精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦治疗心力衰竭的研究进展.pdf

综述852024,14(2)医师在线 第 14 卷 第 2 期精氨酸加压素 V2 受体拮抗剂托伐普坦治疗心力衰竭的研究进展陈世忠（柳州市人民医院心内科，广西柳州 545006）【摘要】心力衰竭具有发病率高、死亡率高、控制率低等特点，严重影响患者的生活质量。临床上，电解质紊乱是急性心力衰竭上常见的并发症，尤其是使用利尿剂的患者常常出现低钠血症。托伐普坦（Tolvaptan）作为一种精氨酸加压素 2 型受体（V2 受体）拮抗剂，具有利尿的作用，通过促进自由水的排出，减轻心脏负荷，同时还能减少钠离子丢失，避免发生低钠血症，进而缓解心力衰竭症状。因此，本文围绕精氨酸加压素 V2 受体拮抗剂托伐普坦治疗心力衰竭的进展进行综述。【关键词】托伐普坦；心力衰竭；精氨酸加压素；利尿剂心力衰竭是指多种原因造成心排出量减少、损伤心脏的泵血能力，导致血流量降低不能够满足全身组织及细胞代谢需求的综合征，其主要临床表现为体液潴留、呼吸困难、活动受限等。近年的流行病学大数据表明，全球心力衰竭患者的数量庞大，我国与发达国家的心力衰竭发病率逐年上升，随着心力衰竭数量的增加，全球约有 2 600 万人被影响1。其中，急性失代偿性心力衰竭是慢性心力衰竭的症状或体征突然恶化或急性加重，是急性心力衰竭的主要形式之一，约占 80%90%2。目前临床上主要使用药物控制心力衰竭的症状，使心肌能量代谢得到有效改善，减慢心肌凋亡的速度，减少并发症的发生，从而延长患者的寿命3。近年的研究显示，急性心力衰竭与电解质紊乱之间存在密切联系，其中心力衰竭患者疾病发展和预后与低钠血症有着密不可分的关系4。利尿剂通过减少体液潴留，使心脏做功减少，从而减轻心脏后负荷，缓解心力衰竭症状。然而相关研究5 发现，心力衰竭患者使用利尿剂会使电解质紊乱的情况加重，特别是在使用强效利尿剂对患者体液量进行严格控制时。新型利尿剂托伐普坦通过阻断肾集合管上皮细胞中的精氨酸加压素 2 型受体（V2 受体）6，对尿液浓缩起到抑制作用，且在发挥利尿作用的同时不会促进电解质排出，因此在急性心力衰竭患者容量管理中得到广泛应用。基于此，本文对托伐普坦的作用机制、药理作用以及在心力衰竭中的应用进行综述。1 托伐普坦的作用机制精氨酸加压素由下丘脑视上核和室旁核的神经元细胞合成，心排血量降低、血压下降、心房牵张、血浆渗透压升高均可以促进精氨酸加压素释放进入血液7，而发生心力衰竭时心输出量逐渐下降，左心室收缩功能逐渐降低，垂体后叶释放精氨酸加压素，通过激活型G蛋白激活腺苷酸环化酶，启动细胞内信号，发生级联传导反应，从而激活蛋白激酶 A，使细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平升高，磷酸化的细胞内水通道蛋白 AQP-2 从胞浆内的小囊泡向细胞膜表面转移，增加肾集合管对水的重吸收作用，抑制排出体内水分的过程，使血清钠离子稀释，从而导致低钠血症和水钠潴留8。非肽选择性精氨酸加压素 V2 受体拮抗剂托伐普坦，通过结合肾集合管的精氨酸加压素 V2 受体，从而阻断其受体活性，使细胞内膜 AQP-2 脱离并抑制其表达，进而对水重吸收过程产生抑制作用9。此外，肾小管对水的重吸收作用降低，尿液中的游离水排出速度加快。同时，血管加压素通过作用于肾小管上皮细胞膜上的抗利尿激素受体，从而促进髓袢重吸收钠离子和水分。研究显示，心力衰竭患者的精氨酸血管加压素水平升高，且升高的程度与心力衰竭的严重程度呈正相关10。2 托伐普坦的药理作用托伐普坦是一种口服制剂，是有效的血管加压素 V2 受体拮抗剂，通过阻止血管加压素与 V2 受体的结合而促进自由水的排泄，可经鼻胃管给药，不需要静脉输入，其药物动力学不受食物的影响。健康白人志愿者进行的随机双盲安慰剂对照试验11 显示，在 60 480 mg 的剂量范围内单次给药后，72 h 内累计尿量呈剂量依赖性，但给药后 12 h 内的尿量在各个剂量组相似，同时血浆醛固酮、肾素及血管加压素无剂量依赖性的增加。通常认为在合适的监测条件下，15 60 mg的给药剂量是安全的，同时在高剂量时并无重大的安全问题被发现。