节律基因CLOCK单核苷酸多态性与生活方式在学龄前儿童肥胖中的交互作用.pdf

ng,生物工程656-BME&ClinMed,SSeptember2023,Vol.27,No.5生物医学工程与临床2 0 2 3年9 月第2 7 卷第5期网络出版时间：2 0 2 3-0 8-2 2 17：33：0 1D0I：10.13339/j.c n k i.s g lc.2 0 2 30 8 2 2.0 11网络出版地址：https:/ 0 2 1年6 月至2 0 2 2 年6 月在佛山复星禅诚医院儿童保健门诊查体的肥胖儿童6 0 例（肥胖组），其中男性34例，女性2 6 例；年龄3 6 岁，平均年龄5.2 4岁；体质量16.54 18.7 3kg，平均体质量17.0 8 kg。另选择10 0 例体质量正常的健康儿童作为对照组，其中男性57 例,女性43例；年龄3 6 岁，平均年龄5.39 岁；体质量13.7 5 15.2 1kg，平均体质量14.9 6 kg。检测两组儿童节律基因CLOCK单核苷酸T3111C位点多态性基因型及等位基因频率分布，通过调查问卷统计两组儿童的临床资料和生活方式。采用多因素Logistic回归模型分析肥胖的危险因素，估算CLOCK单核苷酸T3111C位点多态性基因型和生活方式与肥胖风险的调整比值比(OR)及9 5%可信区间（CI),分析节律基因CLOCK单核苷酸T3111C位点多态性与生活方式因素对学龄前儿童肥胖的交互作用。结果两组儿童TT基因型频率、TC基因型频率、CC基因型频率差异均有统计学意义（肥胖组与对照组比，8 6.6 7%vs63.00%,10.00%vs25.00%,3.33%vs13.00%。P0.05)。两组儿童基因T分布和基因C分布(9 1.6 7%us75.00%,8.33%vs25.00%),差异均有显著统计学意义(P0.001)。两组在出生体质量、暴饮暴食、屏幕接触时间、户外活动时间、豆制品、海产品、垃圾食品方面差异有统计学意义(P0.05)。暴饮暴食、户外活动时间 30 min/d、垃圾食品3次/周、豆制品 3次/周、节律基因CLOCK单核苷酸T3111C位点携带TT基因型是影响学龄前儿童肥胖的独立危险因素。节律基因CLOCK单核苷酸T3111C位点TT基因型与暴饮暴食、户外活动时间、豆制品及垃圾食品摄入量均有正交互作用。结论暴饮暴食、户外活动时间 30 min/d、垃圾食品3次/周、豆制品 3次/周、节律基因CLOCK单核苷酸T3111C位点携带TT基因型是影响学龄前儿童肥胖的独立危险因素。节律基因CLOCK单核苷酸T3111C位点TT基因型与暴饮暴食、户外活动时间、豆制品及垃圾食品摄人量均有正交互作用。关键词：单核苷酸多态性；节律基因；生活方式；儿童肥胖；交互作用中图分类号：R723.14；Q 344文献标识码：A文章编号：10 0 9-7 0 9 0(2 0 2 3)0 5-0 6 56-0 7Interaction between circadian gene CLOCK single nucleotide polymorphism and lifestyle in preschool obesityLIULing,LIN Xiu-wen(Department of Child Health Care,Foshan Fosun Chancheng Hospital,Foshan528000,GuangdoiChina)Abstract:Objective To explore the interaction between circadian gene CLOCK single nucleotide polymorphism and lifestylein preschool obesity.Methods From June 2021 to June 2022,60 obese children(obese group)examined in Child HealthClinic were enrolled,which included 34 males and 26 females,aged 3-6 years old with mean age of 5.42 years old;bodymass was 16.54-18.73 kg with mean body mass of 17.08 kg.Another 100 healthy children with normal body mass were set.as control group,which included 57 males and 43 females,aged 3-6 years old with mean age of 5.39 years old;body masswas 13.75-15.21 kg with mean body mass of 14.96 kg.The genotype and allele frequency distribution of CLOCK single nu-cleotide polymorphism T3111C were detected in 2 groups,the general data and lifestyle of 2 groups were counted by question-naire.The multivariate Logistic regression model was used to analyze risk factors of obesity,the adjusted odds ratio(OR)and 