结核分枝杆菌潜伏感染研究进展.pdf

新疆医学第 53 卷文献综述结核分枝杆菌潜伏感染研究进展牛佩璇1，阿尔泰2，杜清清1，马晓蓉2，李媛媛2，杜彩云1（1新疆医科大学公共卫生学院，乌鲁木齐 830017；2新疆医科大学第八附属医院，乌鲁木齐 830014）中图分类号：R183文献标识码：A文章编号：10015183（2023）0672205第 53 卷第 6 期2023 年 6 月新疆医学XINJIANG MEDICAL JOURNALVol.53No.6June.2023结核分枝杆菌潜伏感染（Latent tuberculosis in-fection，LTBI）被定义为对结核分枝杆菌抗原刺激的持续免疫反应状态，没有临床表现为活动性结核的证据1。我国 2017 年修订的 结核病分类2中规定，结核分枝杆菌潜伏感染者是机体内感染了结核分枝杆菌，但没有发生临床结核病，没有临床细菌学或者影像学方面活动结核的证据。近来，人们越来越认识到消除结核病策略中解决其潜伏感染的重要性，因此更加重视 LTBI 的筛选及诊断，以推动进一步干预，尤其是化学预防治疗，防止其进一步进展为活动性结核病3。我国是全球结核病高负担国家之一，活动性结核病人群和结核分枝杆菌潜伏感染人群数量均非常庞大，过去我国对于结核病的整体防治主要聚焦在对活动性结核病患者的防治方面，对于结核分枝杆菌潜伏感染者的整体数量以及具体分布情况的把握等尚不全面4。近年我国逐步加大对结核分枝杆菌潜伏感染的研究及探索，对于结核分枝杆菌潜伏感染人群的干预已有初步探索并陆续出台了专家共识，但仍未形成系统完善的策略及国家指南。基于此，笔者拟对潜伏感染国内外现状、我国相关研究进展进行回顾及综述，以期为结核分枝杆菌潜伏感染的预防及控制工作提供参考。1 国内外现状1.1 国外现状据 2021 年全球结核病报告中统计，全球约有1/4 的人口（约 20 亿人）感染了结核分枝杆菌5。有研究表明6，如果不及时进行治疗，约有 5%-10%的 LTBI 者在一生中可能会发展为活动性结核病。发达国家多为结核低负担国家，且其结核病患者多来自于结核病高负担国家的移民。欧洲疾病与预防控制中心针对 WHO 提出的终止结核病战略及低发病率国家消除结核病框架，公布了 欧盟/欧洲经济区潜在结核病感染规划管理指南7，以期通过高质量的方案管理消除结核病的流行。德国建议针对医务工作者在工作中罹患结核病的风险较高的特点，应对接触结核病患者的卫生工作者提供职业检查8。美国约有 1300 万人感染结核分枝杆菌，且结核病中约有 80%的病例是由结核分枝杆菌潜伏感染进展而来9。尽管随着对 LTBI 治疗的增加，结核病发病率逐渐降低，但近年来美国持续输入的 LTBI者成为其结核病患者的一大组成部分10。近年来，美国针对 LTBI 的研究多集中于对非美国出生的人群11等高危人群的肺结核患病率的调查、不同的检测方式有效性的研究12等，并提议对肺结核密切接触者等高危人群进行主动发现及预防性治疗13。日本、澳大利亚属于低发病率国家，但澳大利亚约 87%的结核病病例来自于移民，并通常在其到达澳大利亚后的两年内发病14。因此，对于类似的低发病率国家而言，其 LTBI 筛查项目主要针对过去感染结核病和未来可能发展为活动性结核病风险最高的人群，例如来自高负担地区的移民。日本规定对于 LTBI 者，一经诊断且需要治疗均需上报当地公共卫生中心，并建议对于 HIV 感染者/AIDS患者等高危人群进行预防性治疗15。韩国的 LTBI 率逐年减低，尤其在 10-19、20-29 年龄段的 LTBI 率逐年下降，但老年人群中 LTBI患病率仍很高。为了扩大 LTBI 管理方法，其面对的挑战有：目标群体选择、治疗相关干预、监测和监视作者简介：牛佩璇，女，在读硕士，研究方向：公共卫生。第 6 期系统，以及针对弱势群体和难以接触群体的扩展计划16。1.2 国内现状过去中国关于 LTBI 感染率的研究多集中于农村人口，有学者17在江苏、甘肃、河南、湖南四省的农村地区开展了全球最大规模的结核潜伏感染流行病学调查，使用 IGRA 检测发现相应的地区 LTBI率为 13%-20%。