磺胺醋酰钠的合成专项方案.doc

磺胺醋酰钠合成
(Synthesis Sulfacetamide Sodium)

一：药物概述
磺胺醋酰钠在临床上重要用于沙眼、结膜炎等眼科感染，其合成原料易得，反映环节少，且疗效必定，副反映小，是一种眼科惯用药物。磺胺醋酰钠合成是药物化学实验教学中常规项目之一，实验中以药用磺胺为原料，醋酐为酰化剂，在pH12-14碱性液中对Nl进行选取性酰化来制备磺胺醋酰；精制得符合熔点规定磺胺醋酰后，用20％NaOH水溶液与其成盐来制备磺胺醋酰钠。
化学名为 N-[(4一氨基苯基)-磺酰基]-乙酰胺钠-水合物，N-[(4-Aminophenyl)-sulfonyl]acetamide sodium salf monohydrate构造式：

本品为白色结晶性粉末；无臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。
二：实验目
1. 掌握乙酰化反映原理
2. 通过本实验，掌握磺胺类药物普通理化性质，并掌握如何运用起理化性质特点来达到分离提纯产品之目
3.通过磺胺醋酰钠合成，掌握如何控制反映过程pH、温度等条件及运用生成物与副产物不同性质来分离副产物。
三：实验原理
以药用磺胺为原料，醋酐为酰化剂，吡啶做催化剂，在pH12~14碱性液中对N1进行选取性酰化来制备磺胺醋酰；精制得符合熔点规定磺胺醋酰后，用5%NaOH乙醇液与其成盐来制备磺胺醋酰钠。
合成路线如下：

四：实验重要仪器和试剂及物理常数
1.重要仪器
仪器名称
数量/个
仪器名称
数量/个
50ml烧杯
1
电热套
1
100ml烧杯
1
布氏漏斗
1
温度计
1
电子搅拌器
1
球形冷凝管
1
100ml三颈瓶
1
100ml吸滤瓶
1
250 ml吸滤瓶
1
胶头滴管
1
循环水泵
1
天平
1
抽滤瓶
1
水浴
1
升降台
1
2.原料规格及配比参数。
原料名称
规格
用量
摩尔数
摩尔比
沸点（℃）
溶点（℃）
分子量
磺胺
Cp
17.2g
0.1
1.00

172.21
醋酐
CP
3.6ml
0.142
1.42

氢氧化钠
22.5%
22ml
0.1125
1.13
1390
318.4
40
氢氧化钠
77%
12.5ml
0.1925
1.90
1390
318.4
40
磺胺醋酰
自制

183
214.24
磺胺醋酰钠
自制

257
236.23

五、实验操作环节
（一）磺胺醋酰制备
在装有搅拌子、温度计和回流冷凝管100 mL三颈瓶中，加入磺胺17.2 g，22.5%氢氧化钠22mL，开动搅拌，于水浴上加热至50℃左右。
待磺胺溶解后，分次加入醋酐13.6 mL，77% 氢氧化钠12.5 mL（一方面，滴加醋酐3.6 mL，5 min后滴加77% 氢氧化钠2.5 mL，并保持反映 PH 在12~13之间；随后，每次间隔5 min交替滴加剩余醋酐及77% 氢氧化钠，每次2mL，分5次交替加入）。加料期间反映温度维持在50~55℃及 PH 在12~13之间；加料完毕继续保温度搅拌反映30 min。反映完毕，停止搅拌，将反映液倾入250 mL烧杯中，加水20 mL稀释，用浓盐酸调pH 至 7，于冰浴中放置1~2h，冷却析出固体，抽滤除去固体，用适量冰水洗涤。洗液与滤液合并用浓盐酸调至pH 4~5，抽滤，得白色粉末。
用3倍量（3 mL / g）10% 盐酸溶解得到白色粉末，放置30min（不时搅拌，尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解），抽滤除不溶物。滤液加少量活性碳室温脱色10 min，抽滤。滤液用40% 氢氧化钠调至pH 5，析出磺胺醋酰，抽滤，压干。干燥，测熔点（mp.179~184℃）。若产品不和格，可用热水（1:15）精制。
（二）磺胺醋酰钠制备
将以上所得磺胺醋酰置于50 mL烧杯中，滴加少量水润湿（<0.5ml），于水浴加热至90℃，滴加40%氢氧化钠至固体正好溶解，溶液PH为7~8，趁热抽滤，滤液转至另一种100ml小烧杯中放冷析出结晶，抽滤，压干，干燥，得磺胺醋酰钠，称重，计算收率。

