比伐芦定抗凝治疗在冠状动脉钙化病变旋磨术中安全性与有效性的研究.pdf

心肺血管病杂志2 0 2 4年2 月第 43卷第2 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,February2024,Vol.43,No.2D0I:10.3969/j.issn.1007-5062.2024.02.004123临床论著比伐芦定抗凝治疗在冠状动脉钙化病变旋磨术中安全性与有效性的研究张涛段作成冯婷婷张宇晨王志坚赵林【摘要目的：评价比伐芦定在冠状动脉钙化病变旋磨治疗中的有效性和安全性。方法：连续入选北京安贞医院2 0 19 年1月至2 0 2 1年12 月，因冠状动脉重度钙化病变行旋磨术入院的患者18 2 例，其中8 8 例使用比伐芦定抗凝治疗，9 4例使用普通肝素抗凝治疗。分析患者的临床基本资料、病变特点、旋磨治疗情况、并发症及住院期间主要不良心脑血管事件。结果：普通肝素组1例患者旋磨未成功，其余所有患者均旋磨成功并置入支架。比伐芦定组患者围术期心肌损伤显著少于普通肝素组（8.0%VSs.18.1%，P=0.0 44），比伐芦定组患者总出血事件显著少于普通肝素组（4.5%vs.14.9%，P=0.0 2 5），住院期间无主要心血管不良事件发生。结论：旋磨术中使用比伐芦定抗凝治疗能显著减少围术期心肌损伤和出血事件的发生率。【关键词冠状动脉钙化病变；冠状动脉旋磨术；抗凝治疗；比伐芦定【中图分类号R54【文献标志码A【文章编号10 0 7-50 6 2（2 0 2 4）0 2-12 3-0 6Safety and Efficacy of Bivalirudin in Coronary Rotational Atherectomy for Calcified Coronary LesionsZHANG Tao,DUAN Duocheng,FENG Tingting,ZHANG Yuchen,WANG Zhijian,ZHAO LinDepartmentof Cardiology,Beijing Anzhen Hospital,Capital Medical University,Beijing Institute of Heart,Lung and BloodVessel Diseases,Beijing 100029,ChinaAbstract Objective:To explore the safety and efficiency of bivalirudin in rotational atherectomyfor calcified coronary lesions.Methods:From January 2019 to December 2021,182 patients(88 cases inbivalirudin group vs.94 cases in unfractionated heparin group)with severe coronary calcification lesionswho underwent rotational atherectomy were enrolled in our study.Clinical data,angiographic characteristicsand rotational atherectomy details were analyzed.Complications and major adverse cardiovascular events(MACE)were also documented.Results:Except for one patient in unfractionated heparin group who failed,all other patients successfully underwent Rotational atherectomy and stents were implanted.The perioperativemyocardial injury(8.0%vs.18.1%,P-0.044)and total bleeding events(4.5%vs.14.9%,P=0.025)inbivalirudin group was significantly less than that in unfractionated heparin group.No MACE occurred