基于德尔菲法的含贝达喹啉方案的耐药结核病不良反应全面触发工具的构建.pdf

医药前沿 2024年2月 第14卷第6期 论著 1基于德尔菲法的含贝达喹啉方案的耐药结核病不良反应全面 触发工具的构建曲春晓，陈雅慧，尹 月，王从容（通信作者）（山东省公共卫生临床中心 山东 济南 250013）【摘要】目的：采用德尔菲（Delphi）法构建含贝达喹啉方案的耐药结核病患者药品不良反应（ADR）的全面触发工具，为开展含贝达喹啉方案的耐药结核病 ADR 主动监测提供参考。方法：通过查阅文献与指南，形成 ADR 全面触发工具初始条目，并在此基础上设计专家咨询问卷。选取山东省 5 所三级甲等医院的 10 名专家，采用德尔菲法进行 2 轮专家咨询，并对触发器条目进行筛选与修改，最终得到专家认可度较高的触发器。结果：2 次专家咨询表的回收率均为100%，两轮咨询的专家权威系数（Cr）分别为（0.790.09）、（0.810.11），专家意见的变异系数（CV）分别为（0.350.10）、（0.280.10）。经过 2 轮专家咨询筛选，最终确定 57 项触发条目。抽取 2021 年 1 月2022 年 12 月含贝达喹啉方案的耐药结核病病历共 127 例次进行筛查，57 项触发条目有 13 项（22.8%）阳性触发，涉及 33 例患者（26.0%），累计触发 36 次，其中有 11 项触发条目检出 ADR，涉及 27 例 ADR，触发器总体阳性预测值（PPV）为 75.0%，有 7 项 PPV 达100.0%。结论：经德尔菲法构建的结核病患者 ADR 全面触发工具灵敏性高、特异性好，在药品不良反应监测方面具有一定的优越性，值得进一步研究与推广。【关键词】德尔菲法；贝达喹啉；耐药结核病；药品不良反应；全面触发工具【中图分类号】R521【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2024）06-0001-05Construction of a comprehensive trigger tool for ADR-resistant tuberculosis containing bedaquiline regimen based on Delphi methodQU Chunxiao1,CHEN Yahui1,YIN Yue1,WANG Congrong1(Corresponding author)Pharmacy Center,Shandong Public Health Clinical Center,Jinan,Shandong 250013,China【Abstract】Objective To construct a comprehensive trigger tool for adverse drug reactions(ADR)in patients with drug-resistant tuberculosis(TB)receiving bedaquiline-containing regimens using Delphi method,and to provide a reference for active monitoring of adverse drug reactions(ADR)in patients with drug-resistant TB receiving bedaquiline-containing regimens.Methods In this study,the initial items of the comprehensive trigger tool for ADR were formed by reviewing the literature and guidelines,and the expert consultation questionnaire was designed on this basis.Ten experts from 5 tertiary hospitals in Shandong Province were selected to conduct two rounds of expert consultation using Delphi method,and the trigger items were screened and modified.Finally,the trigger with high recognition of experts was obtained.Results The recovery rates of the two rounds of expert consultation tables were both 100%.The expert authority coefficients(Cr)of the two rounds of consultation were(0.790.09)and(0.810.11),respectively,and the coefficients of variation(CV)of expert opinions were(0.350.10)and(0.280.10),respectively.After two rounds of