高磊等人18在一项基于中国农村LTBI 人群的研究中发现，随着年龄的增长 LTBI 率逐渐增加，且男性 LTBI 感染率高于女性。近年来我国逐渐加深对 LTBI 的重视，多名学者分析不同地区的学生19、肺结核患者家属及密切接触者20、医务人员21等高危人群的 LTBI 情况及危险因素，并调查其对预防性治疗的成本及后果的接受度和依从性等情况，发现年龄增加、男性、与活动性肺结核患者共同居住等均是 LTBI 增加的危险因素，并提示应加强对 LTBI 的预防性治疗的重视程度。由于缺乏全国范围内的 LTBI 流行病学调查，我国有学者22运用三位一体空间统计框架利用纠偏空间统计推断模型（Biased Sample Hospital-basedArea Disease Estimation，B-SHADE）估算全国结核分枝杆菌潜伏感染率，2013 年我国 5 岁及以上人群结核分枝杆菌潜伏感染率为 18.08（95CI：13.73-22.42）；15 岁及以上人群结核分枝杆菌潜伏感染率为 20.34（95CI：15.63-25.06）。5 岁14 岁人群的结核分枝杆菌潜伏感染率较低，15 岁以后呈现随着年龄增长而升高的趋势，并且同年龄段男性的结核分枝杆菌潜伏感染率高于女性。与此同时，我国针对部分高危人群陆续出台了关于 LTBI 检测和预防性治疗的相关工作规范，并针对高危人群23LTBI 的检测、估算24和预防性治疗25形成了专家共识。在创新干预方案方面，异烟肼与利福喷丁联合用药 3 个月方案最大剂量也已临床实践多年，免疫干预的探索也走在世界前列26。2 LTBI 筛选手段及标准目前，LTBI 尚无诊断的金标准，现常用的间接结核分枝杆菌潜伏感染筛查手段主要有结核菌素皮肤试验（TST）、干扰素释放试验（IGRA）和重组结核杆菌融合蛋白检测（EC）。TST 操作简便，成本低廉，不需要特殊的设备和实验室，在我国使用较为广泛；但其抗原成分复杂，易受卡介苗接种和非结核分枝杆菌感染的影响，特异度较低27。有专家认为，前次进行 TST 可能导致假阳性结果在再次检查时出现，会高估结核分枝杆菌潜伏感染的状况，因此部分专家认为结核感染的连续监测不适宜使用 TST28。IGRA 的特异度较高，不受上述条件的影响，但其操作程序复杂，技术要求高，需要专门的检测设备及一定的实验室条件支撑，在一定程度上其使用较受限，且费用昂贵，不适合大规模人群筛查，只被一些国家用在前期 TST 检测后阳性者的再次检测。EC 的皮肤试验反应原理是迟发型细胞过敏反应，可用来检测机体是否感染过 MTB，基于结核分枝杆菌早期分泌抗原靶蛋白 6（ESAT6）和培养滤液蛋白 10（CFP10）研发29。它结合了 TST 和 IGRA的优点，可有效鉴别卡介苗接种和结核分枝杆菌感染，且因其不受卡介苗接种的影响，对儿童结核分枝杆菌感染的诊断具有更重要的意义。但作为一项新产品和新技术，其在高危人群中的试验及研究数据还较少，因此其安全性、有效性和具体应用价值有待进一步证实和评估30。3 防治 LTBI 的高危及重点人群3.1 高危人群世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2018 年更新了 潜伏结核感染管理指南31，建议对高危人群进行常规 LTBI 筛查，高危人群分类如下：感染 HIV 的成人、青少年、儿童和婴儿；与活动性结核病患者密切接触的青少年和儿童（包括在密闭环境中集体生活的学生人群）；需要进行肿瘤坏死因子拮抗剂治疗的患者、接受血液透析的患者、准备器官移植或血液移植患者以及矽肺患者。此外，WHO 还建议对如下高危人群进行必要的系统性结核分枝杆菌潜伏感染筛查：监狱囚犯、卫生事业工作者、来自结核高负担国家的移民、无家可归者以及使用非法药物的患者。3.2 其他重点人群3.2.1 HIV/AIDS 患者结核病是 HIV 感染者/AIDS牛佩璇，等；结核分枝杆菌潜伏感染研究进展723新疆医学第 53 卷患者常见的可治愈的感染性疾病，也是其最常见的死亡原因。