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无菌医疗器械生产质量管理规范检验关键点指南
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为加强对无菌医疗器械生产质量管理体系及其监督检验工作，深入落实国家食品药品监督管理总局相关规范实施具体要求，依据《医疗器械生产质量管理规范》、《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械》，本指南针对《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械》中关键检验条款进行解释和说明，并归纳明确了无菌医疗器械生产质量管理体系中关键步骤审查要求，作为《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械现场检验指导标准》有益补充，意在帮助北京市医疗器械监管人员对无菌医疗器械产品生产质量管理体系认知和掌握，指导全市医疗器械监管人员对无菌医疗器械生产企业开展监督检验工作。同时，为医疗器械生产企业开展无菌医疗器械生产管理活动提供参考。
本指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施医疗器械注册质量管理体系现场核查、《医疗器械生产许可证》现场核查、医疗器械生产监督检验等各项检验参考资料。
本指南关键针正确无菌医疗器械包含经过最终灭菌方法或经过无菌加工技术使产品无任何存活微生物医疗器械。高分子材料类医疗器械生产质量管理规范检验可参考《高分子材料类医疗器械生产质量管理规范检验关键点指南》（）。
当国家相关法规、标准、检验要求发生改变时，应重新讨论以确保本指南连续符合要求。
一、机构和人员
生产企业应该明确和质量管理体系运行相关管理职责，对管理职责进行文件和制度上要求，目标是评价含有行政责任管理者（决议层）能否确保企业建立一个充足和有效质量管理体系。在生产企业开展无菌医疗器械生产管理活动中，应该建立对应组织机构，明确生产责任人对应职责，确定管理者代表在建立、实施并保持质量管理体系中作用。应注意以下问题：
（一）组织机构
1.企业应该建立和医疗器械生产相适应管理机构，明确各部门职责和权限，明确质量管理职能和相互沟通关系，并形成文件，确保企业建立充足、有效、适宜质量管理体系。
2.企业通常应设置生产、质量、技术、采购、销售等管理部门，且生产和检验应由不一样部门负责，生产和质量部门责任人不得相互兼任。
3.质量管理部门应含有独立性，应能独立行使保持企业质量管理体系正常运行和确保产品质量符合性职能。其中，企业形成产品过程中所包含进货检验、过程检验、出厂检验等过程均须由质量管理部门人员进行签字确定，且质量管理部门应含有产品质量最终放行权。
（二）企业责任人
1.企业责任人应负责组织制订本企业质量方针，质量方针要表明企业相关质量方面全部意图和方向。企业应提出实施质量方针具体方法意见及内涵解释，方便让全体职员充足了解。
2.企业责任人应负责组织制订企业质量目标，质量目标应含有可操作性，可测量性，并要有具体实施方法、计算方法、考评方法。另外，企业不宜以法规、标准、日常工作要求作为质量目标，质量目标内容应在质量方针框架下制订。
3. 企业责任人应负责配置和质量方针、质量目标相适应，能满足质量管理体系运行和生产管理需要人力资源、基础设施和工作环境。
4. 企业责任人应负责组织进行管理评审，制订定时进行管理评审工作计划，要求一定时间间隔由企业责任人开展管理评审。管理评审作为一个过程，应该明确过程输入、输出，并应该保持评审统计。
5.企业责任人应在管理层中指定管理者代表。管理者代表要确保各个过程建立、实施和保持，并向企业责任人汇报体系运行情况、体系业绩和任何改善需求，管理者代表须全程参与现场考评。
（三）其它人员
1. 生产、技术和质量管理部门责任人应含有对应专业知识水平、工作技能、实践经验。企业应制订对其进行考评、评价和再评价制度，并保留相关评价统计。
2.企业应确定影响医疗器械质量岗位，要求岗位人员所必需含有专业知识水平、工作技能、实践经验，保持人员对应培训和评价统计。这些岗位人员包含产品设计开发人员、从事关键工序和特殊过程生产人员、检验人员等。无菌医疗器械生产关键工序和特殊过程通常包含暗室操作、激光雕刻、焊接、丝网印刷等。