duringhospitalization.Conclusions:The use of bivalirudin in rotational atherectomy for calcified coronary lesionscould significantly reduce perioperative myocardial injury and the incidence of bleeding events.Keywords Calcified coronary lesions;Rotational atherectomy;Anticoagulant therapy;Bivalirudin基金项目：北京市医管局培育基金（PZ2021008）；首都卫生发展科研基金（2 0 2 2-2-10 52）；国家自然科学基金（8 16 7 0 39 1）作者单位：10 0 0 2 9 首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所心内科（张涛张宇晨冯婷婷王志坚赵林）；山东省邹平市中医院心病科（段作成）通信作者：赵林，博士，主任医师，研究方向：冠心病的介入治疗。Email：j a c k y n h s i n a.c o m124随着社会的进步和人们生活方式的改变，冠状动脉粥样样硬化性心脏病成为了当前人们的常见病、多发病，严重地影响了人们的生命质量和生命安全。流行病学研究显示，在40 7 0 岁的人群中，冠状动脉钙化的发生率为50%8 0%1，其中，中重度钙化的发生率可达到32%2】。传统的经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronaryintervention,PCI）手段对中重度钙化病变常难以奏效，伴随着较高的失败率，甚至导致严重的并发症【3。随着冠状动脉斑块旋磨术的诞生和发展，严重钙化病变得以有效处理，极大提高了介入手术的成功率 4-5。长期以来普通肝素是冠状动脉旋磨术中抗凝治疗的常规药物。比伐芦定是一种新型的直接凝血酶抑制剂，其具有抗凝效果确切、出血风险低的特点，在PCI 治疗中广泛使用 6-7。然而将比伐芦定应用于冠状动脉旋磨术的研究较少，缺乏足够证据。本研究观察使用比伐芦定在冠状动脉旋磨术抗凝治疗中的有效性和安全性。资料与方法1.病例选择本研究为回顾性研究，入选2019年1月至2 0 2 1年12 月，于北京安贞医院因冠状动脉狭窄且严重钙化行旋磨术治疗的患者共182例，术中使用比伐芦定抗凝为8 8 例，使用普通肝素抗凝为9 4例，普通肝素组患者中有1例旋磨术未能成功，其余患者均成功施行冠状动脉旋磨术以及后续支架置入。入选标准：冠状动脉CTA或冠状动脉造影提示狭窄伴严重钙化，术中经血管内超声（intravascularultrasound，IV U s）检查证实为重度钙化病变；排除标准：旋磨导丝无法通过病变、富含血栓病变、静脉桥血管病变及严重螺旋形夹层。2.冠状动脉严重钙化病变定义根据冠状动脉造影结果提示：冠状动脉狭窄处血管壁走行明显伴随高密度影，在对比剂注射前心脏不跳动时即可观察到明显阴影，提示重度钙化；使用IVUS检心肺血管病杂志2 0 2 4 年2 月第 43卷第2 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,February 2024,Vol.43,No.2查提示血管内膜分布强回声光带伴声影，光带范围2 7 0 8。旋磨术前先行IVUS检查明确钙化程度以决定是否旋磨，若IVUS导管通过困难，可于旋磨术后再行IVUS检查验证钙化程度。3.PCI治疗中抗凝治疗方案普通肝素组：冠状动脉造影前予以普通肝素2 0 0 0 U鞘管内推注，PCI术前补充普通肝素至10 0 U/kg。比伐芦定组：造影术前给予比伐芦定负荷剂量0.7 5mg/kg静脉推注，继以1.7 5mgkg-h持续泵入并维持用量至术后4h；给于负荷剂量5min后监测活化凝血时间（activated cloting time，A CT），如ACT250s，追加比伐芦定0.30 mg/kg，维持ACT范围2 50 350 s。4.冠状动脉旋磨术的操作方法入路采用7 F强支撑指引导管经桡/股动脉进行，使用工作导丝通过病变置于血管主支远段，经由微导管将工作导丝交换为旋磨导丝。连接旋磨系统并测试工作正常，根据冠状动脉管腔大小选择旋磨头尺寸，以旋磨头/参考血管直径比0.6 为参考。