因此，HIV 感染者/AIDS 患者亦是 LTBI防治的重点人群。全国结核菌/艾滋病病毒双重感染防治工作实施方案 要求艾滋病防治机构应对新报告的 HIV 感染者和患者，无论有无结核病可疑症状均进行结核病检查以及时发现 LTBI 者。3.2.2 家属及密切接触者家属及密切接触者因与活动性肺结核患者长期处于同一环境，尤其是共同在空气流通不畅的密集区域极易传播结核分枝杆菌，孔维宾等20在分析肺结核患者家属结核分枝杆菌潜伏感染状况及危险因素后发现，肺结核家属发生 LTBI 的独立危险因素是与患者共同居住、接触时间10h/d、患者有临床症状。Mary R.Reichler等人32对活动性肺结核患者的密切接触者进行前瞻性研究后发现，密切接触和环境因素与 LTBI 患病率相关，当暴露时间为 250 h 或更长时，暴露时间和 LTBI 发病率密切相关。3.2.3 老年人及糖尿病患者由于我国基本公共卫生服务的普及以及以提高患者的检出率、减少诊断延迟、提高治愈率、同时减少结核病在社区中的传播蔓延为目的的主动发现的结核病工作的开展，社区人群、老年人及糖尿病患者也成为防治 LTBI 的重点人群33。陈静等人34对上海市徐汇区和长宁区老年 2 型糖尿病患者结核分枝杆菌潜伏感染筛查后发现，吸烟是糖尿病患者发生结核病的危险因素之一，应在糖尿病患者的随访管理中增加对男性、高龄糖尿病患者的 LTBI 筛查的重视程度。3.2.4 学生学校较易出现聚集性疫情，因此对学生的 LTBI 感染率的把握也非常重要。夏中颖等人在对不同年龄学段的学生进行分析时发现，当前学生中潜伏感染者比例低于我国普通人群，其中女生高于男生，且随着年龄学段的增长，潜伏感染者的比例不断上升。3.2.5 医护人员医护人员尤其是传染病相关的医护人员，因其职业的特殊性较易感染结核，其 LTBI感染率也较普通群众高。其中，有研究表明，吸烟饮酒、年龄增长、文化程度低均会增加其感染率35。李艳丽等36对山东省部分结核病定点医院的护理人员进行 LTBI 筛查后发现，随着护理人员的工作年限增加，其感染 LTBI 的风险也逐渐升高，并提示对其优先实施干预性预防措施。Juana Sedamano 等37在对秘鲁一地的结核病环境中的医务工作者的职业暴露风险进行调查后建议，除了对其医疗环境普遍实施结核病防控措施以外，还应该对卫生工作者及时进行筛查。4 LTBI 的预防性治疗4.1 相关规定及建议有研究表明，针对 LTBI 患者实行预防性治疗，有助于降低其患活动性结核病的风险，是结核病预防的重要措施之一。WHO 发表的 世卫组织肺结核综合指南单元 1：预防：结核病预防治疗1中指出，在合理评估 LTBI 患者的发展为活动性结核病的风险及预防性治疗所产生的后果后，应对重点高危人群进行预防性治疗。我国出台的 遏制结核病行动计划（2019 2022 年）38要求对高危人群如艾滋病病毒感染者/艾滋病患者、结核病发病高风险儿童等人群开展预防性治疗试点工作，建议对学校疫情密切接触者中发现的 LTBI 者进行预防性治疗。WS1962017 结核病分类2也将 LTBI 纳入了结核病分类，有助于明确预防性治疗的重点人群。另外，据 WHO 统计，在全球所有肺结核患者中，儿童和 15 岁以下的青少年约占 11%。为了支持各国预防和管理儿童和青少年结核病，WHO 于2022 年更新的世卫组织结核病综合指南单元 5：儿童和青少年结核病的管理39中提出，在高危儿童及青少年中开展结核病预防工作，减少其结核病的发生。同时，我国也尤其注重对于学校结核病的防控。我国陆续发布学校结核病防控工作规范（2017 版）40和中国学校结核病防控指南（2020年版）41，旨对我国学校结核病防控提出相应的工作规范及指导，以控制学校中 LTBI 的发生。4.2 预防性治疗方案目前对非耐药结核菌株感染的结核病预防性治疗方案大致可分为四类：单用异烟肼（6-9 个月），异烟肼联合利福平（3 个月），异烟肼联合利福喷丁（3 个月），单用利福平（4 个月）25。