体素内不相干运动对不同Ki-67指数胃癌的诊断价值.pdf

医学影像学杂志2024年第34 卷第2 期 J Med Imaging Vol.34 No.2 2024体素内不相干运动对不同 Ki-67 指数胃癌的诊断价值苑乐添1，王艺霖2，郭文秀1，林祥涛11.山东第一医科大学附属省立医院医学影像科 山东 济南 250021；2.滨州医学院医学影像学院 山东 滨州 264003【摘 要】目的探讨体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）参数与胃癌 Ki-67 表达的相关性。方法选取我院经手术病理证实的胃癌（gastric cancer，GC）患者 54 例，受试者术前均接受 3.0T MRI 常规及 IVIM 扫描，分别测量并计算患者的 IVIM 参数，包括 ADC、真扩散系数（pure water diffusion coefficient，D）、灌注分数（perfusion fraction，f）及 伪扩散系数（pseudo-diffusion coefficient，D*），同时获取术后胃癌的免疫组化 Ki-67 的表达值。依据 Ki-67 指数的表达值将患者分为低表达组（Ki-67 指数 50%，25 例）与高表达组（Ki-67 指数50%，29 例）。组间参数的差异比较采用 ANOVA检验（正态分布）或 Kruskal-Wallis H 检验（非正态分布）；使用 Spearman 相关性分析针对参数与 Ki-67 表达进行相关性分析；应用 ROC 曲线分析参数的诊断效率。结果除 D*外，低表达组 ADC、D、f 值均高于高表达组（P0.05）；ADC、D 及 f与 Ki-67 的表达呈负相关，D 与 Ki-67 相关性最高。ADC、D、f 的 AUC 值分别为 0.919、0.923、0.884；阈值分别为 12.00、10.60、2.93；敏感性分别为 91.67%、95.83%、87.50%；特异性分别为 83.33%、87.50%、81.82%。结论除 D*值外，ADC、D 和 f 值与胃癌的 Ki-67 表达水平呈负相关。因此，IVIM 判断胃癌增殖性的效果优于 DWI，并为判断预后提供更加完善的信息。【关键词】胃癌；Ki-67 指数；鉴别诊断；磁共振成像中图分类号：R735.2；R445.2 文献标识码：A 文章编号：1006-9011（2024）02-0070-04Correlation between IVIM parameters and Ki-67 index in gastric cancerYUAN Letian1，WANG Yilin2，GUO Wenxiu1，LIN Xiangtao11.Department of Medical Imaging，Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University，Jinan 250021，China2.Binzhou Medical College School of Medical Imaging，Binzhou 264003，China【Abstract】ObjectiveTo investigate correlation between intravoxel incoherent motion（IVIM）parameters and Ki-67 expression in gastric cancer.Method54 patients with gastric cancer（GC）were confirmed by surgery and pathological results in our hospital were selected.The subjects underwent routine 3.0T MRI and IVIM scans before surgery and IVIM parameters of each patient were measured and calculated including ADC，pure water diffusion coefficient（D），perfusion fraction（f），and pseudo diffusion coefficient（D*）.Simultaneously，the expression value of Ki-67 immunohistochemistry was obtained in gastric cancer.According to expression value of Ki-67 index，patients were divided into two groups：low expression group（Ki-67 index50%，25 cases）and high expression group（Ki-67 index 50%，29 cases）.ANOVA test（Normal distribution）or Kruskal Wallis H test（non Normal