初始旋磨转速16 10 41/min，若病变阻力大多次旋磨均难以通过，可逐渐提高转速至2 0 10 4r/min，记录旋磨转速及时间。完成旋磨操作后撤出旋磨头，再经微导管交换为工作导丝，完成后续球囊扩张及支架置入。5.旋磨及PCI成功的定义旋磨头无阻力通过病变；旋磨头通过病变时无转速下降及音调变化；旋磨后球囊可通过病变并充分扩张病变；旋磨后IVUS检查提示钙化环断裂或明显变薄 1（2）PC I 成功：经冠状动脉造影证实术后靶病变残余狭窄 9 9%URL或当其高于9 9%URL但属于稳定或在下降时，cTn值升高2 0%的基线值。围术期心肌梗死的标准(即4a型心肌梗死）：基线值正常的患者，cTn值升高99%URL的5倍，或对于术前cTn已升高、cTn值稳定或下降的患者，术后cTn值升高2 0%且达到绝对值 9 9%URL的5倍。（2）安全性终点：即出血和登记的并发症：参考出血学术研究联合会（bleeding academicresearch consortium，BA R C）出血定义标准 ：0 型，指无出血；1型，指无需立即干预的出血，患者无需因此就医或住院，包括出血后未咨询医师而自行停药等情况；2 型，指任何明显、有立即干预征象的出血（如出血量多于根据临床情况估算的出血量，包括仅在影像学中发现的出血），尚达不到3 5型标准，但符合以下至少1项者：需要内科非手术干预；需住院或提升治疗级别；需要进行评估；3型（包括3a型、3b型和3c型），3a型：明显出血且血红蛋白下降30 50 g/L，或明显出血需要输血；3b型：明显出血且血红蛋白下降50 g/L，或心脏压塞，或需外科手术干预或控制的出血（除外牙齿、鼻部、皮肤和痔疮出血），或需静脉应用血管活性药物的出血；3c型：颅内出血（除外微量脑出血、脑梗死后出血性转化，包括椎管内出血），或尸检、影像学检查和腰椎穿刺证实的亚型，或损害视力的出血；4型，指冠状动脉旁路移植术（coronaryartery bypass grafting，CA BG)相关出血；5型,指致死性出血。7.统计学方法采用SPSS26软件进行分析。计量资料以均数土标准差(正态分布)或中位数(四分位数间距）（非正态分布）表示，比较采用t检验或Mann-Whitney U检验。计数资料以例数和百125分数表示，比较采用检验或Fishers精确概率法。以P0.05为差异有统计学意义。1.患者一般资料比较共18 2 例患者符合研究入选条件，其中比伐芦定组8 8 例，普通肝素组9 4例。两组患者一般情况如年龄、性别、BMI、吸烟史、高血压、糖尿病、高脂血症、卒中、消化道出血、血肌酐、肾替代治疗、CABG术后、射血分数、CRUSADE评分、临床抗血小板及他汀用药情况等方面，差异无统计学意义，详见表1。2.患者介入治疗比较两组患者股动脉入路、冠状动脉钙化病变分布、病变长度、旋磨转速、旋磨时间、旋磨头尺寸选择、支架置入数量及长度等差异无统计学意义，详见表2。3.患者PCI术后30 d内安全性比较两组患者PCI术中均未出现冠状动脉穿孔及磨头嵌顿情况，术后30 d内均未发生死亡、支架内血栓形成及计划表1两组患者一般临床情况的比较又土s，n（%）比伐芦定组普通肝素组项目(n=88)年龄/岁62.0 6.9男性58(65.9)BMI/(kg/ma)26.2 1.7吸烟36(40.9)高血压40(45.5)糖尿病30(34.1)高脂血症55(62.5)既往卒中7（8.0)既往消化道出血5(5.7)Ln血肌酐4.4 0.3肾替代治疗3(3.4)CABG术后3（3.4)LVEF/%606.CRUSADE评分32.99.0阿司匹林87(98.9)氯吡格雷12(13.6)替格瑞洛76(86.4)他汀类88(100.0)结果(n-94)60.3 8.067(71.3)26.1 1.640(42.6)47(50.0)29(30.9)65(69.1)5(5.3)3(3.2)4.5 0.32(2.1)1(1.1)59632.3 7.494(100.0)16(17.0)78(83.0)92(97.9)t/x1.0050.6090.6620.0510.3760.6090.8950.514-0.9041.1870.4550.4000.400P值0.3160.4350.5090.8220.5400.4350.3440.4740.4860.6411.0000.3550.2370.6490.4840.5270.5270.498126表2项目股动脉入路病变分布LMLADLCXRCA病变长度/mm旋磨转速/（10 4r/min）旋磨时间/s旋磨头尺寸旋磨头1.2 5mm旋磨头1.5mm旋磨头1.7 5mm支架数量/枚支架长度/mm注：LM：左主干；LAD：左前降支；LCX：左回旋支；RCA：右冠状动脉外的血运重建。