3.企业对从事影响产品质量工作人员，尤其是产品设计开发人员、从事关键工序和特殊过程生产人员、检验人员等，应制订包含相关法律法规、基础理论知识、专业操作技能、过程质量控制技能及质量检验技能培训制度，并保留对应统计。
4.企业对生产操作和质量检验岗位操作人员，尤其是关键工序、特殊岗位操作人员和质量检验人员，应制订评价和再评价制度，并应保留相关统计。
5.企业对进入洁净室（区）人员应进行卫生和微生物学基础知识、洁净技术方面培训及考评。应保持年度培训计划及进入洁净室（区）人员培训和考评统计，培训统计应能表现对卫生和微生物基础知识、洁净技术方面内容。临时进入洁净室（区）人员，企业应该对其进行指导和监督。
（四）人员健康、卫生管理
1.人员健康要求
企业应明确生产人员健康、定时体检要求，制订人员卫生管理文件及进入洁净间工作守则。直接接触物料和产品操作人员每十二个月应最少体检一次。患有肝炎、肺结核、皮肤病等传染性和感染性疾病患者和体表有伤口者不得从事直接接触产品工作。日常发觉生产检验人员存在发烧、流行感冒、痢疾、皮肤受伤等情况，不应进入洁净室（区），并按要求进行监督检验。
2.人员净化要求
企业应明确洁净环境工作人员清洁要求，通常应常常剪发、洗澡、剪指甲、不准化妆、不准佩戴饰物、严禁将个人物品带入洁净室等，并应明确检验人员。
企业应明确人员进入洁净室净化程序，通常应包含以下内容：
（1）人流走向应科学合理，避免交叉往复，应严格遵守从低洁净度区域向高洁净度区域方向流动。
（2）人员净化室应包含一更（存外衣室）、二更（换洁净或无菌工作服、鞋）室、盥洗（手消毒）室、气闸室或空气风淋室等，气闸室出入门应有预防同时打开方法，并标明警示标识。
（3）设置单人空气风淋室时，应按最大班人数每30人设一台，设置单人空气风淋室时洁净室工作人员超出5人时，空气风淋室一侧应设单向旁通门。
（4）穿戴洁净工作服次序为从上至下，通常次序为工作帽、口罩、上衣、下衣、工作鞋。
（5）净化区域换鞋处，不一样洁净等级鞋不应交叉污染，宜采取双侧鞋柜进行有效隔离或地面标识，在洁净室内不应穿拖鞋。
（6）盥洗室水龙头按最大班人数每10人设1个，龙头开闭不宜采取手动式。洁净室（区）内裸手接触产品操作人员应每隔一定时间对手进行消毒，并应要求职员手消毒方法和频次。
3.人员服装要求
企业应明确全部和产品质量相关人员服装要求，制订洁净工作服和无菌工作服管理文件。
（1）洁净工作服和无菌工作服应选择质地光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质材料制作。洁净工作服和工作帽应有效遮盖内衣、毛发，对于无菌工作服还应能包盖脚部，并能阻留人体脱落物。
（2）不一样洁净度等级洁净室（区）使用洁净工作服应定时在对应等级洁净环境中分别清洗、干燥和整理，并区分使用。无菌工作服可在10万级洁净室（区）内清洗，但应在万级洁净室（区）内整理，洁净工作服和通常无菌工作服应按要求进行消毒处理，但在万级下局部百级洁净室（区）内使用无菌工作服应进行灭菌处理。洁净工作服和通常无菌服末道清洗用水最少为纯化水；有热原要求并在万级下局部百级洁净室（区）内进行无菌加工使用无菌工作服末道清洗用水应为注射用水。
（3）洁净室（区）工作鞋清洗，应和洁净工作服清洗分开，预防交叉污染。
二、厂房和设施
企业资源管理包含对工作环境和基础设施管理，应满足质量管理体系运行需要。无菌医疗器械生产企业应含有和所生产医疗器械相适应工作环境和基础设施，并应满足和产品生产规模和质量管理要求相符合生产能力。
（一）环境控制总体要求
1.企业所含有生产环境应做到卫生条件好、空气清新、大气含尘、含菌浓度低、无有害气体、自然环境好。生产厂房周围应达成四无(无积水、无杂草、无垃圾、无蚊蝇孳生地)，宜无裸露土地。厂区周围应绿化，不应种植易发散花粉植物。厂区关键道路设置，应符合人流和物流分流要求。周围道路面层，应采取整体性好，发尘少材料。生产区、生活区、行政区及辅助区布局应合理，不应对净化厂房造成污染，应避免有空气或水等污染源，并应远离交通干道、货场等。灭菌车间应设在僻静安全位置，并应有对应安全、通风等安全设施，其设计建造应符合国家相关要求。
2.企业应依据所生产无菌医疗器械质量要求，确定在对应等级洁净室（区）内进行生产过程，避免生产中污染。空气洁净等级不一样相邻房间之间静压差应大于5帕，洁净室（区）和非洁净室（区）静压差应大于10帕，阳性间和周围区域应保持相对负压。必需时，相同洁净等级不一样功效区域（操作间）之间也应该保持合适压差梯度。不一样洁净度等级洁净室（区）之间应有指示压差装置，洁净室（区）空气洁净度应从高到低、由内向外部署，洁净间内门开启方向不应对洁净度高区域造成污染，相邻房间静压差不宜过高，以免产生乱流。洁净室压差设置应合理，压差监测装置应处于正常工作状态，便于观察，并含有检定标识。
