FDA注册作业流程专业资料.doc

一文讲透FDA新药注册流程（NDA）发布日期：-08-22来源：艾美达浏览次数：30流FDA新药注册流程（NDA，New Drug Application）。在美国，一种普通新化合物从最初发现到申请上市，大概需要通过时间，其中FDA用于审评时间大概为610个月。美国新药审评是在FDCA（Federal Food，Drug and Cosmetic Act,联邦食品、药物、化妆品法案）中规定。尽管FDCA被许多人看来在此类法律中是最复杂一种，但此法案关于新药审评最重要条款却相称简朴。一方面，FDCA规定：用于诊断、治愈、缓和、防止人、其他动物疾病物品；用于影响人、或其他动物身体构造、或功能物品（食品除外）为药物。FDCA还规定，任何新药在上市之前一定要表白它是安全、有效以及通过审批。新药申请条件符合如下状况均可向FDA提出NDA 申请：1. 新分子实体(NME)2. 新化学实体（NCE）3. 原批准药物相似化学成分新盐基、新酯基4. 原批准药物新配方构成5. 原批准药物新适应症（涉及处方药转非处方药使用）6. 新剂型、新给药途径、新规格（单位含量）7. 两种以上原批准药物新组合 新药注册途径505（b）联邦食品、药物、化妆品法案第5章第505分章，即505法案。505法案涉及NDA3种申请：第一种： 505b1 ：申报者进行所有药学研究（Completely new）第二种： 505b2：同样也是申报者进行所有药学研究，但不同是某些信息不实由申报者自己完毕（by），或者这些研究不是为了申报者而完毕（for）；以及申报者没有引用权利（Hybrid new，Some studyyou can bridge）第三种：505j：欲申报制剂在API，剂型，给药途径，标签，质量，检查，适应症上都和已有品种同样。（Generic，ANDA）505j是ANDA申请途径，本文中就不做详谈。新药申请程序美国每年上市许多新药，虽品种不同，FDA对它们评审规定也各不相似，但评审框架还是一致，大体可分为如下几步：1、临床前研究新药安全、有效性研究最后将在人体上进行，但在FDA容许实验药物试用于人体之前，必要证明该药研究对人体是安全。如果药物申办者不能从既有研究数据、本国及她国使用等数据证明该药是安全，那么就必要要进行临床前研究。在这阶段，FDA普通规定（最低限度）药物申办者必要：（1）做该药药理研究；（2）在至少二种动物身上进行急毒实验；（3）按照该药预想用途进行为期二个星期至三个月短期研究；需要指出是，一旦临床前研究结束，动物实验并没有结束随之完毕，许多时间更长、更专项研究如慢性、抗癌实验将在整个新药申请过程中进行。临床前研究用来评估： 药物药理学现象和作用机理(MOA) 药物毒性特性和毒性靶器官 药物吸取、分布、代谢和排泄(ADME)2、提出新药临床实验申请（IND）当药物申办者以为它已具备足够数据证明该药是安全时，就可准备向FDA提交新药临床研究申请（IND）。本质上IND只是一种建议，通过这个建议，药物申办者获得FDA允许，开始在人身上进行实验。在临床研究申请中，药物申办者必要提交至少如下两个领域材料。一方面，它必要向FDA发布所有临床前研究成果，提供该药构成信息，以及生产该药生产、质控程序。另一方面，它还必要提供临床研究筹划书。在筹划书中详细论述了药物申办者但愿临床研究以证明该药用于人体安全性、有效性。尚有和临床研究关于某些其他材料涉及研究者（临床医生）资格也必要涉及在内。按照现行规定，FDA有30天时间来决定与否容许该药进行人体实验，同步FDA还将评价临床筹划书。临床研究筹划要保证临床受试者不应受到不必要危险以及有但愿证明该药用于人体是安全、有效。如果在提交IND后来30天内，FDA没有同药物申办者联系，那么临床实验就可以开始。然而，药物申办者在开始临床研究之前最佳还是同FDA获得联系。一旦FDA作出决定临床研究不应开始，它应在30天内发出，推迟临床实验直到有关问题得到解决。普通来说，FDA发出“临床实验暂停”告知，重要是如下几种因素：（1） 临床前研究未能证明该药用于人体会是安全；（2） 临床前研究未符合GLP及某些其他原则；（3） 所建议临床研究筹划书不完整、临床研究不安全；如果申请人在申请IND后两年内都没有按筹划进行临床研究，或该IND临床实验被中断叫停超过一年，FDA便会将此 IND列为“失活状态”（Inactive Status）。一旦IND被置于“失活状态”，所有临床研究者都必要被告知到，并按照21CFR 312.30规定将临床研究用药物退还给申请人或及时销毁。IND分为如下两个类别：商业性IND（Commercial IND）商业性IND是指为申请新药上市目而申请开展全新临床实验。