托伐普坦的代谢需要通过细胞色素 3A4（CYP3A4），相关的试验显示，与 CYP3A4 抑制剂同时服用会提高托伐普坦的血药质量浓度，延长半衰期，因为缺乏相关的安全剂量的研究，应禁止或避免与 CYP3A4 抑制剂同时使用12。3 托伐普坦治疗心力衰竭的临床应用3.1 纠正低钠血症低钠血症指由于多种原因造成血清中钠离子浓度低于 135 mmol/L 的一种电解质紊乱病理状态，是急性心力衰竭中最常见的电解质紊乱情况之一。文献报告其在心力衰竭未能得到有效控制的患者中更加普遍13。托伐普坦与呋塞米联用可以使利2024医师在线杂志 第2期-输出稿.indd 852024医师在线杂志 第2期-输出稿.indd 852024/2/20 10:25:492024/2/20 10:25:49综述862024,14(2)医师在线 第 14 卷 第 2 期尿作用增强，减少呋塞米用药剂量，从而使药物不良反应的发生几率降低。心力衰竭患者因循环淤血和容量负荷，可增加肾静脉压力以及肾间质压力，从而损伤肾脏功能，且部分控制心力衰竭的药物有可能发生损伤肾脏功能的药物不良反应14。托伐普坦具有较强的利尿作用，能够有效、快速地减轻肾脏充血状态，因此，托伐普坦不仅没有损伤肾脏功能，反而还可以保护肾功能。同时，国外相关研究证实临床应用托伐普坦具有较好的安全性和临床疗效，其可以使血清中钠离子浓度显著升高，在增加 24 h 尿量的同时还不会使不良反应发生率和死亡发生率增加15。Tosh 等16 将高渗盐水和托伐普坦分别应用于低钠血症的临床治疗过程中，结果发现在口服 3.0%高渗盐水和托伐普坦 2 d 后，均可以起到较好的低钠血症纠正作用，但在 3 d 后发现口服托伐普坦患者的血钠水平明显高于口服 3.0%高渗盐水的患者。在托伐普坦多中心研究17 中，针对高容量或正常容量的低钠血症患者，给予口服托伐普坦或安慰剂治疗 1 个月，结果显示第 4 天起，经托伐普坦口服治疗患者血钠水平明显上升。另有相关研究18 报告有 4.96%心力衰竭伴有低钠血症患者应用托伐普坦，其中重症监护病房（ICU）使用率高达30.46%，说明随着住院时间的延长，托伐普坦的使用率升高，因此尽早使用托伐普坦有助于长期预后效果的提高。然而有研究19 表明，托伐普坦迅速增加血钠浓度的同时会增加渗透性脱髓鞘综合征和脑血管系统损伤的风险，因此在使用该药物的过程中应对血钠水平进行严密监测。3.2 改善容量负荷急性失代偿心力衰竭是急性心力衰竭的一种类型，常因液体潴留、充血体征和症状突然恶化，需要紧急治疗，主要通过减轻损害血流动力学和管理容量超负荷达到治疗目的，袢利尿剂是治疗心力衰竭的基石之一。托伐普坦可改善水钠潴留，减轻心脏容量负荷，从而减轻心力衰竭体征和临床症状，如电解质紊乱、下肢水肿及呼吸困难等。托伐普坦能使血钠水平升高、尿液渗透压降低，同时又不影响尿液中钾离子的排泄，因而不会对血钾水平造成影响。此外，托伐普坦不会对肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）产生刺激作用，且具有保护肾脏和心肌的作用20。有国外研究21 表明，在短期治疗急性心力衰竭中应用托伐普坦具有较好的获益，且药物不良反应不明显。Sato等22 报告一例新生儿充血性心力衰竭使用托伐普坦治疗，减少了呋塞米的用量，可作为新生儿充血性心力衰竭的替代药物。相关研究23 比较呋塞米注射液与托伐普坦片对心力衰竭伴心脏收缩功能障碍患者的疗效，结果显示，治疗后托伐普坦组患者心脏指数、左心室射血分数均较呋塞米组患者显著升高，而左室收缩末期内径（LVESd）及左室舒张末期内径（LVEDd）均显著低于呋塞米组患者，同时显著增加了 24 h 尿量；托伐普坦组总不良反应发生率为 5.88%，显著低于呋塞米组的 19.61%。张婧等24 在分析托伐普坦安全性及疗效的研究中显示，80 岁以上的慢性心力衰竭患者使用托伐普坦首次剂量为每次 7.5 mg，每天 1 次，连续治疗 2 周以上，结果发现治疗第 1 天患者的下肢水肿情况明显改善，呼吸困难症状明显减轻；治疗第 7 天患者的心功能生化指标 B 型利钠肽（BNP）由治疗前 450.2 mmol/L 降至 356.5 mmol/L，相关临床症状改善患者高达 82.00%；同时连续使用托伐普坦 1 年后，结果显示这类患者血压、心率、电解质水平及肾功能均无显著影响，出入量管理和体质量管理满意，且心力衰竭临床症状明显改善。