3.企业应明确洁净环境内温湿度要求、监测频次和统计要求。无特殊要求，洁净室内温度应控制在18℃～28℃，相对湿度应控制在45%～65%，干燥间湿度通常应小于30%，并按班次监测。如有特殊要求，温湿度应和产品及生产工艺相适应，温湿度监测装置应处于正常工作状态，且含有检定标识。监测点应包含洁净室内每个房间，并易于观察；空气净化送回风系统应有温湿度控制设施。
4.洁净室（区）内人流、物流应合理，不应有交叉往复现象。人流通道应设置净化室，物流通道应设置净化设施，对生产过程中轻易造成污染物料应设置专用出入口。
不一样等级洁净室之间相互联络应有预防污染方法，如气闸室或双层传输窗；洁净室（区）和非洁净室（区）之间应设置双层传输窗；传输窗或（和）气闸室应有预防同时打开方法，方法通常采取联锁结构，或标注两边不可同时开启警示性标识；不一样空气洁净度区域之间物料传输如采取传送带时,为预防交叉污染，传送带不宜穿越隔墙，宜在隔墙两侧分段传送；物料传输路线尽可能要短，以利于操作和过程控制；传输窗、气闸室等物流通道应有如紫外灯等对产品消毒要求和方法。
5.企业原料库、中间产品存放区（或库）和成品库等库房应和生产产品及规模相适应，应能满足产品生产规模和质量控制要求。企业应制订库房管理相关文件，明确储存条件要求，并做好统计。企业应对库房保持一定环境监控方法，必需时应有环境控制方法或设施。
6.企业检验室和产品留样室（区）应和生产产品及规范要求相适应，留样产品储存环境应和成品储存环境一致。企业所含有检验和试验仪器设备及过程监视设备应能满足产品生产质量控制和质量管理体系运行和质量控制需要。
7.企业应制订生产设施维护保养要求，包含维护频次、维护方法等内容，保留基础设施维护保养统计和测试统计。若基础设施维护保养工作外包（如净化厂房维护、制水系统维护），应保留基础设施外包维护协议或技术要求，并保留对应统计。
（二）环境污染控制要求
1.在生产或使用中活性物质、灭活物质污染（包含热原）对产品产生关键影响无菌医疗器械，应对工作环境进行控制，对灭活方法应予验证并保留统计。这类产品生产和包装应在有规范要求、可控环境下进行。
2.对需要控制产品初始污染菌医疗器械，假如经过确定产品清洁、包装过程，能将污染降低并保持一致控制水平，应建立一个受控环境来包含该确定清洁和包装过程。生产企业可参考《无菌医疗器具生产管理规范》（YY0033-）标准或自行验证并确定产品生产洁净等级。
3.应对受污染或易于污染产品进行控制。应对受污染或易于污染产品、工作台面或人员建立搬运、清洁和除污染文件。
（三）洁净室（区）控制要求
1.材料
洁净室（区）地面通常采取水磨石、自流平或PVC等耐酸耐磨材料；墙面通常采取彩钢板，应平整光滑，接口应严密，无裂缝；门窗不宜采取木制材料。
工艺用水管路材料应无毒、 耐腐蚀、易消毒，可依据需要选择不锈钢管、聚丙烯、ABS工程塑料等材料。
2.密闭性
洁净室内门窗、墙壁、顶棚、地面结构和施工缝隙应采取密闭方法，不宜设置门槛；外窗应采取双层结构。空调机组进风口应设置如止回阀等防倒灌装置。
3.安全门
安全门应有显著标识，应向安全疏散方向开启；安全门可采取落地玻璃封闭，并配置安全锤等开启工具；安全通道应无障碍。
4.防异物设施
生产厂房应配有如灭蝇灯、门帘、纱窗、粘鼠板、挡鼠板等防尘、防虫和其它动物、异物进入设施。企业还应对空调机组进风口采取预防异物进入对应方法。
洁净环境管理可参考北京市食品药品监督管理局印发《医疗器械洁净室（区）检验关键点指南（）》。
三、设备
（一）生产设备
企业应结合本身产品生产工艺等实际情况配置满足生产要求相关设备，并建立生产设备台帐。企业生产产品生产规模应该和质量管理要求相符合。工艺装备常包含机械切削加工中夹具、注塑工艺模具、电子设备调试时调试台、零件运输过程中容器或保护装置等。
1.安装在洁净室（区）内设备，除满足产品品种、生产规模及其生产工艺参数要求外，还应布局合理，便于操作、维修和保养，不应有漏油、漏气、漏水等现象，应符合洁净环境控制要求。对轻易产生尘埃生产材料或设备应有对应防尘和防扩散方法。结构简单、噪音低、运转不发尘。对于不平整表面，或传动结构，或暴露在外部件，宜采取不锈钢或其它符合净化车间要求材料进行装饰性处理，以防设备在运行中影响环境洁净度。