IND申请人普通与公司进行合伙。商业性IND里面有一种状况叫作“摸索性IND”（Exploratory IND）或“筛查性IND”（Screening IND），作为递交第一种申报文献以支持对新药开展最早1期临床研究。非商业性IND（Non-Commercial IND）非商业性IND是由医生自行开展研究，该研究旨在研究药物对特定人群疗效或为无药可治患者提供未经批准药物治疗。非商业性IND涉及有研究性IND（InvestigatorIND/Research IND）。IND申报文献包重要涉及9某些内容：首页函、FDA 1571表；目录；引言和总体研究筹划；研究员手册；临床研究方案；化学、生产和质量控制信息；药理和毒理信息；已有人体临床经验；额外信息；在IND申报文献包中，还需提交有关原始完整研究报告，如，毒理研究报告等。3、临床实验如果FDA批准IND申请，临床实验（由人类受试者参加研究）可以开始。 1期临床：严格控制药物在少量健康志愿者身上进行，大概有2080例。这阶段实验重要是获得药物基本安全性数据、以及药理信息。受试者普通为健康志愿者。 2期临床：实验药物在一小某些受试者身上进行，大概为100到200例。这些病人是患有该药物预设所治疾病。这个阶段进一步提供了该药安全性数据，用于建议用途第一种适应症使用该实验药有效性。如果药物申办者可以从该药使用、或之前临床研究得出成果该药用于临床是安全话，一期临床甚至某些状况下二期临床可以省去。 3期临床：参加受试者有数百人到数千人，重点考察药物安全性和有效性。实验药物在较多受试者之间进行，这些受试者患有该药物预设所治、诊断、防止等疾病。在开始本阶段研究之前，药物申办者必要向FDA提交从一、二期临床实验中数据以表白该药是有理由安全、有效以及具备有利效益/风险比。 End of Phase IIA meeting（EOP2A）在II期临床实验完毕后来，FDA强烈建议申请人在开始III期核心性临床实验之前，提出EOP2会议。EOP2A会议发生在临床实验获得在拟定适应症中剂量反映关系后，涉及剂量范畴对安全性、生物标志物和概念性验证影响；普通发生在I期临床实验完毕和第一批患者暴露-反映实验之后和IIb期（如患者剂量范畴实验）和III期临床有效性安全性实验之前EOP2A有助于协助申请人找到最佳剂量，节约成本，将后期临床实验成功率最大化。为了可以充分运用EOP2会议与FDA进行沟通，在会议开始一种月之前，申请人应向FDA提交一种会议文献包： 1.会议祈求& 会议信息(60天)：Y or N 2.日期、时间和参会者 3.总结所有更新数据 (临床，CMC，药理/毒理等) 4.提出 Phase III 开发筹划 5.提出也许使用药物标签 6.问答4、新药申请 (NDA)临床实验结束之后，药物申请者可提交一份 NDA，申请批准这款药物在美国销售。FDA依照药物治疗特性，在审查程序上分为“原则审查（Standard Review，SR）”和“优先审查（Priority Review，PR）”两类。对“可以在治疗、诊断或疾病防止上比已上市药物有明显改进新药”，FDA 对非常重要 NDAs 在 6个月内进行审评，新药原则审评时间是 10 个月。FDA依照政策和程序手册（Manual of Policies and Procedures，MAPPs）有关规定可采用“优先审查”（Priority Review），评审时间由原则审查10个月缩短为6个月。NDA评审是最严格、耗时过程，并且只有很小比例实验药最后能容许进入了市场。此外，FDA还通过迅速通道（FastTrack）来勉励药物创新和加快审查用于治疗严重或威胁生命疾病或尚未满足临床治疗需求新药，例如艾滋病、阿尔兹海默病、心衰、肿瘤、癫痫、抑郁症和糖尿病等。一旦符合迅速通道（Fast Track）药物，FDA必要在60天内做出决策。 新药上市后监测药物被批准之后，药物标签也许进行变更，内容涉及药物副作用新信息。药物申请者需要提交安全性变更，医生或患者也可以向 FDA报告关于药物严重不良事件。引起更严重、超过预期副作用药物在必要状况下要从市场撤市。NDA申请费用PDUFAPDUFA即处方药申报者付费法案，根据该法案向制药商/申报者收取一定审查费用。PDUFA费用重要涉及三某些：1、申请费 2、生产设施费 3、产品费法案同步也规定，PDUFA费用只针对新药申请阶段（NDA）收取关于费用，而对于临床前研究（Pre-IND）申报资料审评，是不收取关于费用。费用免除、削减和退还PDUFA条款中也指出，当免除费用决定有助于公众健康和安全、费用收取会给药物创新带来障碍、或者所收费用超过审查成本时，FDA 可做出免除、削减或退还收费决定。