distribution）was used to compare the differences of parameters between groups.Spearman correlation analysis was used to analyze the correlation between parameters and Ki-67 expression.Receiver operating characteristic was used to analyze the diagnostic efficiency of parameters.ResultsExcept for D*，the ADC，D，and f values in the low expression group are higher than those in the high expression group（P0.05）；ADC，D，and f are negatively correlated with the expression of Ki-67 and D has the highest correlation with Ki-67.The AUC values of ADC，D，and f are 0.919，0.923，and 0.884，respectively.The thresholds are 12.00，10.60，and 2.93 respectively.The sensitivity are 91.67%，95.83%，and 87.50%respectively.The specificity are 83.33%，87.50%，and 81.82%respectively.ConclusionExcept for D*value，ADC，D，and f values are negatively correlated with Ki-67 expression levels in gastric cancer.Therefore，IVIM might be superior to DWI in assessing the proliferative potential of gastric cancer and provide more comprehensive information for predicting prognosis.【Key words】Gastric cancer；Ki-67 index；Differential diagnosis；Magnetic resonance imaging胃癌是常见癌症，MRI在胃癌诊断、TNM分期、治疗方案制定、疗效评估及预测等方面有重要价作者简介：苑乐添（1997-），男，毕业于长治医学院，医学硕士研究生在读，主要从事医学影像学诊断工作通信作者：林祥涛 E-mail：70医学影像学杂志2024年第34 卷第2 期 J Med Imaging Vol.34 No.2 2024值1。IVIM已经应用于术前评估以及疗效预测等多个方面2；Ki-67 指数与肿瘤增殖以及转移密切相关。先前针对乳腺癌及肺癌等肿瘤的 MRI 的研究3-4表明，ADC 与 Ki-67 的表达存在负相关关系。IVIM可以更准确评估分子微观运动及微血管灌注情况5。本文目的在于分析胃癌的IVIM与Ki-67的相关性，探究其反映胃癌增殖活性的可能性。1资料与方法1.1一般资料选取2020年12月至2021年8月期间本院经手术病理证实的54例胃癌患者，其中男性30例，女性24例，年龄4275岁，平均年龄（56.1 7.5）岁；患者术前均接受常规 MRI 及 IVIM 扫描。纳入标准：1）所有患者均为初次查出胃肿瘤且术后病理明确诊断为胃癌，并行免疫组化染色、有Ki-67值；2）影像学病变的最小直径1cm；3）图像质量符合诊断要求。排除标准：术前进行过放化疗治疗。根据病理 Ki-67指数分为低表达组 25例，高表达组 29例。本文经医院伦理委员会审核批准，所有受试者签署知情同意书。1.2检查方法采用3.0T磁共振扫描仪Simens 3.0T（Prisma）及18通道相控阵体部线圈。患者取仰卧位，检查前患者接受平静呼吸运动训练。扫描范围从横隔顶部到胰腺的下缘，包括整个胃部。常规MRI序列包括：轴位 T1WI、轴 位 T2WI 序 列 及 冠 状 位 T2WI-HASTE。T1WI扫描参数：TR 3.97 ms，TE 1.29/2.52 ms，翻转角9.0，FOV 380 mm380 mm，FOV Phase 81.3%，层厚 3.0 mm，层间隔 0.6 mm，体素 1.2 mm1.2 mm3.0 mm。轴位T2WI 扫描参数：TR 2890 ms、TE 94 ms、翻转角120，FOV 380 mm380 mm，层厚5.0 mm，层间隔 1.5 mm，体素 1.5 mm1.5 mm5.0 mm；冠状T2WI-HASTE扫描参数：TR 1200 ms，TE 92 ms，翻转角125，FOV4 00 mm400 mm，FOV Phase100%，层厚4 mm，层间隔1.2 mm，体素1.6 mm1.6 mm4.0 mm。