3.3 改善肾功能托伐普坦具有较强的利尿作用，但不会对 RAAS 产生刺激作用，因此不会对肾功能造成损伤，同时有研究25 发现，使用托伐普坦的心力衰竭患者的 Cr、BUN、eGFR 等肾功能指标与对照组相比明显好转。针对正常肾功能和非利尿剂抵抗心力衰竭患者，增加呋塞米剂量会严重影响其远期预后效果，相关研究26 使用 60 mg/d 呋塞米联合托伐普坦与 30 mg/d 呋塞米联合托伐普坦比较，两组尿量增加和体重减轻的效果相似，但30 mg/d 呋塞米组影响肾功能的作用更小，提示托伐普坦联合半量利尿剂治疗心力衰竭伴肾功能不全患者的临床疗效显著，不但对患者肾功能具有保护作用，还能够有效改善预后情况。在早期对老年急性心力衰竭患者增加托伐普坦剂量可降低肾功能发生恶化的几率，对血压及肌酐、尿素氮的影响更小，还能够对肾功能起到保护作用。同时，托伐普坦可以明显改善急性心力衰竭合并轻中度肾功能损伤患者的心功能和肾功能，减轻液体负荷27。Kin 等28 回顾性分析 122 例急性心力衰竭发作患者的肾功能恶化情况，单一应用呋塞米治疗患者的肾功能发生恶化的几率显著高于联合托伐普坦组（24.00%vs.8.50%），同时发现联合组患者在肾功能受损和左心室功能不全方面受益更佳。赵亚会等29 将急性心力衰竭伴慢性肾功不全患者分为单一治疗组（采取 100 mg/次沙库巴曲缬沙坦钠治疗）及联合治疗组（在单一治疗组的基础上联合 15 mg/次托伐普坦治疗），两组均连续治疗 7 d，结果显示，联合治疗组患者肌酐、2微球蛋白水平较单一治疗组显著降低，且对所有患者随访 1 年后，Kaplan-Meier 生存分析结果显示联合治疗组无心血管死亡生存率为 89.58%，显著高于单一治疗组的 72.34%，提示托伐普坦降低了肾功能恶化的风险，为患者的预后恢复提供保障。4 总结新型精氨酸加压素 V2 受体拮抗剂托伐普坦具有较强的利尿2024医师在线杂志 第2期-输出稿.indd 862024医师在线杂志 第2期-输出稿.indd 862024/2/20 10:25:492024/2/20 10:25:49综述872024,14(2)医师在线 第 14 卷 第 2 期作用，为心力衰竭伴有低钠血症、容量负荷过重以及肾功能障碍患者提供更好的治疗效果，与袢利尿剂比较，可避免肾功能损害、电解质紊乱等药物不良反应，保护患者的肾功能。虽然托伐普坦在改善心力衰竭的表现及容量管理方面取得较好的效果，但其作用也具有一定的局限性，如严重肝肾衰竭患者禁用，因此，临床应根据患者实际情况谨慎选用托伐普坦治疗急性心力衰竭合并低钠血症患者。同时也期待更多关于托伐普坦的临床研究，为临床治疗心力衰竭提供可靠依据。参考文献1Ambrosy AP,Fonarow GC,Butler J,et al.The global health and economic burden of hospitalizations for heart failure:Lessons learned from hospitalized heart failure registriesJ.J Am Coll Cardiol,2014,63(12):1123-1133.2国家心血管病中心,国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会,中国医师协会心力衰竭专业委员会,等.国家心力衰竭指南2023(精简版)J.中国循环杂志,2023,38(12):1207-1238.3陈学锋.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂达格列净对非糖尿病慢性心力衰竭兔心功能的影响及其机制研究D.河北:河北医科大学,2022.4林长煜,张志武,陈立科,等.基于血清钠水平及不良事件评价阶梯式药物和超滤治疗急性心力衰竭的疗效观察J.齐齐哈尔医学院学报,2019,40(23):2945-2947.5王大伟,王宝玉,马爱华,等.大剂量呋塞米持续静脉泵入致急性心力衰竭患者急性肾损伤的风险因素分析及预测模型构建J.中国合理用药探索,2023,20(4):99-106.6盖婉丽,梁云亮,吴琼,等.早期联合应用托拉塞米、托伐普坦及冻干重组人脑利钠肽治疗急性心力衰竭的疗效观察J.