脊髓损伤后神经源性肠道功能障碍的治疗研究进展.pdf

中医康复2024年3月 第1卷 第3期Traditional Chinese Medicine Rehabilitation,Mar.2024,Vol.1,No.03脊髓损伤后神经源性肠道功能障碍的治疗研究进展脊髓损伤后神经源性肠道功能障碍的治疗研究进展于润原1，王晓玉2，陈浩月2，张昊2，罗丁元2，孙丽敏2，刘忠煊2，宋文苑2，吕小倩2，郑遵成2（1.山东第一医科大学（山东省医学科学院），山东 济南 271016；2.青岛大学附属泰安市中心医院，山东 泰安 271000）摘摘要要 脊髓损伤作为致残率、致死率较高的疾病不但给社会医疗资源带来沉重的负担还给患者及其家属带来长期的压力。神经源性肠道功能障碍作为脊髓损伤后常见的并发症，常常以便秘、大便失禁等症状困扰着患者及其家属，给脊髓损伤后期护理工作带来极大的困难，严重阻碍了脊髓损伤患者的整体康复。因此本文从神经源性肠道功能障碍的致病机制及目前可能的治疗方法两个方面，总结脊髓损伤后神经源性肠道功能障碍研究治疗进展和存在的问题，为未来相关研究提供新的思路。关键词关键词 脊髓损伤；神经源性肠道功能障碍；机制；治疗；便秘 中图分类号中图分类号 R R574574.6262 文献标识码文献标识码 A A 文章编号文章编号 20972097-31283128(20242024)0303-00440044-0505DOIDOI：1010.1978719787/j/j.issnissn.20972097-31283128.20242024.0303.010010Research Progress on Treatment of Neurogenic Bowel Dysfunction after Spinal Cord InjuryResearch Progress on Treatment of Neurogenic Bowel Dysfunction after Spinal Cord InjuryYU Run-yuan1，WANG Xiao-yu2，CHEN Hao-yue2，ZHANG Hao2，LUO Ding-yuan2，SUN Li-min2，LIU Zhong-xuan2，SONG Wen-yuan2，LV Xiao-qian2，ZHENG Zun-cheng2（1.Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences,Jinan,Shandong 271016；2.Taian Central Hospital,Taian,Shandong 271000）AbstractAbstractAs a disease with high morbidity and mortality,spinal cord injury not only brings heavy burden to social medical resources but also bringslong-term pressure to patients and their families.As a common complication after spinal cord injury,neurogenic bowel dysfunction often troubles patients and their families with symptoms such as constipation and fecal incontinence,which brings great difficulties to the later nursing work of spinalcord injury and seriously hinders the overall rehabilitation of patients with spinal cord injury.Therefore,this