注意事项：
1.运用主产物和副产物不同理化性质在不同pH下分别除去副产物。本实验中溶液pH调节应小心注意，按实验环节严格控制每步反映pH值，以利于除去杂质。否则实验会失败或收率减少。
2.滴加乙酸酐和氢氧化钠溶液是交替进行，每滴完一种溶液后，反映搅拌5分钟，再滴入另一种溶液，滴加速度以液滴一滴一滴加入为宜。保持反映液始终在一定pH值（pH 12~13），否则产率会减少。
3、本实验中使用氢氧化钠溶液浓度有差别，在实验中切勿用错，否则会影响实验成果，保持反映液最佳碱度是反映成功核心之一。
4、pH7时析出固体不是产物，产物在滤液中。pH 4~ 5时析出固体才是产物。
5、加料期间必要严格控制水浴温度，若温度过高易引起磺胺醋酰钠水解和氧化，影响产量和质量，温度低不易成钠盐。
6、本实验使用氢氧化钠溶液有各种浓度，实验中切勿用错，否则会导致实验失败。
7、磺胺醋酰钠制备中加水量以使磺胺醋酰略湿即可，0.5ml较难控制，可恰当多加某些（1ml左右），在析晶时再蒸发去某些水分。
（三）、实验流程图
（1）磺胺醋酰制备

（2）磺胺醋酰钠制备

环节附图：

六、其她合成线路和办法改进
1、以药用磺胺为原料，醋酐为酰化剂，吡啶做催化剂，在pH12~14碱性液中对N1进行选取性酰化来制备磺胺醋酰；精制得符合熔点规定磺胺醋酰后，用5%NaOH乙醇液与其成盐来制备磺胺醋酰钠。
乙醇
吡啶

改进后优势：
在磺胺醋酰制备中，加少量吡啶做催化荆，可使醋酐酰化能力增强，磺胺运用率有明显提高，磺胺醋酰收率也由本来约50％提高到70％左右。
在磺胺醋酰钠制备过程中，采用40％NaOH溶液与磺胺醋酰成盐，操作繁琐，需要90℃水浴加热，需不断测pH值，调节到pH7~8后趁热过滤，滤液要用冰盐浴冷却析晶，在实验教学过程中，发现严格按上述环节操作，仍很难得到产品，因磺胺醋酰钠易溶于水。依照磺胺酷酰钠略溶于乙醇物理性质，用5％NaOH乙醇液取代20％NaOH水溶液，并按计算量进行投料。通过实验验证，此步改进使操作简朴化，避免了热水浴、冰盐浴，只需在室温中进行，所用乙醇可通过蒸馏回收，重新运用，更为可贵是，成盐一步收率可达98％以上，通过定性分析，与磺胺醋酰钠一致。
2、将每次滴加醋酐时间延长至10 min，可明显提高产量。或将交替滴加醋酐5次、每次2ml改为交替滴加4次、每次2．5ml，每次滴10 min，得到磺胺醋酰不但产量提高明显，并且还简化了操作。恰当提高反映温度60～65℃或延长反映时间至40一60 min，可提高磺胺醋酰产量。