95%confidence interval(CI)of CLOCK single nucleotide polymorphism T3111C genotype and lifestyle with obesity risk were esti-mated,the interaction between CLOCK single nucleotide polymorphism T3111C and lifestyle factors on obesity in preschoolchildren was analyzed.Results There were significant differences in TT genotype frequency,TC genotype frequency and CCgenotype frequency between obese group and control group(86.67%us 63.00%,10.00%vs 25.00%,3.33%vs 13.00%.P0.05).There were significant differences in gene T distribution and gene C distribution between 2 groups(91.67%vs 75.00%,8.33%s 25.00%.P 0.001).There were significant differences in birth body mass,overeating,screen contact time,outdoor activitytime,bean products,seafood and junk food between 2 groups(P 0.05).The overeating,outdoor activity time 30 minutes/day,junk food 3 times/week,bean products 3 times/week,T3111C carrying TT genotype were independent risk factors for obesity作者单位：佛山复星禅诚医院儿童保健科，广东佛山52 8 0 0 0作者简介：刘玲(19 8 7 一），女，湖南岳阳人，本科，主治医师，主要从事儿童内分泌和儿童保健研究。电话：158 2 0 6 0 6 38 6。E-mail：Vb o ml 8 16 3.c o m。基金项目：佛山市卫生健康局医学科研课题（2 0 2 2 0 8 0 9 A010033）版权保护，不得翻录。657-BME&ClinMed,September 2023,Vol.27,No.5生物医学工程与临床2 0 2 3年9 月第2 7 卷第5期in preschool children.The TT genotype of CLOCK single nucleotide T3111C locus showed positive interaction with overeating,outdoor activity time,bean products and junk food intake.Conclusion It is demonstrated that overeating,outdoor activity time 30 minutes/day,junk food 3 times/week,bean products 0.05)。1.2方法1.2.1临床资料和生活方式收集通过调查问卷收集儿童的临床资料和生活方式（问卷由父母或监护人填写），临床资料包括儿童性别、年龄、出生体质量、分娩方式、家庭情况等。生活方式包括儿童膳食结构（豆制品、海产品、奶制品、蔬菜、水果等）、睡眠时间、屏幕接触时间（电视、计算机、游戏机等）户外活动时间等1.2.2基因多态性检测1.2.2.1DNA 提取采集儿童空腹外周血5mL乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid,EDTA)抗凝,参照DNA纯化试剂盒说明书(Promega公司，美国)从外周血单核细胞中提取基因组DNA，-2 0 条件下保存备用。1.2.2.22基因型检测采用多重聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)扩增目的基因。反应体系：50 ng基因组DNA，7 L2PCR缓冲溶液，15mmol/LMgCl2,5mol/L引物,0.55UTag酶（天根公司，中国北京）。反应条件：9 415min，9 42 0 s,56 30s726 0 s,7 2 3m in,启动PCR反应。通过酶切反应可知T3111C位点存在3种基因型，野生TT、杂合突变TC和纯合突变CC,基因分型见图1。引物序列如下：T3111CF5-TCCAGCAGTTTCAT-GAGATGC-3R5-GAGGTCATTTCAAGCTGAGC-31.2.3分析方法利用Excel计算样本群体是否符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律(P0.05为符合）；通过多因658BME&Clin Med,September 2023,Vol.27,No.5生物医学工程与临床2 0 2 3年9 月第2 7 卷第5期3530NoCallCTCT25201510500102030C图1T3111C位点基因分型图Fig.1Diagram of T3111C locus genotyping素Logistics回归分析肥胖的危险因素。