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肺部多发磨玻璃结节中西医结合防治一体化专家共识上海市医师协会整合医学分会Expert consensus on the diagnosis and treatment of pulmonary multiple ground-glass nodules by integrated traditional Chinese and western medicineShanghai Medical Association Integrative Medicine Branch 摘要 肺部多发磨玻璃结节（ground-glass nodules，GGNs）的发病率在世界范围内呈现明显的上升趋势，目前国内外尚无相关专家共识指导临床实践。当前广泛采用的治疗方法是手术切除主要病灶，但有 1/5 的患者在术后 2年出现第二原发肺癌，并且因肺功能受损的原因导致难以再次手术。近年来，中西医结合医学在此领域的进展迅速，特别是在应用中医药调变能量代谢、改善肺癌内环境和逆转代谢重编程等防治结合方面出现突破，进而实现在中医药系统治疗下联合应用微无创消融的治疗方式来代替手术切除，达到清除主病灶的同时保护肺功能和防止再发的目的。为此，有必要制订基于临床的中西医结合多学科共识，以发挥中西医结合对该疾病诊治预防一体化的协同优势。为此，上海市医师协会整合医学分会组织胸外科学、呼吸病学、介入肿瘤学、中医学、检验医学、病理学、影像学和心理学等多学科专家制订共识，以期从中西医调控能量代谢的角度更新优化肺部多发 GGNs 的诊治预防一体化观念。此专家共识提出，采用提升线粒体能量代谢水平的中药治疗联合微无创的物理消融，并且联合饮食、运动、健康生活方式和心理干预等多重干预方法，对肺部多发 GGNs 患者进行中西医结合管理和规范化治疗，可以达到降低肺癌发病率、延长生存期、保护肺功能、提高生存质量和降低医疗支出的最终目的。关键词 肺部多发磨玻璃结节；GGNs；中西医结合；诊治预防一体化；专家共识ABSTRACTThe incidence of pulmonary multiple ground-glass nodules(GGNs)is showing a significant upward trend worldwide.At present,there is no both domestic and overseas relevant expert consensus to guide clinical practice.The current widely used treatment is surgical resection of the main lesion,but one in five patients developed a second primary tumor two years later,and it is difficult to perform second operation due to impaired lung function.In recent years,studies in integrated Chinese and western medicine have made DOI:10.3781/j.issn.1000-7431.2022.2207-0497Correspondence to:FAN Lihong（范理宏）E-mail:Correspondence to:LI Hegen（李和根）E-mail:TUMOR,2022,42(07):451-465FINANCIAL DISCLOSURE:The authors have indicated they have no financial relationships relevant to this article to disclose.Received 2022-07-15Accepted 2022-07-20Copyright 2022 by TUMORAll rights reservedTUMOR Vol.42,July 2022肿瘤www.tumorsci.org451指南与共识Guideline and Consensusrapid progress in this field,especially the latest breakthrough in the use of traditional Chinese medicine to regulate energy metabolism,as well as the combination of prevention and treatment in improving the internal environment of lung cancer and metabolic reprogramming,so traditional Chinese medicine system treatment combined with minimally non-invasive treatment may serve as an alternative for surgical resection,which can protect lung function and prevent recurrence while removing tumor lesions.Therefore,it is necessary to formulate a clinical multidisciplinary consensus based on integrated traditional Chinese and western medicine,giving full play to the synergistic advantages in traditional Chinese and western medicine,and realizing the integration of diagnosis,treatment and prevention of