311临床研究者手册Ⅱ期20090704.doc

中药、天然药物新药注册第X类 资料项目编号：31-1#

第四部分 临床试验资料
临床研究者手册（X期）

试验名称：以安慰剂为对照，评价X胶囊治疗骨折(气滞血瘀证)有效性和安全性的随机、双盲、多中心平行对照临床研究
受试药物通用名：X胶囊
临床试验批件号：XXX

试验负责单位：XXX
研究负责人：XXX 主任医师

药品注册申请人1：XXXX有限公司（盖章）
地址：XXXX 邮编：XXX
注册申请人联系人：XXX 电话：XXX

药品注册申请人2：XXX
地址：XXX 邮编：XXX
注册申请人联系人：XXX 电话：XXX

目 录
保密声明 1
引言 2
一、临床试验背景概述 2
二、处方 2
三、功能与主治 2
四、处方依据 2
五、方解 3
六、药效学研究 3
七、毒理学研究 4
附件1：XXXⅡ期临床试验工作流程图 5

保密声明
本项研究是由XXX有限公司申办，作为每一名临床试验的研究者及参与者、监查员等相关人员，将对本次试验的所有相关情况对无关人员保密。

引言
XXX是根据多年治疗骨折的经验处方，由XXX研制的中药X类制剂，主要由骨碎补、续断、方海、当归等组成，具有益肾壮骨、祛瘀生新、消肿定痛、伸筋接骨之功用，用于促进骨折复位后的愈合。其药效学研究结果证实，本品具有加快骨折部位血肿吸收，促进骨细胞生长，加快骨痂形成，使骨折愈合时间缩短的作用。急慢性毒理试验均未发现明显的毒副作用。为进行该药的临床试验，特制定本手册。
一、临床试验背景概述
骨折是临床常见多发病，可导致肌体局部肿胀、疼痛、畸形、活动障碍等，严重影响人们的健康。如何加速骨折愈合一直是医学界共同关注的重大课题之一，而骨折愈合是机体对创伤修复的复杂过程，影响骨折愈合的因素众多。中医药促进骨折愈合是中医骨伤科研究的重要内容，根据中医理论体系和现代科技成果，人们采用各种不同实验手段和方法，不同角度进行了深入研究，并取得了比较可靠的结论，显示了中医药促进骨折愈合的优势。近年来研究的主要成果有中药改善骨折部位的血液供应，促进局部血肿的吸收与机化促进骨折部位骨基质钙盐沉积；提高骨痂的质量及生物力学性能；提高微量元素含量等。
二、处方
骨碎补 Xg
续 断 Xg
方 海 Xg
当 归 Xg
血 竭 Xg
乳 香（制） Xg
没 药（制）Xg
土鳖虫 Xg
儿 茶 Xg
自然铜（煅） Xg