DWI 扫描参数：TR 4000 ms，TE 47.0 ms，FOV 380 mm380 mm，FOV Phase74.6%，层厚5.0 mm，层间隔1.5 mm，体素 1.5 mm1.5 mm5.0 mm。b 值：50、800；采集次数：1、5。IVIM扫描参数：TR 2700 ms，TE 57.0 ms，FOV 380 mm380 mm，FOV Phase100%，层厚 4.0 mm，层间隔 0.8 mm，体素 1.5 mm1.5 mm4.0 mm，b值：0、50、100、150、200、500、800、1000；采集次数：3、3、3、4、4、6、6、6。1.3图像处理与数据获取采用Simens后处理工作站Syngo via的Body diffusion imaging软件进行IVIM图像处理；2位拥有10年以上诊断经验的影像科医师，以T1及T2图像为参考，在IVIM图像中勾画ROI，选择3个层面，每个层面设置两个ROI（大小56 cm2），并取平均值；应尽可能保证ROI的层面、位置及大小接近，同时应当注意尽可能避开肿瘤的可疑坏死区域。每个患者测量3次，将3次测量值的平均值作为最后的测量值（图1）。1.4病理学检查免疫组化切片由2位具有10年以上病理诊断经验的医师进行诊断。Ki-67指数是指视野中Ki-67阳性细胞的百分比。根据先前胃癌Ki-67与ADC相关性的研究 6，将患者Ki-67指数等级分为两组：Ki-67指数50%为低表达组；Ki-67指数50%为高表达组。1.5统计学分析采用统计软件SPSS 23.0进行数据分析；首先分1A1B1C1D1E1F1G1H图1女，54岁，胃窦部低分化腺癌，Ki-67指数为80%。图1A，1B T1WI及T2WI图像；图1C1F 分别为ADC、D、f以及D*图像；病灶ADC平均值为1005 mm2/s，D平均值为992 mm2/s，D*平均值=208 mm2/s，f平均值=260 mm2/s；图1G，1H 分别为病理图以及Ki-67免疫组化染色图，显示胃窦部低分化腺癌，细胞大小形态一致，体积小，排列紧密（HE200），Ki-67染色指数为80%。71医学影像学杂志2024年第34 卷第2 期 J Med Imaging Vol.34 No.2 2024别对胃癌患者的年龄及IVIM参数进行正态性检验，数据表示为平均数 标准差（-x s）；使用单因素ANOVA 检验比较组间参数差异；并使用 Spearman相关性分析针对ADC、D、D*及f与Ki-67表达程度进行相关性分析。同时，进行ROC曲线分析，并获得包括AUC值、阈值、敏感性及特异性等特征值。以P0.05）。除 D*外、两组间 ADC、D 及 f 值的差异有统计学意义（P0.05），ADC、D 及 f 值随着 Ki-67表达水平的增加而逐渐降低。总体而言，ADC、D 及 f 值与 Ki-67 表达程度存在负相关性，D 值与Ki-67 负 相 关 性 最 高（r=-0.733，P0.01），见表 1。ROC 曲线分析对 ADC、D 及 f 诊断效能进行分析；ADC、D 及 f 的 AUC 值 分 别 为 0.919、0.923、0.884；其中，D 值的诊断效能最高，相应敏感性为95.83%，特异性为87.50%，见表2。3讨论3.1ADC、D与Ki-67表达程度的相关性DWI作为一种能够有效反映细胞内外水分子扩散情况的重要手段，已经广泛应用于胃肠道肿瘤的良恶性鉴别诊断以及淋巴结转移等方面7。而Ki-67作为一种具有广泛临床应用价值的肿瘤标志物，更高的Ki-67常常提示着肿瘤细胞的增殖活跃、强浸润性和预后不良等特点。已有研究8证明随着Ki-67水平升高，肿瘤的ADC值不断下降。但是，由于ADC受到细胞内外微观结构对水分子扩散运动的限制以及毛细血管微灌注的影响，不能完全真实的反映细胞内外水分子扩散情况，多b值的IVIM模型可得到反映真实扩散的D值，它有效的消除微灌注影响；同时，也能得到反映血流灌注D*和f值9。目前，IVIM和Ki-67标记指数相关性的研究已应用于肝外胆管细胞癌、肺癌、鼻咽癌和脑胶质瘤等恶性肿瘤，结果均显示IVIM参数比ADC表现出与Ki-67更好的相关性，并具有初步预测癌症侵袭和细胞增殖的潜在可能。本文结果与上述肿瘤的结果相似，同时，还发现AUC值、敏感性及特异性等方面，D与Ki-67的关系高于ADC与Ki-67的关系，可能的原因在于与单指数DWI相比，IVIM有效消除了毛细血管微灌注对弥散系数的影响。基于ADC值和D值与Ki-67存在明显的负相关性，可以认为Ki-67表达的升高，往往意味着更强的肿瘤细胞增殖活性、更加紧密的细胞排列导致更小的细胞外间隙，以及细胞内更高的核浆比及更多的细胞器，使得细胞内间隙明显减少，从而，表现对水分子自由扩散更显著的限制，进而表现为更低的ADC与D。D与Ki-67表达的相关性高于 ADC 与 Ki-67 的相关性，可能的原因是IVIM可以有效的消除细胞间隙微灌注的影响，使D值更准确地反映了细胞内外水分子的微观扩散，以及与Ki-67表达程度的更高相关性10-13。3.2D*、f与Ki-67表达程度的相关性D*与f值主要反应肿瘤细胞间隙新生毛细血管微灌注情况，而血管灌注与细胞密度以及肿瘤细胞坏死、出血的程度相关。