两组间术中慢血流/无复流的发生情况差异无统计学意义，比伐芦定组患者围术期心肌损伤情况显著少于普通肝素组（P=0.044），两组围术期心肌梗死情况，差异无统计学意义。比伐芦定组患者总出血事件显著少于普通肝素组（P=0.0 2 5），详见表3。讨论冠状动脉钙化病变属于复杂PCI治疗范畴，手术难度大、风险高【12】。对于严重的钙化病变采用腔内影像学评估，必要时进行旋磨术治疗，可有效降低器械的通过阻力，改善钙化病变对球囊扩张的反应性，为成功置入支架创造了条件【13。本研究中仅1例7 0 岁女性患者（普通肝素组），LAD中远段局限性钙化病变，先后使用2 个1.2 5mm磨头多次旋磨，最高转速2 2 10 4r/min仍未成功。该例患者钙化病变长度短，但为一侧偏心巨大钙化斑块，造成局部管腔成角，旋磨困难且风险高，最后采用Miracle12导丝经内膜下绕过钙化病变进入远段真腔，使用球囊扩张后成功置入支架，详见图1。心肺血管病杂志2 0 2 4年2 月第 43卷第2 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,February2024,Vol.43,No.2两组患者PCI情况比较土s，n（%）比伐芦定是直接凝血酶抑制剂，能与凝血酶直比伐芦定组普通肝素组(n=88)(n=94)8(9.1)7(7.4)0(0.0)1(1.1)50(56.8)52（55.3)13(14.8)11(11.7)25(28.4)30（31.9)31.49.433.2 8.916.9 1.116.8 0.981.4 14.176.7 12.329(33.0)32(34.0)58(65.9)59(62.8)1(1.1)3（3.2)1.7 0.61.80.751.5 13.152.7 10.8t/x20.1620.6870.691-1.3630.4230.8910.3302.3770.2360.619-0.9710.333-0.3800.704P值接结合，灭活和纤维蛋白结合的凝血酶以及游离的凝血酶，抗凝过程无需辅助因子，其抗凝效果具有专一性、可逆性，抗凝强度与剂量相关，抗凝的可预测性优于普通肝素【14。比伐芦定通过静脉输注可立即产生抗凝血效果，通过监测ACT可即刻观察抗凝强度并调整用量，出血风险明显低于普通肝素。比伐芦定半衰期短，停药1 2 h即可恢复凝血功能，若在PCI术后即刻停药将会增加急性支架内血栓的风险【15】。本研究中我们采用了我国BRIGHT研究的经验，术后继续维持比伐芦定原剂量静点4h，无急性支架内血栓发生。冠状动脉狭窄合并严重钙化属于缺血高风险情况，这类病变在旋磨过程中产生的旋磨碎片约98%的直径10 m16】，理论上这些碎片与正常红细胞大小相当，可以通过冠状动脉微循环被体内的巨噬细胞吞噬代谢 17 。随着旋磨转速的提高，碎片的直径也将进一步增大18。如果短时间内产生的大量旋磨碎片，超过微循环的排空代谢能力时将出现微循环阻塞。本研究中，我们采用规范的旋磨方法（包括单次旋磨时间和旋磨手法），两组患者旋磨头大小及转速差异无统计学意义，严密监测术中血压、心率的变化，待旋磨碎片充分代谢后再进行下一次旋磨操作，两组患者在慢血流的发生率上并差异无统计学意义。研究中我们观察到使用比伐芦定抗凝治疗组发生围术期心肌损伤的情况明显减少（8%vs.18%，表3两组患者PCI术后30 d内安全性比较【n（%）比伐芦定组普通肝素组项目(n=88)MACE围术期心肌损伤围术期心肌梗死计划外的血运重建总出血事件BARC1型BARC2型BARC3型慢血流/无复流(n-94)7(8.0)17(18.1)3(3.4)5（5.3)0(0.0)0(0.0)4（4.5)14(14.9)3(3.4)9(9.6)1(1.1)4(4.3)0(0.0)1(1.1)3(3.4)6(6.4)P值0.044*0.7221.0000.0250.0940.4051.0000.560心肺血管病杂志2 0 2 4年2 月第43卷第2 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,February2024,Vol.43,No.2127ABCDEF图1内膜下绕过LAD钙化病变介入治疗造影图A：患者女性7 0 岁，造影提示LAD中段钙化伴重度狭窄；B：5磨头转速2 2 10 4r/min反复旋磨未成功；C：使用Miracle12导丝主动进入内膜下，绕过钙化病变后于远段进入真腔；D：球囊扩张；E：置入支架；F：最后造影结果P=0.044）。