article summarizes the research progressand existing problems of neurogenic bowel dysfunction after spinal cord injury from the two aspects of the pathogenesis of neurogenic bowel dysfunction and the current possible treatment methods,and provides new ideas for future related research.KeywordsKeywordsspinal cord injury；neurogenic bowel dysfunction；mechanism；treatment；constipation脊髓损伤（Spinal cord injury,SCI）是全球范围的灾难性事件，常由车祸、坠落等外部因素导致。其中枢神经系统损伤的特点造成了患者行动能力的丧失甚至形成永久性残疾事件的发生，给患者的身心健康造成严重损害，也给各国的医疗资源带来沉重的负担1。脊髓损伤的病理生理主要涉及两个阶段：原发性损伤和继发性损伤2，在导致脊髓直接损伤的同时还会通过影响自主神经系统引发多器官功能障碍和免疫缺陷3-6。神经源性肠道功能障碍（Neurogenic bowel dysfunction,NBD）作为最为典型的并发症之一，常常造成患者排便障碍、粪便潴留，大便失禁等7。这种身体和心理上的双重打击造成患者的生活质量急剧下降，成为患者在脊髓损伤后期希望解决的首要问题8-9。但通过查阅文献发现NBD近几年才被人们所关注，有关它的研究少之又少，绝大部分的研究还集中在关注脊髓损伤患者后期肠道的护理10-11，对于其更复杂的致病机制及治疗方法目前没有统一的认识。本文以此展开综述，对神经源性肠道功能障碍的产生机制进行探讨，并对现有的治疗方法进行总结，为将来脊髓损伤患者肠道功能障碍的临床诊治及进一步研究提供一定参考。1 1SCISCI后后NBDNBD发生机制发生机制通过对SCI后NBD可能的发生、进展机制的了解，有助于我们从全方面入手，特异性的进行神经源性肠道治疗方法的探索。1.1 脊髓神经调节紊乱几乎大部分脊髓损伤患者都存在不可逆的神经损害，当急性脊髓损伤发生时脊髓神经会经历一系列复杂炎症反应，引起神经细胞的变性坏死，最终导致上下级传导通路中断12。如损伤发生在脊髓圆锥以上，会导致骶髓低级排便中枢与高级神经中枢之间的神经传导受阻，高级神经中枢对于感觉输入的接收中断，不能产生便意。排便过程失去大脑控制，只能依靠低级排便中枢通过排便反射进行13。由于来自高级中枢的交感神经相对缺失，副交感神经开始占据主导地位，导致肠道整体顺应性降低，结肠的收缩力增加，结肠转运时间进而延长。而转运速度减慢主要见于左半结肠、乙状结肠及直肠14。从而继发引起小肠积气扩张，产生便秘和腹胀。损作者简介作者简介：于润原（1998-），男，硕士在读，研究方向：脊髓损伤。通讯作者通讯作者：郑遵成（1965-），男，硕士，主任医师，研究方向：脊髓损伤。44第3期于润原 等脊髓损伤后神经源性肠道功能障碍的治疗研究进展伤发生在下运动神经元则会进一步导致低级中枢排便反射的缺失，引起结、直肠内粪便淤积，加重肠道功能紊乱。若骶副交感神经核受损,最终还会导致大便干燥15。1.2 肠神经-体液调节紊乱胃肠道的体液调节在失去中枢神经系统支配后，还会存在一种相对独立的神经调节网络，即肠神经系统，其通过释放神经递质尤其是释放大量的胃肠道肽类激素去调节胃肠道的运动、吸收及屏障功能。吴超等16学者认为 SCI后 NBD的肠道组织可能存在肠神经密度和数目的改变，导致神经递质合成或分泌障碍及特有受体表达改变，从而进一步加重肠神经系统原有功能的减退，最终使得肠道功能紊乱，但这个观点还需要进一步的研究去证实。1.3 肠道菌群紊乱作为研究的热门，肠道菌群已经被证实和众多疾病的发病机制息息相关17。