本文中发现胃癌中f与Ki-67存在负相关性，D*与Ki-67不存在明显的相关性；这与颅内胶质瘤、肺癌及鼻咽癌的相关研究存在矛盾，与肝外胆管细胞癌D*及f与Ki-67相关性的研究结果一致。针对胶质瘤与 Ki-67相关性研究14中，均发现D*及f与Ki-67的表达不存在相关性；原因可能在于组织病理学上的差异。虽然，颅内胶质瘤及鼻咽癌由于其强大的增殖能力，均容易出血坏死，由于坏死、出血的不确定性，使毛细血管在细胞外间隙占的比例存在明显的异质性，同时，由于D*与f值主表1不同Ki-67表达组别的D、ADC、D*及f比较（-x s）Ki-67表达程度低表达组（n=25）高表达组（n=29）FPrPD12.48 0.839.95 0.9245.21 0.01-0.733 0.01ADC14.65 0.4610.89 0.8936.32 0.01-0.725 0.01D*2.19 0.491.95 0.483.310.08-0.2720.07f3.75 0.852.30 0.5136.78 0.01-0.666 0.01表2D、ADC、D*及f区分Ki-67表达程度效能比较参数DADCfAUC0.9230.9190.884阈值10.6012.002.9395%CI0.879，0.9810.799，0.9790.756，0.960敏感性（%）95.8391.6787.50特异性（%）87.5083.3381.8272医学影像学杂志2024年第34 卷第2 期 J Med Imaging Vol.34 No.2 2024要反映细胞外微观灌注，与细胞密度不存在直接的相关性，这也可能是D*与f值与Ki-67的表达不存在相关性重要原因15-17。目前肺癌虽然以腺癌为主，但文献10中只研究了非小细胞肺癌与小细胞肺癌的差别，由于非小细胞肺癌众多不同的病理类型，其在细胞间隙血管增殖的巨大差异以及不同病理类型及分化程度的肺癌在变性、坏死的差异，这些可能是肺癌 D*及 f 与 Ki-67 的表达不存在相关性的原因。由于胃癌与胆管细胞癌均以腺癌为主，相比鼻咽癌及胶质瘤等，组织结构排列虽然更为疏松，但是由于其分泌更多的黏液蛋白，会进一步挤压细胞外毛细血管的空间，这可能意味着细胞间隙内微血管灌注占的比例并不高；随着Ki-67的增加，细胞密度不断增加，导致分泌的黏液蛋白不断增加，并伴有一定程度的坏死、出血，这些可能是f与Ki-67存在负相关的原因18-19。而胃癌中，D*与 Ki-67 不存在明显相关性，可能的原因便是D*与血管直径大小存在更为明显关系，而与微血管数量及细胞增殖并不存在直接相关性；同时，由于D*的较差图像质量以及较低的信噪比，这些也可能是造成上述结果的原因20。本文关于 IVIM 序列b 值的最佳个数及b值的最佳大小均尚无定论，因此，可以通过增加b值个数的方式来得到更准确的结果；其次，仅纳入54例患者，仍然无法避免样本量不足带来的误差。综上所述，IVIM各参数中，除D*外，ADC、D及f在高、低Ki-67表达组组间差异具有统计学意义，同时，ADC、D 及 f 与 Ki-67 表达存在负相关性，证实IVIM具有可以作为预测肿瘤增殖及复发的潜力，其中D的诊断效能最高。因此，在胃癌中使用IVIM模型判断其增殖活性的效果优于DWI模型。对于以后判断胃癌的增殖能力，并借此决定治疗方案及判定预后可能有重大意义。参考文献：1ZHANG Y，YU J.The role of MRI in the diagnosis and treatment of gastric cancer J.Diagn Interv Radiol，2020，26（3）：176-182.2LI J，YAN L L，ZHANG H K，et al.Application of intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging for preoperative knowledge of lymphovascular invasion in gastric cancer：a prospective study J .Abdom Radiol（NY），2023，48（7）：2207-2218.3黄亚男，赵振华，毛海佳，等.不同病理类型肺癌DCE-MRI定量灌注直方图参数、表观扩散系数与Ki-67的相关性 J.中华医学杂志，2019，99（21）：1645-1650.4REN C，ZOU Y，ZHANG X，et al.Diagnostic value of diffusion-weighted imaging-derived apparent diffusion coefficient and its association with histological prognostic factors in breast cancer J.Oncol Lett，2019，18（3）：3295-3303.5JEROME N P，PERIQUITO J S.Analysis of Renal Diffusion-Weighted Imaging（DWI）Using Apparent Diffusion Coefficient（ADC）and Intravoxel Incoherent Motion（IVIM）Models J.Methods Mol Biol，2021，2216（21）：611-635.6陆志华，姚鸿欢，周晓伟，等.