expert consultation and screening,57 trigger items were finally determined.A total of 127 drug-resistant TB charts containing bedaquiline regimens were sampled for screening from January 2021 to December 2022,with 13(22.8%)positive triggers out of 57 trigger entries involving 33 patients(26.0%)and 36 cumulative triggers,with ADRs detected in 11 trigger entries involving 27 ADRs,and a trigger The overall positive predictive value(PPV)was 75.0%,with 7 entries having a PPV of 100.0%.Conclusions The comprehensive trigger tool for ADR in tuberculosis patients constructed by Delphi method has high sensitivity and specificity,and has certain advantages in the monitoring of adverse drug reactions,which is worthy of further research and promotion.【Key words】Delphi method;Bedaquiline;Drug-resistant tuberculosis;Adverse drug events;Full trigger tool世界卫生组织（World Health Organization,WHO）所发布的 2023 年度全球结核病报告显示，全球耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB）和利福平耐药结核病（rifampicin-resistant tuberculosis,RR-TB）仍有较高的发病率和较低的治愈率1。随着中国结核病预防控制工作技术规范2的推进，对利福平耐药患者的长程治疗更多地开始选择贝达喹啉，同时联合使用左氧氟沙星、莫西沙星、利奈唑胺、环丝氨酸等多种药物，有较高的不良反应发生风险。药物不良反应是决定耐药结核病治疗成败的主要因素之一3，所以及时监测、发现与处理不良反应是临床治疗耐药结核病的重点内容。贝达喹啉是作为一种新型抗结核药物，已被广泛应用于 MDR-TB 的治疗中，取得了一定的疗效。目前关于贝达喹啉的不良反应研究较多的是 Q-T 间期延长，较为常见的不良事件有恶心、呕吐、食欲减退、头痛和关节痛，其次为皮疹、头晕、转氨酶升高、血淀粉酶升高、基金项目：山东省医药卫生科技发展计划面上项目（202013011511）。2 医药前沿 2024年2月 第14卷第6期 论著肌肉疼痛、腹泻和 Q-T 间期延长等4-6。然而，用药人群不断扩大，贝达喹啉的应用还存在未知药物不良反应（adverse drug reactions,ADR）的风险。全面触发工具（global trigger tool,GTT）是美国健康促进研究所推出的用于主动监测医疗不良事件（adverse event,AE）的触发工具。多个国家地区的研究评估认为GTT 方法具有高效性7-10。使用 GTT 进行不良事件监测，较单纯病历审查、自愿上报系统效率高，收集资料全，能够减少漏报、迟报现象，弥补其他不良事件上报方式的不足。中 国 医 院 药 物 警 戒 系 统（Chinese hospital pharmacovigilance system,CHPS）是国家药品不良反应监测中心开发的辅助监测哨点发现、报告、评价药品医疗器械不良反应/事件，开展重点监测、上市后研究，将传统 ADR 被动监测模式转变为主动监测。与被动监测相比，CHPS 从患者的用药安全出发，发现、预防、评估药物不良反应，预防药物不良反应和药物不良事件，不仅仅局限于监测药物用法、用量正常与否，更多的是以综合分析方法探讨因果关系，是近几年的药物不良反应监测的一大趋势11。本研究旨在基于德尔菲法构建含贝达喹啉方案的耐药结病 ADR 全面触发工具，嵌入 CHPS 开展药品不良反应主动监测，以期获得更多有关贝达喹啉不良反应的信息，从而辅助临床医生及时、准确地识别和报告患者的不良药物反应，为耐药结核病的管理和干预提供有力支持。1 资料与方法1.1 专家咨询问卷设计1.1.1 形成含贝达喹啉方案的耐药结核病专业 ADR全面触发工具初始条目 查阅中国知网、万方数据库、维普数据库、PubMed 英文数据库中贝达喹啉及常与之联用的耐药结核病药物不良反应相关文献；参考国家药物不良反应监测系统数据库和山东省公共卫生临床中心 医院不良事件上报管理系统数据库，设定全面触发工具的初始条目。1.1.2 形成专家咨询问卷 问卷由 4 部分构成。（1）致专家信：介绍课题研究的背景、目的、意义及德尔菲法的工作原理。