PT 已成为结核病预防性治疗中应用最广泛的方案，但含有利724第 6 期牛佩璇，等；结核分枝杆菌潜伏感染研究进展福霉素的方案疗程较短，具有明显的优势。对于耐多药结核病的预防性治疗，则需要使用氟喹诺酮或其他二线药物42。美国 Mayara Lisboa Bastos 等人43通过两项多中心随机临床试验对比不同卫生环境下 4 个月利福平方案和 9 个月异烟肼方案后发现，4 个月的利福平方案在安全性、有效性及经济成本方面均优于 9个月异烟肼方案。Henan Xin 等人44运用为期 6 周、每周两次的利福喷丁加异烟肼方案进行一项随机对照试验并进行 5 年随访后发现，此短期方案在 5 年内对于LTBI 者仍有 60%的保护效力，为我国对于 LTBI的预防性治疗提供了新的参考及依据。4.3 我国相关调查由于 LTBI 者及密切接触者等人群自身因素及成本等外部环境因素等影响，其对于预防性治疗的接受程度均不同。祖筱雯等人45在对河南、湖南、重庆三地部分潜伏感染的肺结核患者密切接触者进行 6 个月单用异烟肼预防性治疗方案的接受程度的调查中发现，其接受度主要与指示病例的特征如性别、年龄、职业、收入等有关。任哲雯等46在结核潜伏感染者对 12 周预防性治疗方案的接受意愿研究中发现，家庭人均年收入低的结核潜伏感染的肺结核密切接触者对预防性服药的接受意愿更高，而指示病例共同居住者对预防性服药的接受意愿较低，原因有担心受到歧视、担心不良反应等。王倪等在对某中学实施预防性治疗的可行性研究中发现，学生对进行 TST 筛查的接受度高于对预防性治疗的接受度，拒绝理由为家长担心预防性治疗的不良反应。另外，在对结核病青少年密切接触者的调查显示，多数家长表示接受孩子进行预防性治疗，但也有部分家长认为潜伏感染的发病风险不是很高，且药物会有一定的不良反应，对预防性治疗的意愿不是很积极。因此，在充分考虑到干预性治疗重点人群的接受度及实际情况后，提高高危人群预防性治疗的覆盖率，加强医院结核病感染控制相关措施，提升医务人员的感染控制能力47，开发社区干预新策略，探索暴露后干预新手段，多措并举，是落实预防为主防控策略的重要举措，也是完善以“关口前移”为核心的新型结核病预防干预体系的具体实践48。综上所述，结核病是全球的重大公共卫生问题，我国目前结核病防治形势依旧十分严峻。我国是全球结核病高负担国家之一，在今后的结核病防控工作中，针对 LTBI 人群的主动发现、早期诊断和预防干预都十分必要。因此，应不断完善结核病防控多部门合作机制，充分发挥政府和各部门在结核病防治中的作用，不断促进新技术和新方法的推广与运用，从而推动结核分枝杆菌潜伏感染的筛选、诊断及预防性治疗。另外，笔者建议应进一步加强LTBI 防控工作的质量控制，增加对高危及重点人群的 LTBI 相关健康知识宣教，开发创新针对 LTBI的筛选及诊断技术，完善结核病预防干预措施，加大社区等基层医疗卫生服务机构的参与度，提升LTBI 筛查和预防性治疗的效果评价，减少结核病发病，为终止结核病做出中国的贡献。参考文献1WORLD HEALTH O.WHO consolidated guidelines on tuberculosis：module 1：prevention：tuberculosis preventive treatmentM.Geneva：World Health Organi-zation，2020.2结核病分类（WS196-2017）J.新发传染病电子杂志，2018，3（03）：191-192.3JT D,JC M-M,K F.Latent tuberculosis infection and the EndTB Strategy：ethicaltensions and imperativesJ.The international journal of tuberculosis and lungdisease：the official 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