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1、中药、天然药物新药注册第X类 资料项目编号：31-1# 第四部分 临床试验资料 临床研究者手册（X期） 试验名称：以安慰剂为对照，评价X胶囊治疗骨折(气滞血瘀证)有效性和安全性的随机、双盲、多中心平行对照临床研究 受试药物通用名：X胶囊 临床试验批件号：XXX 试验负责单位：XXX 研究负责人：XXX 主任医师 药品注册申请人1：XXXX有限公司（盖章） 地址：XXXX 邮编：XXX 注册申请人联系人：XXX 电话：XXX 药品注册申请人
2、2：XXX 地址：XXX 邮编：XXX 注册申请人联系人：XXX 电话：XXX 目 录 保密声明 1 引言 2 一、临床试验背景概述 2 二、处方 2 三、功能与主治 2 四、处方依据 2 五、方解 3 六、药效学研究 3 七、毒理学研究 4 附件1：XXXⅡ期临床试验工作流程图 5 保密声明 本项研究是由XXX有限公司申办，作为每一名临床试验的研究者及参与者、监查员等相关人员，将对本次试验的所有相关情况对无关人员保密。 引言 XXX是根据多年治疗骨折的经验处方，由
3、XXX研制的中药X类制剂，主要由骨碎补、续断、方海、当归等组成，具有益肾壮骨、祛瘀生新、消肿定痛、伸筋接骨之功用，用于促进骨折复位后的愈合。其药效学研究结果证实，本品具有加快骨折部位血肿吸收，促进骨细胞生长，加快骨痂形成，使骨折愈合时间缩短的作用。急慢性毒理试验均未发现明显的毒副作用。为进行该药的临床试验，特制定本手册。 一、临床试验背景概述 骨折是临床常见多发病，可导致肌体局部肿胀、疼痛、畸形、活动障碍等，严重影响人们的健康。如何加速骨折愈合一直是医学界共同关注的重大课题之一，而骨折愈合是机体对创伤修复的复杂过程，影响骨折愈合的因素众多。中医药促进骨折愈合是中医骨伤科研究的重要内容，根据
4、中医理论体系和现代科技成果，人们采用各种不同实验手段和方法，不同角度进行了深入研究，并取得了比较可靠的结论，显示了中医药促进骨折愈合的优势。近年来研究的主要成果有中药改善骨折部位的血液供应，促进局部血肿的吸收与机化促进骨折部位骨基质钙盐沉积；提高骨痂的质量及生物力学性能；提高微量元素含量等。 二、处方 骨碎补 Xg 续 断 Xg 方 海 Xg 当 归 Xg 血 竭 Xg 乳 香（制） Xg 没 药（制）Xg 土鳖虫 Xg 儿 茶 Xg 自然铜（煅） Xg 三、功能与主治 功能：益肾壮骨、祛瘀生新、消肿定痛、伸筋接骨，用于促进骨折复
5、位后 的愈合。 四、处方依据 早在《周礼·天宫》记载了“折疡”，汉·马王堆出土的医籍也记载了“折 骨”，中医在防治骨折方面积累了丰富的临床经验，“内外兼治”作为骨折治疗的原则之一，一贯是中医临床医疗的宗旨，根据我们的了解，经典古医籍中有多种与我们处方接近的接骨续筋成方，而我们的处方是其集大成者。 根据现代文献报道，骨折愈合的关键在于骨痂的产生和快速增值，再其增值过程中，一方面要通过机能性刺激使成骨细胞更趋活跃，另一方面是源源不断地补充骨质生长所必须的蛋白质及微量元素等。研究表明，骨碎补，续断，具有强有力的补肾作用，通过补肾达到调节免疫，刺激细胞活性增强的作用。土鳖虫、方海均为历来接骨
6、续筋的圣药，尤其是我们方中最独特的方海，早在《本草纲目》即记载其入药，能坠生胎，下死胎，辟邪魅，专治跌打损伤等。 经科学检测，每100g蟹肉中，含蛋白质14g、脂肪2.6、碳水化合物0.7、灰分2.8g，钙141mg，磷191mg，铁8mg、维生素A320国际单位，维生素B10.01mg、维生素B20.51mg、烟酸2.1mg，尚含10余种蟹红素、蟹黄素、甲壳素，而这些成份均为骨痂增值所急需，一经摄入，即可对骨折愈合提速产生很大影响。 五、方解 处方用骨碎补、方海、土鳖虫、续断为君，骨碎补、续断性味苦温，入肝肾经，且强壮筋骨，同从肾水以培骨；方海、土鳖虫性味咸寒，同从破瘀通络以接骨，四味
