点击化学和生物正交化学——2022年诺贝尔化学奖简介_任祥祝.pdf

*国家自然科学基金(2 2 0 7 1 2 5 5,2 1 8 7 1 2 7 3)*通信联系人,E-m a i l:k z h a n g i c c a s.a c.c n化学生活社会点击化学和生物正交化学*2 0 2 2年诺贝尔化学奖简介任祥祝 张 科*(中国科学院化学研究所高分子物理与化学实验室 北京 1 0 0 1 9 0)摘要 2 0 0 1年,卡尔巴里夏普利斯(K.B a r r y S h a r p l e s s)明确定义了点击化学的基本概念。2 0 0 2年,卡尔巴里夏普利斯和摩顿梅尔达尔(M o r t e n M e l d a l)分别独立发现了点击化学中具有里程碑意义的铜催化叠氮 炔环加成(C u A A C)反应,奠定了点击化学的发展基础。卡罗琳贝尔托西(C a r o l y n R.B e r t o z z i)创造了生物正交化学的基本概念,并于2 0 0 4年发现了经典的张力驱动叠氮 炔环加成(S P A A C)生物正交反应,实现了对活细胞表面聚糖的成功标记,奠定了生物正交化学的发展基础。基于上述3位科学家在点击化学和生物正交化学领域的杰出贡献,他们分享了2 0 2 2年诺贝尔化学奖。关键词 点击化学 生物正交化学 诺贝尔化学奖D O I:1 0.1 3 8 8 4/j.1 0 0 3-3 8 0 7 h x j y.2 0 2 2 1 0 0 2 0 6 瑞典皇家科学院在2 0 2 2年1 0月5日宣布,将2 0 2 2年 诺 贝 尔 化 学 奖 授 予 美 国 斯 克 利 普 斯(S c r i p p s)研究所卡尔巴里 夏普莱斯(K.B a r r y S h a r p l e s s)教授、丹麦哥本哈根大学摩顿梅尔达尔(M o r t e n M e l d a l)教授以及美国斯坦福大学卡罗琳贝尔托西(C a r o l y n R.B e r t o z z i)教授(图1),以表彰他们在点击化学和正交化学研究方面的贡献。其中,夏普莱斯教授和梅尔达尔教授因“点击化学”的研究获奖,贝尔托西教授因开拓“生物正交化学”领域获奖。这是夏普莱斯教授第二次荣获诺贝尔化学奖,而贝尔托西教授则成为诺贝尔百年历史上第八位获得化学奖的女性科学家。1 点击化学2 0 0 1年,夏普莱斯从有机化学的角度给出了点击化学的清晰定义1。参与点击化学的反应官能团应具有专一的选择性,点击化学应具有产率高、适用性广泛、副产物无害并容易分离,且应具有立体选择性并生成结构稳定的化学键等特点。此外,点击化学还要求反应条件温和(对水和氧气不敏感等),反应底物廉价易得,可在无溶剂、绿色溶剂或易除去的溶剂中进行,生成产物应可以通过简单的重结晶或蒸馏等非柱色谱分离方法进行纯化。根据夏普莱斯给出的点击化学标准可以看出,点击化学是一类强调“简单且有用”的反应体系,用其可以将各种不同结构的反应底物以模块化的形式高效F i g.1 T h r e e w i n n e r s o f t h e 2 0 2 2 N o b e l p r i z e i n c h e m i s t r y:C a r o l y n R.B e r t o z z i(l e f t),M o r t e n M e l d a l(m i d d l e)a n d K.B a r r y S h a r p l e s s(r i g h t)图1 2 0 2 2年诺贝尔化学奖获得者:卡罗琳贝尔托西(C a r o l y n R.B e r t o z z i)(左)、摩顿梅尔达尔(M o r t e n M e l d a l)(中)和卡尔巴里夏普利斯(K.B a r r y S h a r p l e s s)(右)拼接,实现功能化有机分子的简单、快速、高效合成。夏普莱斯借用汽车安全带对点击化学进行了形象的描述,参与点击化学的反应官能团就像安全带的卡扣和插孔一样,一旦碰上就会像卡扣插入插孔一样,进行“咔哒”一声的干脆反应并形成稳定的化学键接(图2)。在建立点击化学标准基础之上,夏普莱斯和梅尔达尔在2 0 0 2年分别独立报道了一种铜催化的叠氮 炔环加成(C u A A C)反应(图3 A)2-3。该反12 0 2 3年第4 4卷第1 3期 化 学 教 育(中英文)(h t t p:/w w w.h x j y.c h e m s o c.o r g.c n)F i g.2 I m a g e d e s c r i p t i o n o f c l i c k c h e m i s t r y(I l l u s t r a t i o n:J o h a n J a r n e s t a d/T h e R o y a l S w e d i s h A c a d e m y o f S c i e n c e s)图2 点击化学的形象描述(图片来自诺贝尔奖官网)F i g.3 (A)C o p p e r(I)-c a t a l y z e d a z i d e-a l k y n e c y c l o a d d i t i o n(C u A A C)c l i c k r e a c t i o n;(B)s t r a i n-p r o m o t e d a l k y n e-a z i d e c y c l o a d d i t i o n(S P A A C)b i o o r t h o g o n a l r e a c t i o n图3 (A)铜催化的叠氮 炔环加成(C u A A C)点击反应;(B)张力驱动的叠氮 炔环加成(S P A A C)生物正交反应应使用叠氮和端炔作为反应官能团组合,在一价铜催化下,高效形成稳定的1,4二取代三唑五元环键接结构。