ILC2细胞、肠道微生态与牛奶蛋白过敏关系的研究进展.pdf

分分子子生生物物医医学学 细胞、肠道微生态与牛奶蛋白过敏关系的研究进展邓妍周浩泉(.安徽理工大学医学院安徽 淮南 .中国科学技术大学附属第一医院儿科合肥):/基金项目:国家自然科学基金()安徽省重点研究与开发计划项目()通信作者:周浩泉:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:型固有淋巴细胞()是一种免疫细胞可分泌辅助性 细胞 参与呼吸道过敏、蠕虫感染等疾病的发生发展 牛奶蛋白过敏()是一种口服耐受建立失败而引起的多器官甚至全身过敏状态 受饮食方式和环境变化的影响肠道微生态失衡导致儿童中 的发生率逐年攀升 近年来对免疫相关细胞群体的研究表明 在肠道局部免疫中起重要作用 的激活和功能表达离不开肠道菌群产生的细胞因子和代谢物未来对过敏肠道内 的代谢组学研究或将成为治疗 的靶细胞关键词:牛奶蛋白过敏 型固有淋巴细胞肠道微生态免疫细胞 .:.:().().:牛奶蛋白过敏()是我国婴幼儿最常见的食物变态反应性疾病之一据国内外文献报道我国婴幼儿 的发生率为.西方发达国家 岁以下婴幼儿 发生率可达.在治疗上回避牛奶是针对 最直接的管理办法但缺点是会造成蛋白质和钙的摄入减少影响儿童的正常生长发育同时也易诱发后期支气管哮喘 等指出婴幼儿期 会增加生命后期特应性疾病的易感性 最近报告指出生命早期接触过敏性食物能有效预防生长后期的食物过敏这种随年龄增长形成的自然食物耐受可以降低食物过敏持续到成年期的可能 但是研究发现这种免疫耐受建立的速度逐渐减缓食物过敏持续到成年阶段的风险增加目前亟须寻找一种更加安全的 治疗方法变态反应性疾病与免疫系统关系密切 型固有淋巴细胞()的出现丰富了肠道菌群与黏膜损伤的发病机制为医学综述 年 月第 卷第 期 研究过敏性疾病提供了新方向 目前研究认为肠道黏膜损伤导致的肠道微生态改变是过敏的结果不同于以往认为依赖饮食变化的微生物菌群失调先于变态反应发生 但是肠道微生态受抗生素使用等多方面的影响导致黏膜损伤与变态反应之间的因果关系仍存在争议 现就、肠道微生态与 关系的研究进展进行综述 的发生机制常见的食物变应原有鸡蛋、牛奶和小麦其中 是婴幼儿最常见的食物过敏这可能与婴幼儿肠壁薄通透性高而导致的肠道屏障功能差有关此外消化不全产物和肠内毒素作为外来抗原也容易穿透肠黏膜进入机体从而引起变态反应性疾病这种针对牛奶的特异性变态反应是由免疫球蛋白()、非 及混合机制介导的一种口服耐受失败 患儿通常在摄入牛奶后 内迅速出现多种器官过敏症状大多累及皮肤、胃肠道、呼吸道等甚至严重时危及生命常表现为皮肤荨麻疹、呕吐、腹泻、血管性水肿等症状 食用牛奶后牛奶中主要致敏成分酪蛋白 和 乳球蛋白 会刺激肠黏膜分泌白细胞介素()和 这类细胞因子有助于变态反应向 型炎症反应倾斜 概述辅助性 细胞(细胞)又称型细胞因子(、等)这类细胞因子在促进自身细胞增殖的同时还可辅助 细胞活化发挥体液免疫功能 以往认为型细胞因子仅来源于 细胞但随着 的发现推翻了之前的观点即 与 一样依赖转录因子 结合蛋白 表达 和 等型细胞因子表明 具有介导 细胞免疫反应的能力因此将 称为 镜像细胞研究发现 对再次刺激做出的反应较首次刺激更为敏感类似于 细胞抗原非特异记忆样特性 等对转录因子分析发现在 细胞中高表达在敲除相关基因后 分泌的型细胞因子显著减少同时与 细胞和 细胞记忆相关的基因表达也相应下调 与 细胞不同体内数量更少的 可直接通过细胞因子与黏膜上皮或血管相互作用且稳态下 可以持续生成细胞因子因此介导变态反应的速度较 细胞更快目前还发现 与哮喘、蠕虫感染、腹主动脉瘤形成、小鼠胆管上皮修复等密切相关 在哮喘急性期人体内 数量明显增加气道阻力随着 高表达而增加肺部平滑肌收缩及黏液分泌随着 