七、问题和讨论
1.为什么会生成双醋酰胺？
答：由于4-N电子云密度不不大于1-N电子云密度，1位弱酸性+强碱→盐，使得一位电子云密度增大。
2、磺胺醋酰钠合成中为什么乙酐和氢氧化钠交替滴加？
答：磺胺和乙酐反映生成主产物是咱们需要，该反映为放热反映，多次少量加入是为了便于控制温度；加入氢氧化钠是为了保持pH值，由于碱性环镜下副产物少主产物多。
3. 酰化液解决过程中，pH 7时析出固体是什么？pH 5时析出固体是什么？10% 盐酸中不溶物是什么？
答：pH=7时候析出固体是未反映磺胺；5时候析出是磺胺醋酰。10%盐酸中不溶物是杂质和未反映磺胺。
4、为什么在10% 盐酸中有不溶物析出？
答：由于在10％盐酸溶液中磺胺醋酰生成盐酸盐而溶解，而双乙酰磺胺由于构造中无游离芳伯胺基，不能和盐酸成盐故析出。
5、磺胺醋酰钠合成为什么调PH 7~8?
答：滴加40%氢氧化钠溶液调pH7~8时可见溶液澄明，显示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰钠，若有微量不溶物，也许是未除尽副产物。氢氧化钠溶液切勿过量，因磺胺醋酰钠在强碱性溶液中和受热状况下，易氧化水解而致产量和质量下降。
6、反映碱性过强其成果磺胺较多，磺胺醋酰次之，双乙酰物较少；碱性过弱其成果双乙酰物较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么？
答：因碱度过大磺胺双醋酰易水解成磺胺，且易引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因碱度过小时，反映过程中易生成较多N－乙酰磺胺，且磺胺双醋酰分子构造中N－乙酰基不易水解下来，因此该反映必要控制好pH 值。
7、将磺胺醋酰制成钠盐时，为什么要严格控制22.5％NaOH溶液用量？
答：将磺胺醋酰制成钠盐时，必要要严格控制22.5％NaOH溶液用量。因磺胺醋酰钠水溶性大，由磺胺醋酰制备其钠盐时若22.5％ NaOH量多，则损失很大。必要时可加少量丙酮，使磺胺醋酰钠析出。
8、磺胺类药物有哪些理化性质？
（一）、磺胺类药物普通为白色或微黄色结晶性粉末；无臭，无味。具备一定熔点。难溶于水，可溶于丙酮或乙醇。
（1）、酸碱性 因本类药物分子中有芳香第一胺，呈弱碱性；有磺酰氨基，显弱酸性,故本类药物呈酸碱两性，可与酸或碱成盐而溶于水
（2）、自动氧化反映 本类药物含芳香第一胺，易被空气氧氧化。
（3）、芳香第一胺反映磺胺类药物含芳香第一胺，在酸性溶液中，与亚硝酸钠作用，可进行重氮化反映，运用此性质可测定磺胺类药物含量。生成重氮盐在碱性条件下，生成橙红色偶氮化合物，可作本类药物鉴别反映。
（4）、与芳醛缩合反映 芳香第一胺能与各种芳醛（如对二甲氨基苯甲醛、香草醛等）缩合成具备颜色希夫碱.
（5）、铜盐反映 磺酰氨基上氢原子，可被金属离子（如铜、银、钴等）取代，生成不同颜色难溶性沉淀，可用于鉴别。
（二）、磺胺、磺胺醋酰及磺胺醋酰钠有关理化常数和性质
（1）、磺胺：分子量172.21；溶于氢氧化钠水溶液。
（2）、磺胺醋酰：分子量214.24；熔点：182～184℃；微溶于水(150：1)；溶于无水乙醇(15：1)；pKa1 （芳伯氨基)：1.8；pKa2 (磺酰氨基)：5.4。
（三）、磺胺醋酰钠成品鉴别：
（1）、取本品药约0.1g，加蒸馏水3ml溶解后，加硫酸铜试液5滴，即产生蓝绿色沉淀。
（2）、取本品药约0.1g，加蒸馏水3ml溶解，做钠盐鉴别反映。
（3）取供试液少量，加醋酸氧铀锌试液，即产生黄色沉淀。
（4）用盐酸润湿铂丝蘸取供试液，在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色。
9、如何运用磺胺类药物理化性质进行产品纯化？
答：运用主产物和副产物解离常数不同，在不同pH条件下分别令主产物溶于溶剂而副产物不溶，过滤后弃去固体；或者主产物不溶而副产物溶，过滤后弃去溶液。

八、参照文献
[1]、李零， 胡伦香. 药学专业学生实验教学磺胺醋酰钠合成工艺改进[j]- 贵阳医学院学报,35(6)

[2]、何黎琴， 完茂林．磺胺醋酰钠合成路线改进[ J ] ． 安徽化工， 2 0 0 3 ( 2 ) ： 1 6一l 7 ．
[3] 袁干军,黎岳南,任兆平,焦亮. 培养学生科学思维头脑--浅谈药物化学实验中磺胺醋酰钠合成[J].中华人民共和国科教创新导刊，：65.
[4]、《药物化学》马英主编。