尤其作为肠道的“常驻民”，数量也几乎和人体的细胞数量持平18。肠道菌群不仅能直接参与肠道的消化，还可以通过其代谢产物，如芳香烃受体激动剂、短链脂肪酸及菌群衍生物脂多糖等间接的影响肠道的运动及屏障功能，甚至参与机体中枢神经系统炎症反应，影响脊髓 损 伤 后 的 炎 症 表 达 及 神 经 修 复19。2016 年GUNGOR等20首次采用16S rDNA高通量测序技术发现了SCI后NBD患者与对照组健康患者之间的肠道菌群组成存在显著差异，尤其体现在产生短链脂肪酸的有益菌群属数量明显低于对照组。这一发现说明SCI后NBD患者出现了较为严重的菌群失调，后来ZHANG21、张洁22等人的研究也证明了这一点。虽然目前没有研究证明肠道菌群的紊乱是否先于神经源性肠道功能障碍的发生并对于其产生影响，但可以肯定的是，肠道菌群紊乱带来的继发效应会加重神经源性肠道功能障碍的进程，两者之间形成一种恶性循环，给脊髓损伤患者的预后带来严重的打击。1.4 肠道组织细胞超微结构改变Cajal间质细胞（interstitial cells of Caja,ICC）是胃肠道存在的一种特殊类型的细胞，按照其在胃肠道分布位置及性质可分为4类。目前研究认为ICC作为起搏细胞可以产生和传导慢速电波，这是消化道节段性收缩和蠕动的基础，并与肠神经系统一样在胃肠动力调节方面扮演着至关重要的作用23-24。因此蔡25等建立了急性脊髓损伤大鼠模型，对其肠道进行病理切片观察，发现肠壁萎缩、黏膜糜烂、水肿。炎性细胞大量浸润，腺体减少，肌层较薄以及轻度间质水肿并伴有肠绒毛减少破坏，证明了脊髓损伤后肠道平滑肌层损伤引起ICC数目减少或活性降低可能是导致肠道蠕动无力、传输延迟的重要因素，也成为加重SCI后NBD的一种可能机制。2 2SCISCI后后NBDNBD治疗方法治疗方法便秘是目前SCI后NBD患者最常见的临床表现，所以针对于其治疗研究主要从改善便秘及促进肠道运动入手，常见的治疗包括药物、灌肠、针灸、电刺激等。现将NBD的治疗从手术治疗与保守治疗两个不同角度展开综述。2.1 手术治疗2.1.1 结肠造口术对于存在较为严重的顽固性便秘，肠胀气等引起患者肠梗阻反复发作的，患者如有强烈意愿可行结肠造瘘。该治疗可改善肠道功能，促进排空，更重要的是大大缓解了后期护理压力，改善了患者的生存质量26。2.1.2 骶 神 经 前 根 电 刺 激 器（sacral anterior rootstimulator,SARS）骶神经前根电刺激器（SARS）通过内置电刺激器来重建膀胱的电信号通路，可显著改善神经源性膀胱患者的排尿功能，并在临床中得到改良和应用。Margarita Valls等人27选取18例植入骶骨前根刺激器的脊髓损伤患者，对其植入前后进行结肠通过时间和肛门直肠测压等评估，来对神经源性肠道功能障碍进行研究。最终大多数患者在植入SARS后对肠道功能表示满意，尤其体现在便秘的改善方面。但因其有创、造价较高且相比于其他保守治疗的效果提高不明显等因素，常不作为脊髓损伤后神经源性肠道功能障碍的常规治疗。2.1.3 骶神经刺激器（sacral nerve stimulation,SNS）近年来发展的骶神经刺激器可以通过模仿正常的神经冲动和刺激相应神经支配区域的起搏点来恢复正常的排便功能。因此，它用于治疗由各种原因（例如脊髓损伤）引起的排便功能障碍28-29。Chen等人30证明了骶神经刺激器可以降低脊髓损伤大鼠结肠和骶髓中一氧化氮合酶（nNOS）的表达。这种影响可能是SNS改善排便反射和促进肠道运输功能恢复的重要神经调节机制。目前此技术常常应用于神经源性膀胱的治疗，对于神经源性肠道功能障碍的治疗临床应用不多，但随着研究人员的进一步研究，此项技术有望在脊髓损伤患者中广泛推广，大大降低脊髓损伤患者后期护理难度，45中医康复2024年第1卷提高患者的治疗预期。2.2 保守治疗2.2.1 日常肠道管理1998年美国脊髓损伤协会针对SCI后NBD的患者制订了“成年脊髓损伤患者神经源性肠道功能障碍的管理”后经不断改进并在国内临床广泛推广31。