中国循证心血管医学杂志,2019,11(8):971-974,977.7朱晓冉.糖皮质激素通过抑制精氨酸加压素通路逆转急性水负荷心衰大鼠稀释性低钠血症D.河北:河北医科大学,2020.8治丁铭,孙聪.针刺对心衰模型大鼠血浆中精氨酸加压素浓度及水通道蛋白2表达的影响J.长春中医药大学学报,2018,34(5):848-851,前插1.9Chebib FT,Perrone RD,Chapman AB,et al.A Practical Guide for Treatment of Rapidly Progressive ADPKD with TolvaptanJ.J Am Soc Nephrol,2018,29(10):2458-2470.10Nakamura T,Funayama H,Yoshimura A,et al.Possible vascular role of increased plasma arginine vasopressin in congestive heart failureJ.Int J Cardiol,2006,106(2):191-195.11Shoaf SE,Wang Z,Bricmont P,et al.Phamacokinetics,phamacodynamic and safety of tolvaptan,a nonpeptide AVP antagonist,during ascending single-dose studies in healthy subjectJ.J Clin Phamacol,2007,47(12):1498-1507.12Shoaf SE,Bricmont P,Mallikaarjun S.Effects of CYP3A4 inhibition and induction on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of tolvaptan,a non-peptide AVP antagonist in healthy subjectsJ.Br J Clin Pharmacol,2012,73(4):579-587.13Ghali JK.Hyponatraemia in heart failure:a call for reddfinitionJ.Eur Heart J,2007,28(8):920-921.14吴飞鹏.门控心肌灌注显像、Hs-CRP及NT-proBNP对慢性心力衰竭的诊断价值研究D.云南:昆明医科大学,2022.15Torres VE,Gansevoort RT,Perrone RD,et al.Tolvaptan in ADPKD Patients With Very Low Kidney FunctionJ.Kidney Int Rep,2021,6(8):2171-2178.16Tosh P,Rajan S,Kadapamannil D,et al.Efficacy of oral tolvaptan versus 3%hypertonic saline for correction of hyponatraemia in post-operative patientsJ.Indian J Anaesth,2017,61(12):996-1001.17Schrier RW,Gross P,Gheorghiade M,et al.Tolvaptan,a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist,for hyponatremiaJ.N Engl J Med,2006,355(20):2099-2112.18Amin AN,Ortendahl JD,Harmon AL,et al.Utilization and budget impact of tolvaptan in the inpatient setting among patients with heart failure and hyponatremiaJ.Curr Med Res Opin,2018,34(3):559-566.19韩鲸璟.托伐普坦与传统利尿剂对肝硬化腹水并低钠血症的疗效比较及安全性分析D.