2.和物料或产品直接接触设备、工艺装备及管道表面应无毒、耐腐蚀，不和物料或产品发生化学反应和粘连，应无死角并易于清洗、消毒或灭菌。
3.企业在生产过程中应保障产品或零配件运输、传输和储存时免受污染和损害，应使用工位器具，如采取周转箱、托盘等。企业应制订工位器具管理文件并保留统计，明确使用、标识、清洗和消毒等要求。工位器具应能满足生产使用需要，满足产品防护要求，其表面应光洁、平整、不得有物质脱落，易于清洗和消毒。从原料开始到产品包装前，全部物料、零配件和半成品全部应放置在清洁专用工位器具中。工位器具应按区域存放，尽可能固定岗位和表现专用，不一样区域工位器具应严格区分和分开，有显著标识。工位器具应按要求清洗消毒，避免污染和损伤产品。
（二）空气净化系统
企业应有对环境进行监测要求及方法并有满足环境监测相关设备，保留了环境监测统计并评定了检测设备失效造成环境不合格可能造成产品在使用中风险。若工作环境条件对产品质量可能产生不利影响，应含有监视和保持工作环境所需设施、设备、资源和文件，应评价每一个关键参数、指示项或控制项，以确定其失控可能增加风险，并应在需要时确保产品所处环境可追溯性。企业应对环境控制系统进行确定，进行定时检验以验证该环境系统正确运行，并在一定周期后进行再确定。若停机后再次开启空气净化系统，应该进行必需测试或验证，以确定仍能达成要求洁净度等级要求。
（三）制水设备
企业应依据其所生产产品工艺及特征确定所使用工艺用水种类、用量及要求，并经过有效验证。
1.企业应明确工艺用水制备、使用、存贮、管理等要求，并保留相关统计。
2.企业应明确工艺用水制水设备使用管理相关要求。工艺用水输送或传输应能预防污染。若产品加工过程需要工艺用水时，应配置了工艺用水制备设备，而且当用量较大时经过管道输送到用水点，应按要求对工艺用水进行检测。应明确工艺用水储罐和输送管道定时清洗、消毒要求和方法，工艺用水管道应采取不锈钢或其它无毒材料制成，产品生产工艺过程中需要用水车间全部应有出水口（如初洗、末道清洗、产品配制等）。
3.若水是最终产品组成成份时，应使用符合《药典》要求注射用水；对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液无菌医疗器械，末道清洗应使用符合《药典》要求注射用水或用超滤等其它方法产生无菌、无热原相同要求注射用水；和人体组织、骨腔或自然腔体接触无菌医疗器械，末道清洗用水应使用符合《药典》要求纯化水。
4.生产企业使用纯化水，应自行制备；注射用水（灭菌注射用水）如用量较少时能够外购。
工艺用水管理可参考北京市食品药品监督管理局印发《医疗器械工艺用水检验关键点指南（）》、《医疗器械工艺用水系统确定检验关键点指南（）》和国家食品药品监督管理总局印发《医疗器械工艺用水质量管理指南》。
（四）制气设备
企业应对工艺用气制备、使用、检验、管理制订对应要求。洁净室（区）内使用压缩空气等工艺用气应有气体净化处理装置，其原理和结构应满足所生产无菌医疗器械质量要求。
对于和产品使用表面直接接触工艺用气，应控制和验证工艺用气中所含微生物和微粒（包含液体微粒），并保留相关统计。
对于不和产品使用表面直接接触，不过使用后排放到洁净室内工艺用气，应控制和验证对环境影响，可进行动态检测，并保留相关统计。
（五）检验设备
企业应建立检验设备控制程序并形成文件，应含有检验设备台账，检验设备应满足企业要求出厂检测项目、检验规程、环境监测和工艺用水监测要求，企业应依据产品实际情况进行配置。应该依据产品质量要求确定产品初始污染菌和微粒污染控制水平，定时对检测统计进行汇总和趋势分析。
检测设备控制程序中应对检测设备搬运、维护和贮存过程中防护要求作出要求，以预防检验和试验结果失效。
四、文件管理
企业质量管理体系运行所需要文件和统计，应满足《医疗器械生产质量管理规范》及《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械》相关内容。
五、设计开发
企业产品设计开发相关控制要求，应满足《医疗器械生产质量管理规范》及《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械》相关内容。
（一）设计开发控制程序文件中通常应明确设计策划、设计输入、设计输出、设计评审、设计验证、设计确定、设计更改、设计转换等方面内容。
（二）风险管理要求能够作为设计开发程序一部分，也能够制订单独文件。应制订风险可接收水平准则，并将医疗器械产品风险控制在可接收水平，可参考《医疗器械 风险管理对医疗器械应用》（YY/T0316-）。