管理措施主要包括：（1）个人每日饮水量：根据膀胱残余尿量进行制定每日饮水计划。（2）合理的饮食搭配：结合患者粪便性状及肠道状态，给与适量高纤维及易消化饮食。（3）腹部按摩：低级中枢排便反射缺乏患者应更加注重腹部的按摩（顺时针方向轻柔按摩510min），来促进肠道的蠕动。（4）定期排便：对于存在顽固性便秘患者应给与定期辅助排便处理，包括手指直肠刺激及不同栓剂（开塞露）、泻剂（聚乙二醇、石蜡油）等药物的使用。2.2.2 肠道灌洗灌肠作为一种无创的治疗方案有较高的安全性与简便性，被广泛的应用于临床来解决大便淤积的问题，常见的灌肠剂包括开塞露、生理盐水、肥皂水等，其临床疗效已经在临床得到了广泛的验证32-35。2.2.3 中药治疗中医学对脊髓损伤引起便秘的病机及辨证论治并无专门论述，脊髓损伤（不完全性）中医临床诊疗指南 中认为：脊髓损伤为痿证，脊髓损伤后便秘，即痿证合并便秘，脊髓损伤督脉受损，肾通督脉，督脉为病，出现肾气不足，不能主水，气化失职，可病及他脏36。杜萌萌等人选取96例脊髓损伤后神经源性肠道功能障碍（便秘型）患者，对照组给予综合康复治疗方法，实验组给与自行研制的中药“便秘膏”结合保留灌肠治疗，临床疗效显著，在促进肠道蠕动方面效果较好37。便秘膏是一种补脾益肾和升提中气的药膏，由几十种中药混合调配，经过复杂处理最终浓缩成膏，可有效改善患者中医证候积分和便秘症状，提高患者生活质量。虽然对于具体机制并没有探究，但推测有可能是影响了患者肠道菌群组成及代谢产物从而改变了某些细胞分子状态，最终引起正面效应。王培森等人38的益气健脾通便方（药物组成：白术、黄芪、当归、炒枳实、陈皮、党参、杏仁、炙甘草）；肖秋平等39的肠润方（药物组成：炒白术、玄参、麦冬、火麻仁、枳实、槟榔），都证实了在便秘大鼠中可以通过修复受损SCF/c-kit信号通路表达，提高结肠中Cajal间质细胞的数目，进而使其能更好地发挥起搏电位及促进胃肠收缩的功能。孟君等人40的朱氏润肠方（药物组成：玄参、麦冬、生地黄、火麻仁、杏仁、全瓜蒌、生白术、升麻、枳壳）在慢传输型便秘（slow transit constipation,STC）大鼠实验中通过减少抑制性神经递质的表达，从而增强肠道功能。陈显韬等人41的补肺汤（药物组成：以桑白皮、熟地黄、人参、紫菀、黄芪、五味子等）在STC大鼠实验中通过多靶点、多通路调节肠道神经递质水平，促进兴奋性神经递质的表达从而加快肠道蠕动。多数SCI后NBD的患者因为结肠排空延迟导致粪便淤积时间过长，水分被不断吸收最终引起大便的干燥，马黎倩等42发现增液汤（药物组成：玄参、麦冬、生地）可以上调慢传输型便秘小鼠结肠中水通道蛋白（AQP3）及血管活性肠肽（VIP）的表达，推测增液汤通可能过VIP/AKP/AQP3信号通路减少肠道对水的重吸收，改善大便干燥，促进肠内容物排出。虽然目前中药干预SCI后NBD的相关临床研究较少，但是针对于各种病因引起的慢传输型便秘的基础研究取得了一定的进展，因其两者之间的致病机制类似，所以推测用于慢传输型便秘的中药制剂也可用SCI后NBD的治疗，并存在相同的效果。随着研究者对于中药药理机制研究的重视，这也证明了中药逐渐开始进入更广泛的研究领域。2.2.4 针灸治疗传统的中医理论将针灸的作用归因于特定身体区域（穴位）对经络通道的刺激，以调节身体机理43。随着现代科学越来越多的研究深入，逐渐为针灸效果的生物学机制提供了证据。这些证据表明，针灸不仅可以直接刺激反射，激活周围神经，还能通过影响神经递质表达改善各脏器的功能状态，最终调节生理44-46。有研究表明针刺治疗可通过影响胃肠细胞、激素及肠神经系统内各相关神经递质来调节胃肠功能及改善便秘症状47。国内学者把针灸结合穴位治疗应用于慢传输型便秘大鼠模型中，结果表明造模大鼠的排便和肠蠕动明显改善，其中机制可能是抑制了MAPK和ERK通路状态48。Cheng等人49的研究证明了电针刺激足三里（ST36）可有效改善脊髓损伤大鼠的结肠转运功能并促进肠道的蠕动。