河南:郑州大学,2020.20王广弟,郭照军,黄茂芹,等.托伐普坦联合桂哌齐特对急性心力衰竭患者血清可溶性生长刺激表达因子2等的影响J.西北药学杂志,2022,37(4):131-134.21Tzoulis P,Kaltsas G,Baldeweg SE,et al.Tolvaptan for the treatment of the syndrome of inappropriate antidiuresis(SIAD)J.Ther Adv Endocrinol Metab,2023,14:20420188231173327.22Sato N,Sugiura T,Nagasaki R,et al.Effects of tolvaptan on congestive heart failure complicated with chylothorax in a neonateJ.Pediatr Int,2015,57(5):1020-1022.23钟扬.托伐普坦片与呋塞米注射液治疗心力衰竭伴收缩功能障碍的疗效比较J.中国实用医药,2022,17(8):19-21.24张婧,方舟,李妍妍,等.托伐普坦对高龄慢性心力衰竭患者临床疗效及安全性分析J.武警后勤学院学报(医学版),2021,30(4):63-65.25程爱媛,朱存军,刘丽媛,等.托伐普坦在急性射血分数降低心衰合并肾功能不全患者中的观察J.心脏杂志,2023(4):422-427.26Hanatani A,Shibata A,Kitada R,et al.Administration of 2024医师在线杂志 第2期-输出稿.indd 872024医师在线杂志 第2期-输出稿.indd 872024/2/20 10:25:502024/2/20 10:25:50综述882024,14(2)医师在线 第 14 卷 第 2 期免疫检查点抑制剂相关甲状腺不良事件的研究进展郑欣晔1，张韶君1，任跃忠2*（1 浙江大学医学院附属第四医院，浙江义乌 322000；2 浙江大学医学院附属第二医院，杭州 310009）【摘要】免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）是又一里程碑式抗肿瘤方法。但随着 ICIs 的广泛应用，有关免疫治疗相关不良反应（Immune-related adverse events，irAEs）的报告也逐渐增加。ICIs 可影响体内多种内分泌腺体，其中甲状腺不良事件最常见。临床医生在治疗过程中需权衡 ICIs 的免疫毒性程度和肿瘤对药物的敏感程度。本文回顾了近年文献关于 ICIs 引起的甲状腺不良事件的临床特点、潜在发病机制以及治疗策略。【关键词】免疫检查点抑制剂；甲状腺；免疫治疗相关不良反应 Research progress on immune checkpoint inhibitors-related thyroid adverse eventsZHENG Xin-ye*,ZHANG Shao-jun,REN Yue-zhong.*The Fourth Affiliated Hospital of Zhejiang University Schlool of Medicine,Yiwu 322000,China.【Abstract】Immune checkpoint inhibitors(ICIs)has been considered as a breakthrough in cancer treatment.However,a wide range of immune-related adverse events(irAEs)are reported during the wide application of ICIs.ICIs can affect various endocrine organs,among which adverse events are the most common.Clinicians should weigh the degree of immunotoxicity of ICIs and the sensitivity of tumors to drugs during treatment.This article reviews the clinical characteristics,potential pathogenesis and treatment strategies of thyroid adverse events caused by ICIs in recent years.