磁共振扩散加权成像表观扩散系数与胃癌Ki-67表达和分化程度的关系 J.中华胃肠外科杂志，2016，19（2）：204-208.7谢锟，张治平，田川，等.扩散加权成像预测胃腺癌淋巴结转移的价值初探 J.医学影像学杂志，2022，32（2）：281-286.8LI L，CHEN W，YAN Z，et al.Comparative Analysis of Amide Proton Transfer MRI and Diffusion-Weighted Imaging in Assessing p53 and Ki-67 Expression of Rectal Adenocarcinoma J.J Magn Reson Imaging，2020，52（5）：1487-1496.9王婷，李文武.体素内不相干运动联合扩散峰度成像对乳腺癌HER-2表达的判断价值 J .医学影像学杂志，2022，32（1）：46-50.10ZHENG Y，HUANG W J，ZHANG X L，et al.A Noninvasive Assessment of Tumor Proliferation in Lung cancer Patients using Intravoxel Incoherent Motion Magnetic Resonance Imaging J.J Cancer，2021，12（1）：190-197.11WANG F，WANG Y，ZHOU Y，et al.Apparent Diffusion Coefficient Histogram Analysis for Assessing Tumor Staging and Detection of Lymph Node Metastasis in Epithelial Ovarian Cancer：Correlation with p53 and Ki-67 ExpressionJ.Mol Imaging Biol，2019，21（4）：731-739.12XIAO Z B，WANG R，QIAN W，et al.Standard diffusion-weighted，diffusion kurtosis and intravoxel incoherent motion MR imaging of sinonasal malignancies：correlations with Ki-67 proliferation status J.Eur Radiol，2018，28（7）：2923-2933.13常天静，沈慧聪，俞梅美，等.IVIM对胶质瘤分级的诊断价值及与 Ki-67标记指数的相关性研究 J.磁共振成像，2021，12（2）：19-23.14WANG C，DONG H.Ki-67 labeling index and the grading of cerebral gliomas by using intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging and three-dimensional arterial spin labeling magnetic resonance imaging J.Acta Radiol，2020，61（8）：1057-1063.15CHEN Y P，CHAN A T，LE Q T，et al.Nasopharyngeal carcinoma J.Lancet，2019.394（10192）：64-80.16TIAN Q J，ZHAO X Y，WANG Y，et al.Histologic pattern is better correlated with clinical outcomes than biochemical classification in patients with drug-induced liver injury J.Mod Pathol，2019，32（12）：1795-1805.17SMYTH EC.Gastric cancerJ.Lancet，2020.396（10251）：635-648.18WERNER M，BECKER KF，KELLER G，et al.Gastric adenocarcinoma：pathomorphology and molecular pathologyJ.J Cancer Res Clin Oncol，2001，127（4）：207-216.19KRASINSKAS AM.CholangiocarcinomaJ.Surg Pathol Clin，2018.11（2）：403-429.20刘淑玲，王玉，张笑，等.IVIM定量参数与乳腺癌Ki67表达的相关性研究及其诊断评估 J.医学影像学杂志，2022，32（5）：782-785.（收稿日期：2023-06-20）73