同样又在后来研究中证实了其机制可能是通过修复结肠病理状态、增加 Cajal间质细胞数量和上调 c-46第3期于润原 等脊髓损伤后神经源性肠道功能障碍的治疗研究进展Kit表达来改善结肠功能50。因此，随着针灸干预便秘型肠功能障碍的机制愈发明确，针灸成为治疗SCI后NBD的一种可行的方法。2.2.5 肠道微环境治疗肠道菌群紊乱作为加重神经源性肠道功能障碍的一种可能机制，研究者们对如何改善肠道微环境从而间接地影响肠道功能做了大量研究。Cheng等51将电针刺激与粪便菌群移植结合共同治疗脊髓损伤大鼠，研究结果显示联合治疗促进了脊髓损伤大鼠肠道传递功能的恢复，恢复了结肠正常状态及肠道菌群的组成。李鹏飞等人52研究高乌甲素处理的脊髓损伤大鼠能降低脊髓损伤后肠道（小肠、盲肠和大肠）微生物的丰度和均匀度，并且显著提高了丁酸（正丁酸和异丁酸）和戊酸（正戊酸和异戊酸）等细菌代谢产物的产量，表明高乌甲素可能是通过改变脊髓损伤后肠道微生物多样性，促进丁酸和戊酸生成菌的生长，进而提高丁酸和戊酸的含量，改善了肠道免疫水平，降低了炎症反应的发生。因此随着研究不断的深入，肠道菌群有望作为SCI后NBD患者的治疗靶点发挥作用。2.2.6 盆底肌电生物反馈电刺激盆底肌电生物反馈电刺激是生物反馈配合电刺激通过电极直接刺激相关肌肉、神经及盆腔内各脏器的一种治疗仪器，常用于神经源性膀胱的治疗。韦春霞等53创新性的使用盆底肌电生物反馈结合特殊电极直肠内刺激，选取并干预 21 例 SCI 后NBD患者，结果肠道功能明显改善。推测直肠内的电刺激可带动整体肠道的运动，改善局部血流,调节神经对肠道的调控，从而提高肠道控制能力，改善肠道功能，但具体机制还有待研究。3 3总结与展望总结与展望目前对于脊髓损伤患者的研究主要集中在肢体、神经的功能恢复上，对于其导致的肠道、膀胱等其他脏器功能障碍关注较少。但常见的大小便问题已然成为脊髓损伤治疗的主要矛盾，不但加重了后期护理的难度，还影响患者心理健康，给长期的康复训练带来严重阻碍。因此系统治疗SCI最重要的一点就是解决患者的大小便问题。结合相关研究发现，虽然目前的研究方向都已经积极的向NBD的治疗机制靠拢，但治疗方法较为单一，影响的改善恢复机制较为局限。且目前对于NBD的干预，除了肠道护理较为规范，其余治疗没有较为统一的治疗标准，最终导致治疗效果不满意且安全性较低。所以未来的研究应更加注重联合治疗，通过影响多种机制来达到较为明显的治疗效果，并应引起人们对SCI后NBD护理及治疗的重视，推动相关治疗规范及专家共识的制定，使SCI后NBD问题得到规范的治疗。参考文献参考文献1PDF(.M).Spinal Cord Injury(SCI)2016 Facts and Figures at aGlanceJ.Journal of the American Paraplegia Society,2016,39(4):493-494.2 Anderson DK,Hall ED.Pathophysiology of spinal cord traumaJ.Annals of Emergency Medicine,1993,22(6):987-92.3 Alan,E,Lomax,et al.Neural regulation of gastrointestinal inflammation:Role of the sympathetic nervous systemJ.AutonomicNeuroscience Basic&Clinical,2014.4Elenkov IJ,Wilder RL,Chrousos GP,et al.The sympatheticnerve-an integrat-ive interface between two supersystems:thebrain and the immune 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