该反应具有极高的化学和立构选择性、良好的官能团适应性、定量的反应产率且无副产物生成、可在各类溶剂包括水中快速完成等优点。这使其完美地契合了夏普莱斯提出的点击化学标准,成为了点击化学中具有里程碑意义的反应种类。铜催化的叠氮炔点击反应自诞生之日起就被广泛应用于有机化学、高分子化学、超分子化学、生物化学、材料科学等诸多领域4-8,其间不仅创造了新物质和材料的新功能,更使得人们了解、认识并接受了点击化学的重要性,极大地推动了点击化学的快速发展。自此点击化学进入了快速的发展通道,至今已产生了诸多点击反应的具体类型,其中不仅包括了新创造的反应种类,更有来自于对经典反应种类的改造重生9-1 4。2 生物正交化学2 0 0 3年,贝尔托西首次公开发表了生物正交化学的概念1 5-1 8。生物正交化学是指在不干扰生物自身生化反应条件下,能够在活体细胞或组织中进行的化学反应。生物正交化学要求参与反应的官能团组合具有专一的选择性,需与生物体系内本身存在的各种官能团严格正交,不发生任何反应;此外,生物正交反应体系应该简单高效,应能在生理条件下,使用极低的反应底物浓度时快速形成稳定的化学键接结构。因此,生物正交化学应属于一类具有特殊要求的点击化学,即可以成功应用于生物活性体系内的点击化学反应。两者的关系也可以从贝尔托西发展经典的张力炔 叠氮生物正交反应过程得以体现。在铜催化的叠氮 炔点击反应被报道后不久,夏普莱斯及其合作者便将其应用于生物偶联领域,成功地给豇豆花叶病毒键接上染料分子(该工作发表于2 0 0 3年)1 9。但是,一价铜催化剂具有明显的细胞毒性,极大地限制了铜催化的叠氮 炔点击反应在活性生物体系中的应用。为了消除这一缺陷,贝尔托西利用八元环张力炔替代端炔,以环张力替代铜催化剂来活化炔基,发展了无需催化、张力驱动的叠氮 炔环加成(S P A A C)生物正交反应(图3 B)。2 0 0 4年,贝尔托西首次报道了该反应在活细胞体系中的应用,在不对细胞本身功能产生任何影响的情况下,用其成功定位了活细胞表面的聚糖,证明了该反应的生物正交特性,进而发展了经典的张力驱动叠氮 炔生物正交点击反应体系1 6-1 8,2 0。目前该反应已经被广泛应用于活体生物标记以及癌症检测等领域。鉴于生物正交反应的独特要求,至今成功开发的生物正交反应种类有限,主要包括张力驱动叠氮 炔环加成反应、S t a u d i n g e r反应、逆电子需求D i e l s-A l d e r反应等1 6-1 8,2 1-2 6。3 科学思想及应用价值综上所述,点击化学和生物正交化学不特定指某一具体反应类型,而是创建了一个开放包容的反应标准,其核心思想在于强调反应的简单性、高效性和选择性,利用简单的反应官能团组合在简单的反应条件下,高效、专一性地成键以合成功能性分子材料。不同于以往诺贝尔奖化学反应仅能被专业的化学工作者欣赏和利用,点击化学以其“简单而有用”的特点很容易被来自不同领域的研究人员掌握使用。这也使得点击化学自诞生起就走出了有机化学的范畴,作为一种强大而实用的化学工具快速融入进了高分子科学、材料科学、生物医学等诸多学科领域,有力地促进了化学与其他学科的交叉融合,在创造新材料和新方法的同时,也助力了相关学科基础研究的纵深发展。尤其是点击化学应用于2化 学 教 育(中英文)(h t t p:/w w w.h x j y.c h e m s o c.o r g.c n)2 0 2 3年第4 4卷第1 3期活性生物体系标记过程中所诞生的生物正交化学,已成为研究者开展原位研究生命进程的关键技术。伴随着更多更优秀生物正交反应的发现和应用,生物正交化学必将在生命科学研究、靶向药物研发以及疾病诊断治疗等有关人类生命健康的重要领域发挥出无可替代的巨大作用。参 考 文 献1 H a r t m u c h C K o l b,M G F i n n,K B a r r y S h a r p l e s s.A n g e w.C h e m.I n t.E d.,2 0 0 1,4 0:2 0 0 4-2 0 2 12 V s e v o l o d V R o s t o v t s e v,L u k e G G r e e n,V a l e r y V F o k i n,e t a l.A n g e w.C h e m.I n t.E d.,2 0 0 2,4 1:2 5 9 6-2 5 9 93 C h r i s t i a n W T o r n o e,C a s p a r C h r i s t e n s e n,M o r t e n M e l d a l.J.O r g.C h e m.,2 0 0 2,6 7:3 0 5 7-3 0 6 44 J e r e m i a h A J o h n s o n,M G F i n n,J e f f r e y T K o b e r s t e i n,e t a l.M a c