通过比值比(odds ratio,OR)及9 5%可信区间(confidence interval,CI)表示相对风险度,分析T3111C位点多态性与生活方式因素在学龄前儿童肥胖中的交互作用。1.3统计学方法通过SPSS23.0统计软件进行数据统计分析。以平均数标准差表示计量资料，采用t检验进行两组间比较；使用百分数（%）表示计数资料，采用x?检验进行组间比较。P0.05为差异有统计学意义,P0.05)。见表1。这提示该研究所纳人样本群体具有良好的代表性。表1 Hardy-Weinberg 遗传平衡检验Tab.1Result of Hardy-Weinberg genetic equilibrium test基因型T3111C位点XPTTTCCC观察值5637281.8730.436期望值55.436.827.32.2两组T3111C位点多态性基因型及等位基因频率分布比较两组儿童TT基因型频率、TC基因型频率、CC基因型频率比较,差异均有统计学意义(P0.05。两组儿童基因T分布和基因C分布比较，差异均有显著统计学意义(P0.001)。见表2。表2两组T3111C位点多态性基因型和等位基因比较Tab.2Comparison of T3111C polymorphism genotype and allelebetween 2 groups项目肥胖组对照组XP基因型/例(%)TT52(86.67)63(63.00)10.3900.001TC6(10.00)24(24.00)4.8250.028CC2(3.33)13(13.00)4.1240.042等位基因/例(%)T110(91.67)150(75.00)13.6750.001C10(8.33)50(25.00)13.6750.0012.3两组临床资料及生活方式比较对比两组儿童临床资料及生活方式可知，两组儿童出生体质量、暴饮暴食、屏幕接触时间、户外活动时间、豆制品、海产品、垃圾食品方面比较，差异有统计学意义(P0.05)。见表3。表3两组临床资料及生活方式比较Tab.3Comparison of general data and lifestyle between 2 groups项目肥胖组(n=60)对照组(n=100)t/xP性别/例(%)0.0020.967男34(56.67)57(57.00)女26(43.33)43(43.00)年龄/岁（%）0.0170.897521(35.00)34(34.00)539(65.00)66(66.00)出生体质量/kg(%)5.3860.020441(68.33)84(84.00)419(31.67)16(16.00)独生子女/例(%)0.0450.831是38(63.33)65(65.00)否22(36.07)35(35.00)659-BME&Clin Med,September 2023,Vol.27,No.5生物医学工程与临床2 0 2 3年9 月第2 7 卷第5期续表3两组临床资料及生活方式比较Continued Tab.3 Comparison of general data and lifestyle between 2 groups项目肥胖组(n=60)对照组(n=100)t/xP家庭月收人/元（%）0.0520.9745.00021(35.00)35(35.00)分娩方式/例(%)0.0420.837顺产34(56.67)55(55.00)剖腹产26(43.33)45(45.00)挑食/例(%)0.0270.870是28(46.67)48(48.00)否32(53.33)52(52.00)暴饮暴食/例（%）6.7410.009是17(28.33)12(12.00)否43(71.67)88(88.00)母乳喂养时间/个月（%）0.0670.7961214(23.34)21(21.00)睡眠时间/h/d(%)0.5490.459815(25.00)20(20.00)845(75.00)80(80.00)屏幕接触时间/h/d(%)6.991.0.008235(58.33)78(78.00)225(41.67)22(22.00)户外活动时间/min/d(%）5.5090.0193025(41.67)24(24.00)3035(58.33)76(76.00)膳食/次/周(%)豆制品5.7850.016343(71.67)60(60.00)317(28.33)40(40.00)海产品4.1040.043347(78.33)63(63.00)313(21.67)37(37.00)奶制品0.0080.930319(31.67)31(31.00)341(68.33)69(69.00)蔬菜2.1680.141314(23.33)22(22.00)346(76.67)78(78.00)水果0.2040.651312(20.00)10(10.00)348(80.00)90(90.00)垃圾食品/次/周（%）7.8680.005338(63.33)83(83.00)322(36.67)17(17.00)660-BME&ClinMed,eptember2023,Vol.27.No.5-生物医学工程与临床2 0 2 3年9 月第2 7 卷第5期2.4Logistic回归分析学龄前儿童肥胖的危险因素以儿童是否肥胖作为因变量（否=0,是=1),以2.3节中差异有统计学意义的因素及T3111C位点基因型作为自变量（赋值见表4)进行Logistic多因素回归分析。结果显示，暴饮暴食、户外活动时间 30 min/d、垃圾食品3次/周、豆制品 3次/周、T3111C位点携带TT基因型是影响学龄前儿童肥胖的独立危险因素。