和 高表达而加强嗜酸粒细胞的活化也随着 和 高表达而增强最终影响巨噬细胞、树突状细胞和 细胞功能导致肺部/向 细胞倾斜 另一项研究发现抑制蛋氨酸循环和 腺苷蛋氨酸产生可以降低来源于 的 诱导丝氨酸磷酸化的能力并减轻变态反应性肺部炎症 另有研究发现哮喘小鼠血液和支气管肺泡灌洗液中 数量明显增加而小鼠的 水平降低也与 缺陷导致的 细胞分化和 细胞功能受损有关 细胞、肠道微生态与 的关系 的发病机制一直是免疫学研究的热点和重点 当胃肠道黏膜受变应原损伤后牛奶中的变应原更容易进入机体诱发胃肠道免疫反应同时改变肠道微生态平衡 响应受损部位的炎症因子分泌多种型细胞因子并参与肠道变态反应的发生.参与肠道变态反应 作为组织驻留细胞广泛分布于皮肤、支气管肺和胃肠道黏膜组织等以应对炎症及组织损伤 表面缺乏谱系物而难以被识别其活化也不依赖于对抗原的识别 根据 分泌的不同细胞因子其分为 类细胞:、可以发挥类似于 细胞的功能参与肠道炎症反应和抗胞内病原菌感染过程 在感染胞内寄生虫时巨噬细胞和树突状细胞会产生、刺激下游靶细胞 分泌 干扰素 干扰素则进一步诱导巨噬细胞活化、和胸腺基质淋巴细胞生成素统称为 它们来自黏膜上皮对 的激活至关重要此外脂质介质、激素、神经肽对 功能的维持和激活也有一定作用 变应原刺激肠道黏膜上皮后 被释放至胞外诱导 细胞向 细胞转化同时刺激 分泌、等医学综述 年 月第 卷第 期 型细胞因子 肥大细胞和嗜碱粒细胞作为 型细胞因子的靶标将进一步释放炎症介质并激活 细胞产生特异性 细胞来源的 一部分与黏膜受损处的肥大细胞表面高亲和力 受体结合另一部分经淋巴系统进入血液循环 当再次接触变应原时已致敏的肥大细胞会更加迅速地脱颗粒释放组胺和白三烯使机体致敏从而诱发人和小鼠胃黏膜 亚群分布一致以 亚群为主且均接受微生物诱导的 参与其细胞活化 的发育与分化离不开转录因子 结合蛋白 的作用当宿主感染寄生虫时炎症部位上皮细胞分泌 并激活 细胞 被激活的 细胞会分泌型细胞因子(如、)这类细胞因子将参与抗寄生虫感染的免疫应答 肠道炎症时 细胞还可以通过表达 样受体、样受体 和 样受体 直接识别细菌 与 不同 细胞依赖转录因子维甲酸相关孤儿受体 参与胞外细菌或真菌感染与正常儿童相比食物过敏儿童肠道微生物宏基因组显示出强促炎能力 接受健康儿童肠道微生物群移植小鼠对 乳球蛋白介导的过敏症状有所减轻并且表达型细胞因子的能力显著提高细胞分裂因子 是 酶中鸟嘌呤核苷酸交换因子研究发现 的功能维持与细胞分裂因子 的表达呈负相关敲除小鼠细胞分裂因子 基因会增加 易感性 这些发现均提示 与肠道过敏密切相关.受饮食影响的肠道微生态与免疫细胞作用.牛奶饮食影响肠道微生态结构食物进入胃肠道经消化生成多种有利于肠道免疫功能的代谢产物同时改变微生物种类和丰度 乳酸杆菌和双歧杆菌在人体肠道内与宿主处于共生状态可诱导产生特异性抗体和细胞因子调节肠道营养和免疫功能的益生菌经肠道细菌分解得到的代谢产物有利于维持肠道生态平衡 短链脂肪酸(包括乙酸、丙酸和丁酸)主要在结肠产生均具有较好的抗炎活性 它作为组蛋白乙酰化酶抑制剂具有调节局部免疫和皮肤及远端器官各类炎症的作用 此外它还可以为结肠细胞提供能量在消耗氧气的同时有利于厌氧菌生存维持肠道微生态 等研究发现连续 周每日补充 全脂牛奶的人群粪便中双歧杆菌和产丁酸盐的厌氧菌丰度明显增加 经回避牛奶饮食治疗后的患儿肠道内益生菌数量较治疗前增加其肠道内 变形菌纲和 变形菌数量明显下降 另一项以不同剂量乳制品摄入的实验发现高乳制品摄入可明显增加乳酸双歧杆菌和嗜热链球菌的丰度 这些发现为研究菌群结构与牛奶饮食密切相关提供了理论基础.