（三）设计开发输入应明确设计开发新产品预期用途、安全性能、使用性能和法律法规要求及针对风险应采取控制方法。
（四）应明确设计转换相关要求，并经过设计转换活动确定最终生产工艺指导书、检验规程、原材料具体技术要求、生产设备清单。设计转换活动有效性应进行评审。
（五）应根据设计策划要求进行设计验证。验证方法可采取：产品检测/型式试验、变换方法计算、文件评审、和已经证实类似设计比较。
（六）应该明确灭菌工艺和无菌保障水平，并提供灭菌确定汇报。如灭菌使用方法轻易出现残留，应明确残留物信息及采取处理方法。
六、采购
（一）采购步骤
企业应编制采购程序文件，关键内容应包含企业采购作业步骤。应关键明确以下多个方面要求：
1.对不一样采购产品应要求不一样控制方法，并对采购文件制订、评审、同意作出明确要求。
2.对合格供方选择、评价和再评价应给予明确要求。
3.对采购产品符合性验证方法进行要求。
4.对采购过程统计应进行保持要求。
5.实施采购和采购管理应进行要求。
6.采购属于医疗器械产品，应保留医疗器械产品注册证，并应遵守对应要求。
7.对原材料有相关强制性国行标，采购产品要求应不低于国家强制性标准要求。需要进行生物学评价材料，采购物品应该和经生物学评价材料相同。
（二）物料分类
1.企业应含有物资分类明细表或物料清单，应最少包含产品名称、规格型号、技术指标或质量要求、分类等级等内容。应涵盖企业产品所包含全部原材料及辅料、耗材。应依据产品分类情况，对供方提出对应控制要求。
2.企业采购原材料应能满足设计输出要求，采购属于医疗器械原材料，应保留有效医疗器械产品注册证，并应遵守对应要求。对采购产品有相关强制性国家、行业标准，如输注器具组件、高分子材料（如医用软聚氯乙烯、硅橡胶、透明质酸钠等）、金属材料（如不锈钢、钴铬钼合金等）等，采购产品要求应不低于标准要求。对于起源于动物原、辅材料应对去除病毒进行控制要求。
3.一次性使用无菌医疗器械产品（注、输器具）全部注、挤、吹塑件均应在生产企业本厂区内生产；关键零、组件应在本厂区10万级洁净区内生产（自制或外购产品单包装袋在30万级洁净区内生产），其中和药（血）液直接接触零、组件和保护套生产、末道清洗、装配、初包装等工序，必需在本厂区同一建筑体10万级洁净区内进行。
4.外购配套用注射器活塞、金属插瓶针、一次性使用注射针、一次性使用静脉输液针，必需是持有《医疗器械生产许可证》和医疗器械注册证书企业产品。
5.企业生产一次性使用注射器、输液器，其配套自用组装注射针或静脉输液针外购针管（已磨刃针尖），必需是持有一次性使用无菌注射针或静脉输液针产品《医疗器械生产许可证》和医疗器械注册证书企业产品。
6.对于一次性使用麻醉穿刺包生产企业，企业应该最少生产一次性使用麻醉用针、麻醉导管、一次性使用无菌注射器和一次性使用无菌注射针等一次性使用无菌医疗器械中一个产品，外购配套用医疗器械必需是持有《医疗器械生产许可证》和医疗器械注册证书企业产品。
（三）供方管理
企业应制订对供方进行选择、评价和再评价准则，评价范围通常包含：质量、服务、人员能力、供货能力、企业资信等。应保留供方评价结果和评价过程统计，对于首次选择供方应关注其资质及其样品试用情况评价，对于非首次供方应关注生产、检验和采购部门对其产品使用情况评价。
企业应和合格供方应和之签署较为固定供需协议或技术协议，以确保物料质量和稳定性。对于包含最终产品安全性能采购产品（如原材料、包装材料等），应保留对供方实施控制统计。采购文件中（能够在和供方协议中形成）表述应符合采购信息要求，并应对采购信息可追溯性要求作出明确要求。
企业可参考国家食品药品监督管理总局印发《医疗器械生产企业供给商审核指南》，当产品委托生产时，应符合《医疗器械生产监督管理措施》相关要求。
（四）采购统计
企业应保留采购过程活动统计，如采购计划、采购协议、入库单等信息等，应确保关键物料正向及逆向追溯路径。
（五）采购验证和确定
1.企业应按要求程序和方法实施采购验证。应含有采购产品进货检验规范，明确检验项目、抽样方法、判定准则等。验证方法通常包含供方认证情况、符合性证实材料、检验汇报等，并保留采购验证统计。
2.企业对所用初包装材料应进行选择和/或确定，所用初包装材料应不会在医疗器械包装、运输、贮存和使用时对产品造成污染。