见表5。2.5T3111C位点多态性与生活方式因素在学龄前儿童肥胖中的交互作用T3111C位点TT基因型与暴饮暴食、户外活动时表4学龄前儿童肥胖的Logistic多因素回归分析赋值变量表Tab.4Logistic multivariate regression analysis of preschoolchildren obesity assignment variable table变量赋值出生体质量/kg4=0,4=1暴饮暴食否=0,是=1屏幕接触时间/h/d2h=0,2h=1户外活动时间/min/d30=0,30=1豆制品/次/周3=0,3=1海产品/次/周3=0,3=1垃圾食品/次/周3=0,3=1T3111C位点基因型CC=0,TC+TT=1表5Logistic回归分析学龄前儿童肥胖的危险因素Tab.5Logistic regression analysis of risk factors of obesity in preschool children变量回归系数标准误Wald x2OR95%CIP出生体质量1.8300.7545.8946.2370.8769.3780.063暴饮暴食1.6770.8413.9785.3523.2738.6950.024屏幕接触时间1.8500.6298.6496.3590.958 9.5680.076户外活动时间1.5040.5876.5624.4982.375 6.4970.025豆制品1.6550.7245.2255.2352.164 7.6820.001海产品1.8490.6538.0186.3540.8877.9630.092垃圾食品1.6790.7984.4275.3603.526 7.8570.001T3111C位点基因型1.6630.6776.0315.2732.9348.0790.001间、豆制品及垃圾食品摄人量均有正交互作用（表6)。其中暴饮暴食同时携带TT基因型者与不暴饮暴食同时携带CC基因型者相比,肥胖风险前者是后者的2.936倍；户外活动时间 30 min/d同时携带TT基因型者与户外活动时间30 min/d同时携带CC基因型者相比，前者肥胖风险是后者的3.2 35倍；豆制品3次/周且携带TT基因型者与豆制品3次/周且携带CC者相比,肥胖风险前者是后者的3.540 倍；垃圾食品3次/周同时携带TT基因型者与垃圾食品3次/周同时携带CC基因型者相比，前者肥胖风险是后者的4.57 3倍。3讨论随着经济的飞速发展和生活水平的不断提高，无论发达国家还是发展中国家，学龄前儿童的超重和肥胖率均呈迅速上升趋势。据专家预测，若不采取有效的干预措施，到2 0 30 年，超重肥胖的儿童数将增至近5000万人8。肥胖不光是一种营养性的疾病,还会影响身体其他器官，导致代谢发生异常，对儿童的身心健康造成了严重威胁。因此探究学龄前儿童肥胖的相关影响因素并进行有效的控制和预防是至关重要的。既往研究结果表明9，人体内多种代谢和生理功能均是由昼夜节律系统控制的，生物钟蛋白乱可诱发多种疾病。节律基因CLOCK是内源性分子昼夜生物钟的最重要的基因之一，它参与转录-翻译的蛋白产物是人体形成昼夜节律的分子生物学基础，在人体正常的代谢活动中发挥着重要的生物学作用10,1。近年来，研究者发现T3111C位点多态性与机体脂代谢异常有关,可引发功能性改变,增加肥胖风险。在一项有关饮食与超重和肥胖患者血脂间关系的研究中提到,在T3111C位点多态性不同组中,患者间的血脂差异均无统计学意义12 。而另一项研究显示13,T3111C位点中具有C等位基因的个体体质量较低，肥胖的风险较低。笔者研究发现，通过对比肥胖儿童和正常儿童T3111C位点基因型及等位基因频率分布发现，肥胖组儿童TT基因型的人数占比显著高于对照组儿童，而TC和CC基因型的人数占比低于对照组，Logistic多因素回归分析显示，T3111C位点携带TT基因型是影响学龄前儿童肥胖的独立危险因素。这提示T3111C位点中TT基因型的儿童相比于TC和CC基因型儿童更易肥胖。研究显示4,多数复杂疾病均为环境因素和遗传易感性共同作用的结果。因此环境因素在学龄前儿童肥胖的发生发展中也具有举足轻重的作用。研究显示15,不良的饮食习惯和体育运动-661生物医学工程与临床2 0 2 3年9 月第2 7 卷第5期BME&Clin Med,September 2023,Vol.27,No.5表6 T3111C 位点多态性与生活方式因素在学龄前儿童肥胖中的交互作用Tab.6Interaction between T3111C polymorphism and lifestyle factors in preschool children with obesityT3111C位点基因型生活方式回归系数标准误Wald x?OR95.%CIP暴饮暴食CC否1.000CC是0.3630.2242.6261.4370.7622.2750.276TC否0.3180.2731.3611.3750.5841.9760.165TC是0.9870.7451.7552.6830.9783.1920.087TT否0.4850.3961.4991.6240.9532.3360.091TT是1.0770.8451.6252.9361.0053.2740.025户外活动时间min/dCCM301.000CC300.8580.7641.2612.3580.923 2.5240.126TC300.6280.5421.3411.8730.767 2.4380.275TC301.1200.9751.3193.0640.8753.5820.173TT300.7600.6841.2352.1390.694 