肠道微生态在 激活和功能中的作用随着对肠道微生态和免疫系统关系研究的兴起认为肠道菌群通过生成关键代谢途径所需的代谢产物和特定细胞因子诱导免疫细胞发育和功能维持进一步参与肠道局部免疫反应 细胞分化离不开分段丝状菌、啮齿枸橼酸杆菌、人类致病性大肠埃希菌分泌的黏附因子的作用 细胞向记忆细胞转化与产短链脂肪酸的菌群有关调节性 细胞发挥减轻肠道炎症的作用也离不开产短链脂肪酸的菌群作用 肠道代谢生成的胆汁酸及次级胆汁酸参与 细胞分化发挥黏膜保护作用肠道代谢生成的胆汁酸及次级胆汁酸参与 细胞分化发挥黏膜保护作用色氨酸代谢物芳香烃受体诱导 抵抗肠道念珠菌定植 可见肠道菌群对免疫系统的不同调节取决于代谢物和细胞因子的种类必需氨基酸非人体内自身合成必须从食物中蛋白质代谢而来 在肠道淋巴细胞中 主要与 表面的、氨基酸转运链结合生成具有转运氨基酸功能的 型氨基酸转运蛋白 和 型氨基酸转运蛋白 受体 肠道芽孢杆菌、双歧杆菌产生的维生素 是多种代谢途径关键酶辅因子 等研究发现小鼠肠道 细胞对肠道黏膜厚层的维持功能减弱与维生素 缺乏有关 这可能与维生素 参与磷酸戊糖途径中葡萄糖磷酸脱氢酶辅因子的生成有关当细胞代谢途径受到影响时 细胞的功能也会发生波动但无菌小鼠和无特定病原体小鼠结肠 数量并不受微生物影响而表现出数量差异日本一项研究观察发现小鼠感染幽门螺杆菌后 可以感知微生物群与肠道细菌双向修饰分泌 诱导 包裹胃内细菌 综上微生物医学综述 年 月第 卷第 期 是否参与 细胞功能仍有待进一步研究 代谢组学辅助 与 研究代谢组学是一门研究基因改变后代谢产物种类、数量及其变化规律的新兴学科 利用代谢组学已经发现甘油磷酸代谢途径与 的关系密切并且脂质代谢途径产物的富集也证实了黏膜屏障受损与过敏密切相关 非靶向代谢组学的应用发展也十分迅速其更容易获取过敏小鼠血清中隐藏的代谢机制 此外其他组学也推动了 研究 等联合微生物组学发现肠道菌群通过色氨酸代谢途径调节变态反应为免疫系统与肠道微生态间的作用研究做了补充 细胞过去十几年一直是肺部变态反应性疾病的研究热点之一代谢状态的改变可能影响其对变应原的敏感性从而调节变态反应的程度 细胞代谢是维持生命活动的基本过程在 的背景下 细胞的代谢调控可能成为研究的焦点 小结与展望肠道变态反应性疾病多为食物过敏而牛奶是主要的食物变应原 关于变态反应性疾病的学说众多如卫生假说、生物多样性假说和屏障假说但尚无一种学说可以解释所有发病机制 认为肠道上皮屏障受饮食影响易继发微生态失调从而诱发变态反应性疾病 但是瑞士学者研究发现在特应性皮炎发生前过敏患儿肠道微生物产短链脂肪酸的能力已经下降再次强调了微生物结构和代谢变化先于过敏发生 细胞作为免疫系统的一部分在变态反应性疾病的发病机制中发挥着不可忽视的作用 细胞的能量代谢状态可以直接影响细胞的活性在 中 细胞的能量代谢状态是否发生改变以及这种改变对变态反应的调控有何影响值得深入研究 此外 细胞涉及多种信号通路这些通路是否参与 发病也有待研究 综上研究、肠道微生态和 间的关系有望为治疗 提供新思路 另外通过代谢组学对 细胞代谢与变态反应关系的研究能够更全面地了解变态反应性疾病的发病机制为未来的临床治疗提供更为有效的手段参考文献 陈同辛洪莉王华等.中国婴儿轻中度非 介导的牛奶蛋白过敏诊断和营养干预指南.中华实用儿科临床杂志():.():.王文妤宓颖颖邓朝晖.饮食回避治疗对牛奶蛋白过敏婴儿肠道菌群的影响.中国小儿急救医学():.():.:.():.():.:.():.:?.():.:.():.():.:.():.():.():.():.:.:.医学综述 年 月第 卷第 期 .():.:.():.():.():.():.?.():.:.:.():.()():.():.():.:.():.():.:.():.():.():.:.:.():.():.:.():.():.():.():./.():.():.收稿日期:修回日期:编辑:伊姗医学综述 年 月第 卷第 期