（2）专家基本情况：包括专家所在工作单位、科室、年龄、文化程度、技术职称、工作年限等项目。（3）全面触发工具初始条目的咨询问卷：包括条目纳入的推荐程度及专家意见。请专家对咨询表各条目是否纳入及推荐程度进行评价，采用 Likert 5 级评分法。若需修改、补充条目，备注在专家意见栏。（4）专家自评表：包括专家对问卷内容的熟悉程度及判断依据。熟悉程度分为非常熟悉、比较熟悉、一般熟悉、不太熟悉和不了解5个维度，赋值分别为1.0、0.8、0.6、0.4、0.2。判断依据分 4 个维度，每个维度又根据对专家判断影响程度的大小分为 3 个层次，赋值分别为：理论依据（0.3，0.2，0.1）；临床实践经验（0.5，0.4，0.3）；参考国内外文献（0.1，0.1，0.05）和直觉（0.1，0.1，0.05）12。1.2 专家入选条件根据德尔菲法的要求及项目需要，专家的入选条件为：从事医学或药学工作至少 5 年；临床经验丰富，对药品不良反应工作熟悉并了解，或从事药品不良反应上报工作。充分考虑专家从事的二级专业领域，纳入了山东省 5 所三级甲等医院的 10 位专家。1.3 问卷咨询的实施咨询问卷以 E-mail 的形式或纸质文件形式发放，发放后于 10 个工作日内收回。课题小组对第 1 轮专家反馈的意见和建议进行整理、分析讨论并修改，形成第 2 轮 的咨询问卷，并将第 1 轮的结果反馈给每位专家以供 第 2 轮评价参考，最终得到专家意见趋于一致的 ADE 触发器条目。1.4 触发器条目筛选根据每项触发器初始条目的评分计算条目的相关性赋值均值（Mj）、满分频率（Kj）、变异系数（CV）。1.4.1 均值 Mj=。mj表示参加第 j 个指标评价的专家数；Cij表示第 i 个专家对第 j 个指标的评分值。Mj的取值越大，则对应的 j 指标的重要性越高。1.4.2 满分频率 Kj=。mj表示参加第 j 个指标评价的专家数；mj表示给满分的专家数。Kj取值在01之间，Kj越大，说明对该指标给满分的专家比例越大，该指标也越重要。1.4.3 变异系数 CV=。CV 表示专家对指标相对重要性的波动程度，CV 越小，表明专家们的协调程度越高。第 1 轮拟将 Mj 3，Kj 0.5，CV 0.4 的条目剔除；第 2 轮拟将 Mj 3，Kj 0.4，CV 0.4 的条目剔除；同时充分考虑专家意见，结合前期主动监测的数据，讨论后确定最终条目。1.5 统计学方法采用 Microsoft Excel 2016 和 SPSS 26.0 软件进行数据录入和统计分析。计数资料采用频数、百分比（%）进行描述；计量资料采用均数 标准差（x s）进行描述。采用 Mj、Kj评价各条目专家意见的集中程度；用 CV13评价专家意见的离散程度。医药前沿 2024年2月 第14卷第6期 论著 32 结果2.1 全面触发工具初始条目的设定查阅文献、指南及药品说明书中的不良反应情况，参考国家药物不良反应监测系统数据库和山东省公共卫生临床中心医院不良事件上报管理系统数据库，共有 204 项条目纳入第 1 轮德尔菲专家咨询问卷，包括生命体征类初始条目 9 项、检验指标类初始条目 56 项、身体症状类初始条目 115 项、药物使用类初始条目 24 项。2.2 德尔菲专家咨询本次问卷咨询共 10 名专家参加，其中 6 名为医学专家，4 名为药学专家，专家的具体情况见表 1。表 1 10 名专家基本信息表项目人数构成比/%性别 男330.0女770.0年龄30 39 岁440.040 50 岁440.0 50 岁220.0专业医学660.0药学440.0科室呼吸科220.0结核科330.0外科110.0药学440.0学历硕士990.0本科110.0工作年限5 10 年440.011 20 年330.0 20 年330.0职称中级550.0副高级330.0正高级220.02.3 专家的积极系数专家的积极系数即专家咨询表的回收率，可以反映专家对研究问题的关心及合作程度。本次调查平均回收率 100.0%。第 1 轮咨询发放问卷 10 份，回收有效问卷10份，回收率100.0%，有2名（20.0%）专家提出修改意见；第 2 轮咨询发放问卷 10 份，回收有效问卷 10 份，回收率 100.0%，有 2 名（20.0%）专家提出修改意见。2.4 专家的权威系数专家的权威系数（Cr）是影响评价、预测结果精度的重要指标，其为判断依据系数（Ca）和熟悉程度系数（Cs）的算术平均值。本次调查第 1 轮咨询专家平均Cs 为 0.78，平均 Ca 为 0.805，Cr 为（0.790.09）；第 2 轮咨询专家 Cs 平均为 0.78，Ca 平均为 0.854，Cr为（0.810.11）。2 轮咨询 Cr 均大于 0.7，具有权威性。2.5 专家意见的集中程度专家意见集中程度用 Mj及 Kj反映。第 1 轮咨询包括 204 个触发器条目，Mj为（3.540.64），Kj为（0.320.22）；第 2 轮咨询包括 73 个触发器条目，Mj为（3.950.51），Kj为（0.440.18）。2.6 专家意见的协调程度专家意见协调程度，单个触发器条目的协调程度用CV 表示，CV 值越小，表明专家意见协调程度越高。本研究第 1 轮咨询 CV 值 0.00 0.68，平均（0.350.10），第 2 轮咨询 CV 值 0.09 0.52，平均（0.280.10），提示两轮专家咨询专家意见一致性较高，协调程度较好，咨询结果可取。