3.0160.086TT301.1740.9381.5673.2352.389 4.1370.013豆制品/次/周CC31.000CC30.7770.6321.5122.1750.932 2.7460.165TC30.8280.7931.0902.2880.847 3.0750.231TC31.0720.8641.5392.9200.4933.3580.089TT30.5490.4871.2721.7320.751 1.9840.063TT31.2640.9331.8363.5402.3423.8760.001垃圾食品/次/周CC31.000CC30.2930.1762.7711.3410.989 1.5370.284TC30.4010.3571.2601.4930.772 2.1040.180TC30.4160.2762.9741.5160.695 2.5730.207TT31.1090.8831.5783.0320.901 3.8680.075TT31.5201.3371.2934.5733.8374.9350.001量的不足是导致儿童肥胖的最主要原因。豆制品中的长链多不饱和脂肪酸可显著改善儿童机体内的胰岛素抵抗，降低氧化应激反应程度的同时达到控制体质量的效果10 。笔者通过行Logistic多因素回归分析发现，暴饮暴食、户外活动时间 30 min/d、垃圾食品3次/周、豆制品 3次/周是影响学龄前儿童肥胖的独立危险因素。这提示，在日常生活中家长应注意儿童的生活方式，做到规律进食、减少垃圾食品摄人、增加豆制品摄入的同时还应注意增加户外活动时间，以降低儿童肥胖风险。通过交互作用指标对两因素间的交互作用进行定量分析是流行病学常用的一种评估方法。分析基因和环境的交互作用可更加深人地了解环境因素对遗传因素易感性的影响及疾病的发生机制17。目前关于T3111C位点多态性与生活方式因素的交互作用在肥胖发病机制中所扮演的角色还尚未有研究报道,这是因为该位点多态性与肥胖之间的关联尚处于探究阶段。笔者研究结果显示,T3111C位点TT基因型与暴饮暴食、户外活动时间、豆制品及垃圾食品摄人量均有正交互作用。其中暴饮暴食同时携带TT基因型者与不暴饮暴食同时携带CC基因型者相比,肥胖风险前者是后者的2.9 36 倍；户外活动时间 30 min/d同时携带TT基因型者与户外活动时间30 min/d同时携带CC基因型者相比，前者肥胖风险是后者的3.235倍；豆制品 3次/周且携带TT基因型者与豆制品3次/周且携带CC者相比，肥胖风险前者是后者的3.540 倍；垃圾食品3次/周同时携带TT基因型者与垃圾食品 3次/周同时携带CC基因型者相比,前者肥胖风险是后者的4.57 3倍。究其机制,笔者猜测,这可能是由于T3111C位点与脑组织中的蛋白表达存在密切关联，可通过中枢神经系统对体质量进行一定的调节,TT基因型的儿童可能受神经系统的调节作用更倾向于摄人高热量食物，对豆制品、海产品、蔬菜水果等摄入不足，导致机体内的胰岛素抵662BME&Clin Med,September 2023,Vol.27,No.5生物医学工程与临床2 0 2 3年9 月第2 7 卷第5期抗加重，导致高热食物吸收后无法及时代谢，造成脂肪堆积,进而为肥胖的发生创造了条件。此外，体育活动的不足对脂肪酸合成酶的基因转录产生抑制作用，进而减少了脂肪的生成,反之则增加肥胖风险,这与笔者研究结果相符。笔者研究局限性：所纳入样本数量较少，可能一定程度上会影响分析结果的可靠性和稳定性；其次，肥胖发病机制复杂,影响的因素也很多，笔者研究未完全纳入。对此，笔者将在未来研究中进一步证实该研究的分析结果综上所述，暴饮暴食、户外活动时间 30 min/d、垃圾食品3次/周、豆制品 3次/周、T3111C位点携带TT基因型是影响学龄前儿童肥胖的独立危险因素。节律基因CLOCK单核苷酸T3111C位点TT基因型与暴饮暴食、户外活动时间、豆制品及垃圾食品摄人量均有正交互作用。参考文献：1宋鸽，陈君颖,邬锡锋，等.身体活动与学龄儿童肥胖关系的定性循证研究.中国妇幼健康研究,2 0 2 3,34(2)：117-12 6.SONG Ge,CHEN Jun-ying,WU Xi-feng,et al.Qualitativeevidence-based study on the relationship between physical ac-tivity and obesity in school-aged childrenJ.Chinese Journalof Woman and Child Health Research,2023,34(2):117-126.2 Yackobovitch-Gavan M,Wolf Linhard D,Nagelberg N,et al.Intervention for childhood obesity based on parents only orparents and child compared with follow-up aloneJ.PediatrObes,2018,13(11):647-655.3陈敬，肖伍才，单蕊，等.DRD2基因rs2587552多态性对儿童肥胖干预效果的影响：一项前瞻性、平行对照试验.北京大学学报（医学版）,2 0 2 3,55(3)：436-441.Chen J,Xiao W,Shan R,et al.Influence of rs2587552 poly-morphism of DRD2 gene on 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