【Key words】Immune checkpoint inhibitors；Thyroid；Immune-related adverse events1 免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）概述ICIs 是一种单克隆抗体，其中抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原4（Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4）的 伊 匹 木 单抗、抗程序性细胞死亡 1（Programmed-cell death-1，PD-1）的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和抗程序性细胞死亡 1 配体（Programmed-cell death-1 ligand 1，PD-L1）的阿特珠单抗已被批准用于多种癌症类型的治疗。ICIs 通过结合和抑制CTLA-4 或 PD-1/PD-L1 免疫检测点打破肿瘤细胞的免疫耐受，重新激活人体对恶性肿瘤的免疫反应，但在 ICIs 增强 T 细胞识别和杀伤肿瘤细胞的同时，也可能累及自身正常的组织，导致免疫治疗相关不良反应（Immune-related adverse events，irAEs）的发生1，其中甲状腺功能减退是最为常见的内分泌毒性事件2-3。CTLA-4 是第一个在 T 细胞上发现的负调控受体3，在活化的细胞毒性 T 细胞的细胞表面高表达，与抗原呈递细胞（Antigen-presenting cells，APC）表面的 B7 分子的结合力高于 T 细胞表面的共刺激因子 CD28。CTLA-4 与 B7 结合后阻断 T细胞的激活，导致“T 细胞衰竭”4。PD-1 是免疫球蛋白超家族中的一种 1 型跨膜蛋白，在静息情况下低表达，但在促炎因子刺激下可在免疫细胞上广泛表达。PD-1 与其配体 PD-L1 或 PD-L2的结合可诱导负调控信号，从而抑制 T 细胞增殖、细胞因子的产生和细胞毒性活性5。针对 CTLA-4、PD-1/PD-L1 的单抗可阻断上述的负调节通路，导致细胞毒性 T 细胞活性的去抑制和/或重新激活，这在癌症患者中可转化为有效的抗肿瘤免疫反应。2 甲状腺不良事件的流行病学特点在接受单抗治疗的患者中，各种类型 irAEs 的发生率约为80%90%，免疫相关内分泌不良事件的发生率约为 40%，甲*通信作者：任跃忠，Email：tolvaptan with reduction of loop diuretics ameliorates congestion with improving renal dysfunction in patients with congestive heart failure and renal dysfunctionJ.Heart Vessels,2017,32(3):287-294.27王旭辉,周兴其.托伐普坦对ADHF合并轻中度肾功能损伤患者利尿效果及电解质指标的影响J.浙江创伤外科,2022,27(1):125-127.28Kin H,Matsumura K,Yamamoto Y,et al.Renoprotective effect of tolvaptan in patients with new-onset acute heart failureJ.ESC Heart Fail,2020,7(4):1764-1770.29赵亚会,翟丽萍,高乃坤,等.托伐普坦联合沙库巴曲缬沙坦钠治疗急性心力衰竭伴慢性肾功能不全疗效J.疑难病杂志,2022,21(2):130-133,138.2024医师在线杂志 第2期-输出稿.indd 882024医师在线杂志 第2期-输出稿.indd 882024/2/20 10:25:502024/2/20 10:25:50