2.7 触发器条目的修改结果本研究触发器初始条目 204 个，经第 1 轮问卷咨询后，144 个触发器条目 Mj、Kj、CV 不符合入选标准，参考前期不良反应自愿上报情况，保留其中 12 个触发条目，删除 132 个触发器初始条目，并根据专家意见调整、添加、更改个别条目，最终整理形成 73 个触发条目进行 第 2 轮专家咨询。第 2 轮专家咨询结果中，23 个触发器条目 Mj、Kj、CV 不符合入选标准，经课题组讨论根据既往临床自愿呈报情况，保留 7 个触发器条目，删除 16 个触发器条目，并经过查阅资料、参考专家意见，修改部分条目名称，最终确立了 57 个触发条目，构成全面触发工具。经完善的全面触发工具最终条目见表 2。2.8 全面触发工具应用性验证将全面触发工具作为评价方案录入 CHPS 药品评价系统，抽取 2021 年 1 月2022 年 12 月含贝达喹啉方案的耐药结核病病历共 127 例次进行筛查，全面触发工具灵敏度用触发频次表示，全面触发工具特异性用阳性预测值（positive predictive value,PPV）14表示，PPV=药物不良反应检出频次/全面触发工具条目触发频次。采用 Microsoft Excel 进行数据录入与统计处理。57 项触发条目有 13 项（22.8%）阳性触发，涉及33 例患者（26.0%），累计触发 36 次，其中有 11 项触发条目检出 ADR，涉及 27 例 ADR，触发器总体 PPV 为75.0%，有 7 项 PPV 达 100.0%，见表 3。4 医药前沿 2024年2月 第14卷第6期 论著表 2 全面触发工具最终条目类别指标参考范围生命体征体温体温异常升高或服药后体温升高检验指标丙氨酸氨基转移酶204 400 U/L 400 U/L天门冬氨酸氨基转移酶176 350 U/L 350 U/L总胆红素（肝功能正常）34.2 51.3 mol/L 51.3 mol/L总胆红素（肝功能检查指标高）29.9 mol/L血肌酐 97.2 mol/L嗜酸性粒细胞 5%白细胞总数 1109/L（1.0 1.5）109/L（1.5 2.5）109/L（2.5 3.4）109/L血小板总数（20 30）109/L（10 20）109/L 10109/L尿酸 357 mol/L尿蛋白 2+身体症状皮肤荨麻疹皮疹斑丘疹红皮病剥脱性皮炎神经系统头晕意识模糊抽搐惊厥癫痫发作周围神经炎泛发性麻木触觉异常胃肠道系统呕吐 2 5 次/24 h呕吐 6 次/24 h腹泻持续 1 周或 4 5 次/d腹泻 6 次/d 或血样腹泻厌食、食欲减退烧心假膜性结肠炎胰腺炎胃出血肌肉骨骼系统横纹肌溶解关节痛血液系统弥散性血管内凝血出血泌尿生殖系统肾衰竭心血管系统心电图异常心电图 Q-T 间期延长肝脏黄疸眼视觉障碍视神经炎视物模糊视力减退眼黄染药物使用血液系统用药使用利可君片抗过敏药使用马来酸氯苯那敏肝病辅助用药使用双环醇片表 3 结核病专业全面触发工具阳性检出情况触发条目触发频次检出频次PPV/%检验指标 丙氨酸氨基转移酶204 400 U/L11100.0天门冬氨酸氨基转移酶176 350 U/L11100.0总胆红素（肝功能正常）34.2 51.3 mol/L100.0总胆红素（肝功能检查指标升高）29.9 mol/L4375.0身体症状 皮肤皮疹11100.0神经系统头晕4250.0胃肠道系统呕吐 2 5 次/24 h33100.0厌食、食欲减退22100.0烧心5366.7肌肉骨骼系统关节痛44100.0心血管系统心电图异常33100.0抗过敏药使用马来酸氯苯那敏2150.0肝病辅助用药使用双环醇片5380.0合计362775.03 讨论本研究构建全面触发工具用于 CHPS 总体 PPV 为75.0%，阳性预测值高，特异性好。有阳性触发的触发条目比例较低，且在 12 项阳性触发条目中，5 项未能检出ADR，考虑可能与本研究样本数量有关。在后续研究中可进一步积累病历样本数量，期待纳入不同年龄段、不同性别、不同体重的结核病患者来检验各触发条目是否适用。应用本全面触发工具预测 ADR 发生率约为 26.0%，明显高于同期自愿报告模式收集到的含贝达喹啉方案耐药结核病的 ADR 发生率 0.8%（1/127）。由此可见，与ADR 自愿上报模式相比，本全面触发工具在 ADR 监测方面具有显著的高效性，更能客观地反映 ADR 的发生情况。综上所述，本研究通过德尔菲法的专家咨询和意见收集，构建了一套基于德尔菲法的含贝达喹啉方案的耐药结核病 ADR 全面触发工具。将构建的工具运用医院药物警戒系统中药品评价管理模块对含贝达喹啉的耐药结核病患者不良反应进行主动监测，可有效检出患者的ADR 发生情况。随着病例数的积累，有望探索贝达喹啉 ADR 的风险因素，为耐药结核病的 ADR 干预提供有力的支持，有利于提升临床用药的安全性，保证患者治疗的连续性。未来将在更大范围的临床实践中应用该工具，并进一步完善和优化，以提高其在临床实践中的应用价值。（下转第 8 页）8 医药前沿 2024年2月 第14卷第6期 论著10 WILCkENS k A,FERRARELLI 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