3.初包装材料应符合《最终灭菌医疗器械包装》（GB/T19633-）要求，其生产环境应和产品生产环境相适应。和无菌医疗器械使用表面直接接触、不清洗即使用初包装材料，其生产环境洁净度等级设置宜遵照和产品生产环境洁净度等级相同标准，使初包装材料质量满足所包装无菌医疗器械要求，若初包装材料不和无菌医疗器械使用表面直接接触，应在不低于30万级洁净室（区）内生产。
4.应对初包装材料进行验证，验证方案通常应包含以下内容：密封抗拉强度、封口剥离特征、渗漏试验、封口参数试验、灭菌抵御力试验、加速老化试验等，可参考《无菌医疗器械包装试验方法第1部分加速老化试验指南》（YY/T0681.1-）。包装封口确定可参考北京市食品药品监督管理局印发《无菌包装封口过程确定检验关键点指南（）》。
七、生产管理
（一）生产工艺识别
1.企业应识别产品全部特征和对应工艺步骤，并依据产品特征要求进行实现过程质量策划，还应明确产品实现各阶段控制要求和必需资源条件。企业应评价产品实现过程质量形成原因，识别对质量有影响相关过程，识别关键工序和特殊过程等内容。应制订形成文件程序、要求、作业指导书和引用资料和引用测量程序。
2.企业应制订关键工序、特殊过程验证要求，实施关键工序、特殊过程验证确定工作计划。应依据确定结果制订关键工序和特殊过程工艺规范和作业指导书；并应按文件要求，保留活动统计。
（二）产品防护
1.企业应制订产品防护程序文件。产品防护程序文件应包含产品标识、搬运、包装、贮存和保护，和对产品组成部分防护内容。应依据对产品质量影响程度要求所生产无菌医疗器械及材料贮存条件，应控制和统计这些条件，并在产品技术文件、标签和使用说明书中注明。贮存场所应配置环境监控设施，并应对贮存条件进行统计。
2.生产过程中产生粉尘、烟雾、毒害物、射线和紫外线厂房、设备，应安装除尘、排烟雾、除毒害物和射线防护装置（如喷砂、电解、钝化、荧光探伤、激光打标、涂层、EO气体排放、洁净室内焊接、注塑等过程）。企业应安装对应防护和去除装置，若有害气体需排到大气中应进行合适处理；必需时，企业应在文件中对有害物质限量做出要求。
3.生产设备所用润滑剂、冷却剂、清洗剂不应对产品造成污染。应制订所用润滑剂、冷却剂、清洗剂清单并要求选择要求；如有污染风险应采取对应防污染方法，并做好对应验证。假如所用助剂会对产品造成污染，即使在洁净室（区）内加工零配件也应使用适宜方法末道清洁。在洁净室（区）内经过模具成型后不清洗零配件所用脱模剂应无毒、无腐蚀，不会影响最终产品质量。企业应经过验证方法证实脱模剂不会影响产品质量，通常应评价脱模剂生物和化学性能。脱模剂应耐高温，不会被注塑件吸附。
4.企业在生产过程中必需进行清洁处理，或从产品上去除处理物时，应编制产品清洁要求文件，并加以实施。企业应在工艺文件中应明确对产品清洁方法（包含清洁工艺相关参数、清洁所需介质等）相关要求，并保留产品清洁过程统计。产品清洁要求，通常指在临床使用前常规清洁手段不能去除污染物，只有工厂采取专门方法和清洗剂才能有效去除。企业应依据产品预期用途和生产工艺，明确产品微生物污染和微粒污染监视要求，保留相关统计，进行趋势分析，必需时采取对应方法。
5.企业应依据产品质量要求和生产过程中关键污染情况，采取合适方法对进入到洁净室（区）零配件、物料或产品进行清洁处理。应要求零配件、物料或产品进入洁净室（区）净化程序并含有设施，净化程序和设施应能有效去除生产过程中零配件或产品、外购物料或产品上污染物。对于需清洁处理无菌医疗器械零配件，末道清洁处理应在对应等级洁净室（区）内进行，所用处理介质应能满足产品质量要求。应有末道清洁工艺验证，保留验证统计。末道清洁处理室洁净度应和深入加工产品区域洁净度等级相同，使用处理介质包含液体溶剂、气体或工艺用水等应满足产品质量要求，所用介质化学残留物不能对产品造成污染从而影响产品性能。
（三）洁净室（区）卫生管理
1.企业应明确洁净室（区）定时清洁、消毒要求，对操作台面、墙面、地面、顶棚表面定时进行清洁。操作台应确保光滑、平整、无缝隙、不脱落尘粒和纤维，不易积尘并便于清洗消毒。和物料或产品直接接触设备、工艺装备及管道表面应无毒、耐腐蚀，不和物料或产品发生化学反应和粘连，应无死角并易于清洗、消毒或灭菌。百级洁净室（区）内不得设置地漏。在其它洁净室（区）内，水池或地漏应该有合适设计和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功效装置以防倒灌，同外部排水系统连接方法应该能够预防微生物侵入。通常应包含以下内容：
（1）明确清洁消毒项目、方法、频次要求。