r o m o l.R a p i d C o mm u n.,2 0 0 8,2 9:1 0 5 2-1 0 7 25 J e a n-F r a n o i s L u t z,Z o y a Z a r a f s h a n i.A d v.D r u g.D e l i v.R e v.,2 0 0 8,6 0:9 5 8-9 7 06 K e v i n D H a n n i,D a v i d A L e i g h.C h e m.S o c.R e v.,2 0 1 0,3 9:1 2 4 0-1 2 5 17 J a s o n E H e i n,V a l e r y V F o k i n.C h e m.S o c.R e v.,2 0 1 0,3 9:1 3 0 2-1 3 1 58 E s t e l a H a l d n,N i c a s i o M C a r m e n,P e d r o J P e r e z.O r g.B i o-m o l.C h e m.,2 0 1 5,1 3:9 5 2 89 C R e m z i B e c e r,R i c h a r d H o o g e n b o o m,U l r i c h S.A n g e w.C h e m.I n t.E d.,2 0 0 9,4 8:4 9 0 0-4 9 0 81 0C h a r l e s E H o y l e,C h r i s t o p h e r N B o w m a n.A n g e w.C h e m.I n t.E d.,2 0 1 0,4 9:1 5 4 0-1 5 7 31 1M e h m e t A t i l l a T a s d e l e n.P o l y m.C h e m.,2 0 1 1,2:2 1 3 31 2K r i s t i a n K e m p e,A n d r e a s K r i e g,C R e m z i B e c e r,e t a l.C h e m.S o c.R e v.,2 0 1 2,4 1:1 7 6-1 9 11 3M e h m e t A t i l l a T a s d e l e n,Y u s u f Y a g c i.A n g e w.C h e m.I n t.E d.,2 0 1 3,5 2:5 9 3 0-5 9 3 81 4B a r r o w A S,S m e d l e y C J,Z h e n g Q,e t a l.C h e m.S o c.R e v.,2 0 1 9,4 8:4 7 3 11 5H o w a r d C H a n g,C h o n g Y u,D a r r y l L K a t o,e t a l.P r o c.N a t l.A c a d.S c i.U S A.,2 0 0 3,2 5:1 4 8 4 6-1 4 8 5 11 6E l l e n M S l e t t e n,C a r o l y n R B e r t o z z i.A n g e w.C h e m.I n t.E d.,2 0 0 9,4 8:6 9 7 4-6 9 9 81 7J o h n C J e w e t t,C a r o l y n R B e r t o z z i.C h e m.S o c.R e v.,2 0 1 0,3 9:1 2 7 2-1 2 7 91 8E l l e n M S l e t t e n,C a r o l y n R B e r t o z z i.A c c.C h e m.R e s.,2 0 1 1,4 9:6 6 6-6 7 61 9Q i a n W a n g,T i m o t h y R C h a n,R o b e r t H i l g r a f,e t a l.J.Am.C h e m.S o c.,2 0 0 3,1 2 5:3 1 9 2-3 1 9 32 0N i c h o l a s J A g a r d,J e n n i f e r A P r e s c h e r,C a r o l y n R B e r t o z z i.J.A m.C h e m.S o c.,2 0 0 4,1 2 6:1 5 0 4 6-1 5 0 4 72 1R e y n a K V L i m,Q i n g L i n.A c c.C h e m.R e s.,2 0 1 1,4 9:8 2 8-8 3 92 2P e y t o n S h i e h,C a r o l y n R B e r t o z z i.O r g.B i o m o l.C h e m.,2 0 1 4,1 2:9 3 0 72 3H u i-W e n S h i h,D a v i d N K a m b e r,J e n n i f e r A P r e s c h e r.C u r r.O p i n.C h e m.B i o.,2 0 1 4,2 1:1 0 3-1 1 12 4O l i v e i r a B L,G u o Z,B e r n a r d e s G J L.C h e m.S o c.R e