既往研究证明旋磨治疗会损伤血管内膜，增加内膜下胶原与血液中血小板接触机会而激活血小板形成血栓 19 ，导致远段血管微血栓栓塞，可能增加发生慢血流和心肌损伤的情况。术中使用比伐芦定能够特异性地直接抑制游离、结合的凝血酶活性，抑制血小板聚集，同时不激活血小板，减少旋磨术中微血栓的产生，从而降低了心肌损伤的发生率。本研究中的患者不仅为缺血高危，通过CRUSADE评分可见这类患者同时也属于出血中高危险，可能发生更多的围术期出血事件。冠状动脉旋磨术往往需要大腔指引导管以提供更好的支撑力和器械输送空间，对于桡动脉细小、迁曲，多次PCI术后桡动脉闭塞的患者而言，股动脉入路是较好的解决途径。此外，在旋磨优势右冠状动脉或回旋支时，术中易发生心率减慢甚至心跳骤停，可预防性经股静脉置入临时起搏器 2 0 较多的股动静脉穿刺增加了局部出血并发症的发生率。本研究中患者平均年龄超过6 0 岁，老年患者相对疏松的皮下组织也增加了穿刺处出血的情况。我们发现，使用比伐芦定对比普通肝素进行抗凝治疗可以显著减少围术期总出血事件的发生（P=0.0 44）。其中两组患者均未发生冠状动脉穿孔、脑出血等严重出血并发症。两组患者出现穿刺处渗血、血肿的情况在普通肝素组更多，但差异无统计学意义。在普通肝素组1 例合并糖尿病肾病患者，估算的肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltration rate，e G FR）仅10.4%，PCI术后穿刺股静脉进行透析治疗后发现局部渗血，血压下降，血红蛋白由术前10.6 g/L下降至6.5g/L，局部加压包扎并输注悬浮红细胞2 U及补液治疗后好转。使用比伐芦定抗凝治疗时，因其抗凝效果的可预测性，术后延迟用药4h停药，在术后8 12 h解除股动脉包扎时已经恢复凝血功能，能有效减少股动脉穿刺点渗血、血肿等并发症的发生。本研究为单中心、小样本、回顾性观察研究。由于比伐芦定能降低PCI围术期出血的风险，本研究中多数患者存在高龄、糖尿病、既往卒中、128消化道出血、低体重等出血风险，另外，旋磨治疗增加冠状动脉穿孔、破裂的风险，使用比伐芦定抗凝时可及时停药快速恢复凝血功能，更好地对此种并发症进行救治，因此本中心更多地使用了比伐芦定作为旋磨术中抗凝药物。尚需更大样本量、多中心、随机研究来验证本研究的结果。综上所述，在冠状动脉钙化病变旋磨治疗中使用比伐芦定抗凝治疗安全有效，能较少围术期心肌损伤，降低出血事件的发生率，值得在冠状动脉钙化旋磨治疗中推广应用。参考文献1王伟民，霍勇，葛均波.冠状动脉钙化病变诊治中国专家共识J：中国介入心脏病学杂志，2 0 2 1,2 9(5):2 51-2 59.2 Genereux P,Madhavan MV,Mintz GS,et al.Ischemic outcomesafter coronary intervention of calcifi ed vessels in acute coronarysyndromes.Pooled analysis from the HORIZONS AMI(harmonizingoutcomes with revascularization and stents in acute myocardialinfarction)and ACUITY(acute catheterization and urgentintervention triage strategy)trials J.J Am Coll Cardiol,2014,63(18):1845-1854.3 Baber U.Coronary artery calcification and mortality afterrevascularization:look beyond the heart J .JACC CardiovascInterv,2022,15(2):205-207.4 Shah M,Najam O,Bhindi R,et al.Calcium modificationtechniques in complex percutaneous coronary 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