7、一体，功能攻补兼施，强肾接骨。功用乳香、没药、血竭为臣，乳香、没药皆为辛、苦、温之品，行气活血，舒筋止痛，消肿生肌；血竭性味甘、咸、平，亦具行瘀止血止痛之功，共同助君加强活血消肿止痛，极有利于伸筋接骨。再以当归、自然铜为佐药，当归性甘、辛、温，补血活血；自然铜性味辛平，散瘀止止痛，接骨续筋，二者为佐，共辅君臣。更遣儿茶为使药，因儿茶性味苦、涩、凉，尤擅理伤敛损，引导诸药直达病所。全方具有益肾壮骨，祛瘀生新、消肿定痛、伸筋接骨之功效，用于促进骨折复位后的愈合。 六、药效学研究 主要药效学试验表明：XX胶囊可以加快骨折动物骨矿沉积速率、提高骨密度，促进骨生长，加快骨折损伤处迅速修复，加快骨折愈
8、合。组织形态学结果显示，给药组对骨损伤的修复与模型组比较，骨骼愈合速度快，修复情况好，但对骨折模型血清碱性磷酸酶、磷及钙无影响，XX胶囊对骨折过程中炎性渗出及纤维组织增生无抑制作用，但可缓解由于炎症因子所致的疼痛反应。且能提高骨折处的骨密度，促进骨骼愈合，抑制血小板聚集，降低血粘度，改善局部血液供应。 七、毒理学研究 急性毒性试验表明：XX胶囊按照最高浓度0.46g内容物/mi（1.2144g生药/ml）及小鼠最大灌胃容量0.35ml/10g，一次给予小鼠后，7天内小鼠无一死亡，未出现中毒症状，无法测出LD50，故对XX胶囊进行最大耐受量测定，按最高浓度0.46 g内容物/mi（1.214
9、4g生药/ml）及小鼠最大灌胃容量0.35ml/10g，一日两次给药，测得小鼠最大耐受量为85g生药/kg，按70kg临床人用药量计算，相当于人用量的561.4倍。 长期毒性试验表明：以XX胶囊低（1.15g/kg,相当于3.04g生药/kg）、中(2.29 g/kg，相当于6.058生药/kg）、高(4.58 g/kg，相当于12.1g生药/kg）三个剂量组，其中低、中、高剂量组分别为临床用药剂量的20、40及80倍，正常对照给予等容量的蒸馏水，试验周期为三个月，给药途径为灌胃。结果在给药三个月及停药两周后，各组大鼠行为活动、毛发均正常，各组大鼠体重也均稳定增长，进食量也无明显差异。给药三
10、个月后，血液学检查了红细胞计数，血红蛋白，白细胞（淋巴细胞、单核细胞）计数百分比、血小板计数，结果仅见大剂量组中剂量组WBC、LY和Mon降低，小剂量组Mon降低，其他指标无异常；生化监查了丙氨酸氨基转移酶，天门冬氨酸氨基转移酶，碱性磷酸酶，总胆红素，总蛋白，白蛋白，总胆固醇、尿素氮、肌酐、血糖、球蛋白、白球比等多项指标，结果仅见给药组TC增高，停药两周后，仅见大、中剂量组RBC降低，其它各项血常规指标和正常组比较没有异常变化；生化指标仅见大剂量组Glu降低，其它生化指标均恢复正常。病理学检查了心、肝、脾、肺、肾、脑、甲状腺、胸腺、肾上腺、胃、附睾、十二指肠、子宫及卵巢、膀胱、胸骨、股骨等17
11、种主要脏器和腺体，结果未显示XX胶囊所致的各种实质细胞变性坏死，间质血管扩张、充血，炎细胞浸润等病理变化，所检脏器的组织病理学改变与正常组之间无差别。 附件1：XX胶囊Ⅱ期临床试验工作流程图 阶段 筛选入组期 治疗期 试验期间工作 访视 第1次就诊 第2次就诊 第3次就诊 第4次就诊 第5次就诊 时间 用药前 1周末 2周末 3周末 4周末+3天 签署知情同意书 √ 采集基本病史 √ 填写一般资料 √ 骨折愈合情况检查 √ √ √ √ √ 中医证候评分 √ √ √ √ √
12、血、尿、大便常规、 √ √ 肝功能(ALT) √ √ 肾功能（BUN Cr） √ √ 血磷、血钙 √ √ 碱性磷酸酶 √ √ X线摄片 √ √ √ √ √ 心电图 √ √ 记录合并用药 √ √ √ √ √ 入组审核 √ 随机分组 √ 分发药物 √ √ √ √ 记录不良反应 √ √ √ √ 疗效性评价 √ 安全性评价 √ 试验病例完成后工作 研究负责人审核病案 试验病例完成观察后2天内将病案等资料交研究负责人审核 监查员审核病案 监查员定期监查，包括审核病案等记录 病案录入数据库 统计单位负责 病案返还、归档 统计单位和申办单位负责返还病案，各研究单位负责归档
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