（2）应明确如紫外灯、臭氧等空气消毒方法、消毒时机、消毒频次、消毒时间、消毒统计等要求。紫外消毒应含有平面部署图和位置标识，应注意传输窗和气闸室内消毒装置，保留使用统计。应对紫外和臭氧消毒效果进行验证。
（3）应明确洁具清洗、存放要求，洁具不应存放在洁净室生产区域内，清洁工具洗涤、干燥及洁具存放宜设于独立、卫生，且通风良好洁具间。洁具间中清洁区、污染区标识应显著，卫生工具应无脱落物、易清洗、易消毒。
（4）应明确洁净室（区）内洗衣机清洁要求，并保留相关统计。
（5）应明确消毒剂使用管理要求，定时更换消毒剂，保留配制和使用统计，并对消毒效果进行评价或验证。
（6）应该制订洁净室（区）卫生管理文件，根据要求对洁净室（区）进行清洁处理和消毒，并保留统计。所用消毒剂或消毒方法不得对设备、工艺装备、物料和产品造成污染。消毒剂品种应该定时更换，预防产生耐药菌株。
2.企业应依据生产工艺制订清场管理要求并保留清场统计。产品清场过程应能有效预防产品交叉污染。清场后可采取标识来确定已清场，生产前也应确定无上次生产遗留物。应注意空调机组停止工作时，为了预防污染应将全部产品进行清理；生产产品或过程更换时，为了预防交叉污染，应进行根本清场。清场统计可单独统计或和生产统计合并，如单独统计应可追溯到需清场产品。
（四）批号管理
企业应建立批号管理文件，需明确原材料批、生产批、灭菌批、中间品批等批号编写方法，要求生产批和灭菌批组批方法，并明确生产批号和灭菌批号关系，生产批划分应符合企业相关文件要求。应注意大批号分解成多个小批号接口管理问题，并应要求每批应形成统计。
（五）灭菌及委托灭菌
1.企业应依据产品相关要求，选择适宜灭菌方法和无菌加工技术，实施国家相关法规和标准要求，并对灭菌方法或无菌加工技术适宜性进行验证确定或评价，还应考虑在灭菌对产品性能影响。
使用非标准要求灭菌方法，应分析和提供该灭菌方法是否有科学依据，灭菌设备有没有医疗器械注册证或相关许可上市证实，并对灭菌过程进行确定，可参考《医疗器械灭菌 微生物学方法 第2部分：确定灭菌过程无菌试验》（GB/T 19973.2-）。
2.无菌医疗器械生产企业应制订灭菌过程控制文件，包含：灭菌工艺文件；灭菌设备操作规程；灭菌设备维护、保养要求；灭菌过程确实定和再确定；采取环氧乙烷灭菌时，环氧乙烷气体进货及存放控制。
3.在以下情形应进行灭菌确定：首次使用灭菌设备；新产品第一次使用该灭菌设备；经过一定时间或灭菌条件：包含产品设计、产品包装、灭菌物品摆放方法、灭菌器、工艺参数发生改变等。
4.采取环氧乙烷灭菌时，灭菌工艺文件应包含《医疗器械环氧乙烷灭菌确定和常规控制》（GB18279-）或其它灭菌控制标准中要求各项确定要求，比如：设备调试、保养、维修、报废处理等要求；EO进货和存放要求，统计EO供货商、浓度、供给量等内容；确定要求，包含方法、频次、时机等。
5.灭菌过程应和灭菌工艺文件保持一致，灭菌实施过程统计应和确定工艺文件内容一致。其中，环氧乙烷灭菌过程统计最少应包含灭菌产品名称、灭菌产品批号、灭菌器编号、操作人员、灭菌全过程工艺参数（如灭菌开始时间、投药量、灭菌结束时间、压力、湿度、温度）、环氧乙烷解析等信息；辐射灭菌统计应最少包含灭菌产品名称、灭菌产品批号、辐射源编号、辐射剂量及剂量计溯源证实、辐射开始时间、辐射结束时间、操作人员姓名等；湿热灭菌统计应最少包含湿热灭菌方法、灭菌产品名称、灭菌产品批号、灭菌器编号、操作人员、灭菌全过程工艺参数（如灭菌开始时间、灭菌结束时间、有效灭菌连续时间及对应压力、湿度、温度）等。
6.工作人员应严格实施灭菌设备操作规程。应按要求对灭菌设备进行维护和保养。灭菌设备应有自动监测及统计装置，灭菌过程和参数统计应完整、齐全，有可追溯性。设备统计输出参数项目应满足《医疗器械环氧乙烷灭菌确定和常规控制》（GB18279-）或其它灭菌控制标准要求监控内容和要求，如温度、湿度、压力、EO浓度和灭菌时间等，应可追溯。
灭菌管理可参考北京市食品药品监督管理局印发《医疗器械灭菌工艺检验关键点指南（）》。
7.委托方和受托方应签署含有法律效力委托灭菌协议。企业应在充足考虑产品本身、产品包装物等原因情况下，选择适宜灭菌方法，并应制订对受托灭菌企业资质和能力进行评审文件，并保留相关统计。
企业应和受托方共同对委托灭菌产品灭菌过程进行确定，并保留相关统计。应适时对灭菌过程进行再确定，并保留相关统计。
受托方应含有所负担灭菌能力，并能够对灭菌过程进行统计。企业还应和受托方确定适宜方法，保留每一灭菌批灭菌过程统计，灭菌统计应可到产品每一生产批。委托方应明确产品灭菌批和生产批之间关系。