三、功能与主治
功能：益肾壮骨、祛瘀生新、消肿定痛、伸筋接骨，用于促进骨折复位后
的愈合。
四、处方依据
早在《周礼·天宫》记载了“折疡”，汉·马王堆出土的医籍也记载了“折
骨”，中医在防治骨折方面积累了丰富的临床经验，“内外兼治”作为骨折治疗的原则之一，一贯是中医临床医疗的宗旨，根据我们的了解，经典古医籍中有多种与我们处方接近的接骨续筋成方，而我们的处方是其集大成者。
根据现代文献报道，骨折愈合的关键在于骨痂的产生和快速增值，再其增值过程中，一方面要通过机能性刺激使成骨细胞更趋活跃，另一方面是源源不断地补充骨质生长所必须的蛋白质及微量元素等。研究表明，骨碎补，续断，具有强有力的补肾作用，通过补肾达到调节免疫，刺激细胞活性增强的作用。土鳖虫、方海均为历来接骨续筋的圣药，尤其是我们方中最独特的方海，早在《本草纲目》即记载其入药，能坠生胎，下死胎，辟邪魅，专治跌打损伤等。
经科学检测，每100g蟹肉中，含蛋白质14g、脂肪2.6、碳水化合物0.7、灰分2.8g，钙141mg，磷191mg，铁8mg、维生素A320国际单位，维生素B10.01mg、维生素B20.51mg、烟酸2.1mg，尚含10余种蟹红素、蟹黄素、甲壳素，而这些成份均为骨痂增值所急需，一经摄入，即可对骨折愈合提速产生很大影响。
五、方解
处方用骨碎补、方海、土鳖虫、续断为君，骨碎补、续断性味苦温，入肝肾经，且强壮筋骨，同从肾水以培骨；方海、土鳖虫性味咸寒，同从破瘀通络以接骨，四味一体，功能攻补兼施，强肾接骨。功用乳香、没药、血竭为臣，乳香、没药皆为辛、苦、温之品，行气活血，舒筋止痛，消肿生肌；血竭性味甘、咸、平，亦具行瘀止血止痛之功，共同助君加强活血消肿止痛，极有利于伸筋接骨。再以当归、自然铜为佐药，当归性甘、辛、温，补血活血；自然铜性味辛平，散瘀止止痛，接骨续筋，二者为佐，共辅君臣。更遣儿茶为使药，因儿茶性味苦、涩、凉，尤擅理伤敛损，引导诸药直达病所。全方具有益肾壮骨，祛瘀生新、消肿定痛、伸筋接骨之功效，用于促进骨折复位后的愈合。
六、药效学研究
主要药效学试验表明：XX胶囊可以加快骨折动物骨矿沉积速率、提高骨密度，促进骨生长，加快骨折损伤处迅速修复，加快骨折愈合。组织形态学结果显示，给药组对骨损伤的修复与模型组比较，骨骼愈合速度快，修复情况好，但对骨折模型血清碱性磷酸酶、磷及钙无影响，XX胶囊对骨折过程中炎性渗出及纤维组织增生无抑制作用，但可缓解由于炎症因子所致的疼痛反应。且能提高骨折处的骨密度，促进骨骼愈合，抑制血小板聚集，降低血粘度，改善局部血液供应。
七、毒理学研究
急性毒性试验表明：XX胶囊按照最高浓度0.46g内容物/mi（1.2144g生药/ml）及小鼠最大灌胃容量0.35ml/10g，一次给予小鼠后，7天内小鼠无一死亡，未出现中毒症状，无法测出LD50，故对XX胶囊进行最大耐受量测定，按最高浓度0.46 g内容物/mi（1.2144g生药/ml）及小鼠最大灌胃容量0.35ml/10g，一日两次给药，测得小鼠最大耐受量为85g生药/kg，按70kg临床人用药量计算，相当于人用量的561.4倍。
长期毒性试验表明：以XX胶囊低（1.15g/kg,相当于3.04g生药/kg）、中(2.29 g/kg，相当于6.058生药/kg）、高(4.58 g/kg，相当于12.1g生药/kg）三个剂量组，其中低、中、高剂量组分别为临床用药剂量的20、40及80倍，正常对照给予等容量的蒸馏水，试验周期为三个月，给药途径为灌胃。结果在给药三个月及停药两周后，各组大鼠行为活动、毛发均正常，各组大鼠体重也均稳定增长，进食量也无明显差异。给药三个月后，血液学检查了红细胞计数，血红蛋白，白细胞（淋巴细胞、单核细胞）计数百分比、血小板计数，结果仅见大剂量组中剂量组WBC、LY和Mon降低，小剂量组Mon降低，其他指标无异常；生化监查了丙氨酸氨基转移酶，天门冬氨酸氨基转移酶，碱性磷酸酶，总胆红素，总蛋白，白蛋白，总胆固醇、尿素氮、肌酐、血糖、球蛋白、白球比等多项指标，结果仅见给药组TC增高，停药两周后，仅见大、中剂量组RBC降低，其它各项血常规指标和正常组比较没有异常变化；生化指标仅见大剂量组Glu降低，其它生化指标均恢复正常。病理学检查了心、肝、脾、肺、肾、脑、甲状腺、胸腺、肾上腺、胃、附睾、十二指肠、子宫及卵巢、膀胱、胸骨、股骨等17种主要脏器和腺体，结果未显示XX胶囊所致的各种实质细胞变性坏死，间质血管扩张、充血，炎细胞浸润等病理变化，所检脏器的组织病理学改变与正常组之间无差别。
附件1：XX胶囊Ⅱ期临床试验工作流程图
阶段
筛选入组期
治疗期
试验期间工作
访视
第1次就诊
第2次就诊
第3次就诊
第4次就诊
第5次就诊
时间
用药前
1周末
2周末
3周末
4周末+3天
签署知情同意书
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采集基本病史
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填写一般资料
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骨折愈合情况检查
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中医证候评分
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血、尿、大便常规、
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肝功能(ALT)
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肾功能（BUN Cr）
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血磷、血钙
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碱性磷酸酶
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X线摄片
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心电图
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记录合并用药
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入组审核
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随机分组
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分发药物
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记录不良反应

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疗效性评价

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安全性评价

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试验病例完成后工作
研究负责人审核病案
试验病例完成观察后2天内将病案等资料交研究负责人审核
监查员审核病案
监查员定期监查，包括审核病案等记录
病案录入数据库
统计单位负责
病案返还、归档
统计单位和申办单位负责返还病案，各研究单位负责归档