v.,2 0 1 7,4 6:4 8 9 52 5D o m i n i k K K o l m e l,E r i c T K o o l.C h e m.R e v.,2 0 1 7,1 1 7:1 0 3 5 8-1 0 3 7 62 6C h r i s t i n B e d n a r e k,I l o n a W e h l,N i c o l e J u n g,e t a l.C h e m.R e v.,2 0 2 0,1 2 0:4 3 0 1-4 3 5 4C l i c k C h e m i s t r y a n d B i o o r t h o g o n a l C h e m i s t r y:I n t r o d u c t i o n t o N o b e l P r i z e i n C h e m i s t r y i n 2 0 2 2R E N X i a n g-Z h u Z HA N G K e*(L a b o r a t o r y o f P o l y m e r P h y s i c s a n d C h e m i s t r y,I n s t i t u t e o f C h e m i s t r y,C h i n e s e A c a d e m y o f S c i e n c e s,B e i j i n g 1 0 0 1 9 0,C h i n a)A b s t r a c t I n 2 0 0 1,K.B a r r y S h a r p l e s s s a c c u r a t e l y d e f i n e d t h e c o n c e p t i o n o f c l i c k c h e m i s t r y.I n 2 0 0 2,K.B a r r y S h a r p l e s s a n d M o r t e n M e l d a l i n d e p e n d e n t l y d e v e l o p e d t h e m i l e s t o n e c l i c k r e a c-t i o n o f c o p p e r(I)-c a t a l y z e d a z i d e-a l k y n e c y c l o a d d i t i o n(C u A A C),s i g n i f i c a n t l y s t i m u l a t i n g t h e r a p i d d e v e l o p m e n t o f c l i c k c h e m i s t r y.T h e c o n c e p t o f b i o o r t h o g o n a l c h e m i s t r y w a s c o i n e d b y C a r-o l y n R.B e r t o z z i.I n 2 0 0 4,C a r o l y n R.B e r t o z z i d e v e l o p e d t h e m i l e s t o n e b i o o r t h o g o n a l r e a c t i o n o f s t r a i n-p r o m o t e d a l k y n e-a z i d e c y c l o a d d i t i o n(S P A A C)a n d u s e d i t t o s u c c e s s f u l l y l a b e l t h e g l y c a n s o n t h e s u r f a c e o f l i v i n g c e l l s.T h i s i n i t i a t e s t h e i n t e n s e r e s e a r c h o f b i o o r t h o g o n a l c h e m i s t r y.K.B a r r y S h a r p l e s s,M o r t e n M e l d a l a n d C a r o l y n R.B e r t o z z i s h a r e d t h e N o b e l P r i z e i n c h e m i s t r y i n 2 0 2 2 f o r t h e o u t s t a n d i n g c o n t r i b u t i o n s i n t h e f i e l d s o f c l i c k c h e m i s t r y a n d b i o o r t h o g o n a l c h e m i s-t r y.K e y w o r d s c l i c k c h e m i s t r y;b i o o r t h o g o n a l c h e m i s t r y;N o b e l P r i z e i n c h e m i s t r y32 0 2 3年第4 4卷第1 3期 化 学 教 育(中英文)(h t t p:/w w w.h x j y.c h e m s o c.o r g.c n)