委托灭菌管理可参考北京市食品药品监督管理局印发《医疗器械产品委托灭菌方法检验关键点指南（）》。
（六）特殊过程确定
1.企业应明确并充足识别关键工序、特殊过程等需要进行验证生产工艺，形成文件，并明确特殊过程工艺参数验证范围、工艺验证方案、统计和汇报要求。特殊过程通常可包含铸造、铸造、热处理、钝化、电解、灭菌、无菌加工、制水、制气、焊接、冻干、末道清洗、初包装封口等；关键工序指对产品质量起决定性作用工序，如经过加工形成关键、关键特征工序，加工难度大、质量不稳定工序等。
2.过程确定方案和汇报应包含每一关键参数过程验证统计。工艺规程或作业指导书中要求参数应和验证结果一致。验证汇报应由授权人签字同意。
3.需确定过程应按程序实施，关键工序、特殊过程关键工艺参数应经过验证，并经审批后实施。过程确定活动通常包含四个阶段：
（1）设备规范评审和同意；
（2）所使用设备和必需服务提供初始判定—安装判定（IQ）；
（3）证实过程将生产出可接收结果及所建立过程参数程度（最不利情况）—操作判定（OQ）；
（4）过程长久稳定性建立—性能判定（PQ）。
4.过程确实定方案和汇报中应包含评价计划、实施、统计和结论，应对过程确定人员资格进行判定。如生产和服务提供过程中采取计算机软件对产品质量有影响，应编制确定程序，在首次应用和软件任何更改应用前给予确定并保留统计。
5.企业应对生产过程中用到对产品质量有影响嵌入式或电脑用软件给予确定。软件确实定能够和设备确定共同完成，但应单独评价。
6.企业应编制产品灭菌过程确定程序文件（灭菌包含湿热灭菌、环氧乙烷灭菌、辐照灭菌、过滤灭菌等方法）。灭菌过程或无菌加工过程确实定应符合相关标准要求，如《医疗保健产品灭菌 确定和常规控制要求》（GB18278～GB18280）系列标准，统计或汇报应经过评审和同意。
7.在首次对产品进行灭菌前应对灭菌过程进行确定，其中，EO灭菌确定包含试运行、物理判定和微生物判定，辐射灭菌确定包含辐照装置安装判定、在已进行安装判定辐照装置中进行产品运行判定、在已判定合格设备中，用指定产品或模拟产品进行性能判定、建立灭菌剂量、建立最大耐受剂量等。当相关灭菌条件（如产品、灭菌器、工艺参数、包装等）发生改变时，企业应进行再确定。
8.若采取无菌加工技术确保产品无菌，企业应按相关标准要求，如《医疗产品无菌加工》（YY/T0567-），进行过程模拟试验。
9.灭菌过程确定统计应满足标准要求。EO灭菌确定汇报最少应包含：灭菌产品具体说明（包含包装、灭菌器内被灭菌物品放置形式）；灭菌器技术规格；试运行数据；物理性能判定和生物学性能判定全部统计；进行性能判定时全部仪表、统计仪等经过校准证实；复审和重新确定要求；确定方案；所用程序文件资料；全部些人员培训手册和统计；文件化操作规程，包含过程控制范围；维护和校准程序；确定结论。
（七）生产统计
企业应建立从原料投入到产品出厂过程批生产统计，并按批保留归档。应要求每批应形成统计，内容应完整齐全。生产统计更改应受控，不得随意更改内容或涂改。
（八）标识及可追溯性
1.在产品实现全过程中应按要求方法对产品进行标识。标识应显著、牢靠、唯一，便于区分和识别，能够预防混用并能实现追溯。应制订产品检验和试验状态进行标识程序文件，并确保只有所要求检验和试验合格产品才能被放行。
2.可追溯性程序文件应符合要求，批统计应证实可实现追溯过程统计，内容应能满足原料采购、生产数量、入库数量、销售数量追溯要求。可追溯要求统计应该包含可能造成最终产品不满足其要求要求所用原材料、生产设备、操作人员和生产环境等统计。
3.无菌医疗器械应标识生产企业名称、批号，以确保其可追溯性。假如标识会影响产品预期性能，或因产品体积或物理特征难以清楚标识，上述信息应使用标签或其它方法标示。
4.每一个产品全部有唯一标识符（如：序列号、日期、批代码、批号）能够追溯到操作源头，是否向前可追溯到用户，向后可追溯到生产过程中使用组件、原材料、设备、工作环境和操作人员。对直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液零配件应该最少能追溯到产品生产所用原材料、灭菌设备和生产环境。
八、质量控制
（一）设备校验
企业应尤其注意定时对检测设备进行校准或检定，并应给予标识和保留统计。企业应对计量器具管理和控制形成文件，并依据文件要求制订计量器具台帐和计量校准计划，保留检定或校准统计及检定证书等。对于企业自校检测设备，程序中应对校准方法作出要求并保持统计。
当检验和