014;47(6):428-433.2014年中国帕金森病治疗指南 个体化滴定至临床优化剂量，以获得满意疗效第1周第2周第3周0.375mg/d，每日3次0.75mg/d，每日3次1.5mg/d，每日3次耐受性良好，需进一步控制症状1.盐酸普拉克索片说明书2.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志.2014;47(6):428-433.中国指南推荐剂量：1.5-2.25mg/d2剂量调整应根据临床反应和耐受性进行，每天最大剂量为4.5mg总 结中国帕金森病治疗指南推荐：多巴胺受体激动剂是无认知功能障碍患者的起始用药选择普拉克索获国际指南推荐，全面满足三大治疗目标：控制运动症状强效控制震颤等四大运动主征预防运动并发症较左旋多巴显著减少或延缓症状波动和异动症改善非运动症状唯一有效改善PD抑郁的抗PD药物Meta分析建议早期PD患者用DA单药起始治疗，并确保其剂量足以保证 疗效和延迟左旋多巴使用中国指南推荐普拉克索优化剂量为1.5mg-2.25mg/dTHANKS！27