this disease.To this end,this consensus is jointly formulated by experts in many fields including thoracic surgery,respiratory medicine,interventional oncology,traditional Chinese medicine,laboratory medicine,pathology,radiology and psychology,with a view to updating and optimizing the integrated concept of diagnosis,treatment and prevention of pulmonary multiple GGNs,from the perspective of using traditional Chinese and western medicine to regulate energy metabolism.This consensus proposes to use traditional Chinese medicine therapy to enhance mitochondrial energy metabolism combined with minimally non-invasive physical ablation,as well as multiple intervention methods such as diet,exercise,healthy lifestyle and psychological intervention in the treatment of pulmonary multiple GGNs.It is recommended that the patients with pulmonary multiple GGNs treated with integrated management of traditional Chinese and western medicine and standardized treatment,so as to achieve the ultimate goal of removing tumor lesions,reducing the incidence of lung cancer,prolonging the survival period,protecting lung function,improving the quality of life,and reducing the medical expenses.KEY WORDSPulmonary multiple ground-glass nodules;GGNs;Integrated traditional Chinese and western medicine;Integration of diagnosis,treatment and prevention;Expert consensus2020 年全球癌症统计数据显示肺癌发病率虽列在第 2 位，但其死亡率仍处于首位。肺部多发磨玻璃结节（ground-glass nodules，GGNs）的发病率在世界范围内呈现明显的上升趋势，但是目前尚没有公认有效的最佳治疗方案。目前在肺癌和肺结节领域已有了西医的专家共识和指南，但是在肺部多发 GGNs 领域尚无中西医结合专家共识。鉴于目前在临床上遇到此类问题越来越多，有必要在此领域制定专家共识以指导临床实践。近年来，中西医结合研究进展迅速，特别是在系统性的中医防治与提升西医局部疗效方面有创新突破，因此有必要联合全国的中西医多学科专家和学者共同讨论、联合攻关，在肺部多发 GGNs诊疗方面突破西医和中医各自在临床上所面临的瓶颈问题，发挥中西医的协同优势。此专家共识系上海市医师协会整合医学分会联合上海市中西医结合旗舰医院与全国多家医疗单位联合撰写，结合多年的临床研究和基础研究成果，加以全生命周期管理，以期建立一套科学规范的中西医结合多学科联动的疾病评估、治疗策略和管理模式，以填补这一疑难疾病领域的空白，达到应用中西医结合的优势降低中国肺癌发病率的目的，服务于健康中国战略。1肺部多发 GGNs 的流行病学和发病机制1.1肺部多发 GGNs 的流行病学随着人们健康意识的提高、高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）在临床中的普及以及肺上海市医师协会整合医学分会.肺部多发磨玻璃结节中西医结合防治一体化专家共识452癌早筛项目的进行，肺结节发现率明显上升，其中肺部 GGNs 在全世界范围内，尤其是在中国，其发现率明显上升。据文献报道，中国肺部多发结节的发病率为 13.26%45.56%，其中 GGNs的发病率为 20%40.5%1-6。肺部多发 GGNs 已经是临床上一类常见的肺部疾病。多项研究证实，长期存在的 GGNs 与早期肺癌密切相关。肺部多发 GGNs 可能与吸烟群体增加、环境变化、低剂量 CT（low-dose CT，LDCT）筛查的广泛开展等因素密不可分。年龄与肺癌之间的关系已经明确，流行病学调查结果及临床观察均提示年龄与肺部多发 GGNs 密切相关7-12。肺部多发 GGNs 的发病年龄呈现年轻化趋势，并且其发病率随着年龄的增长而升高，小于 30 岁人群中肺部多发 GGNs 检出率为13.7%14.5%，30 50 岁 为 20.2%25.2%，50 70 岁 为 26.12%35.4%，70 岁 以 上 为35%37.52%9-11。由此可见，肺部多发 GGNs在肺癌高危人群中的检出比例较高，已成为一种常见的疾病。健康中国 2030 规划要求肺癌发病率逐步下降，因此针对此类患者建立有关诊治预防一体化方案的专家共识就显得尤为重要。1.2肺部多发 GGNs 的危险因素研究发现，肺部多发 GGNs 的危险因素包括遗传风险、环境因素、职业因素、饮食习惯、感染和其他疾病等13。在遗传因素方面，肺癌家族史是肺结节恶变的重要危险因素14-16。在外因方面，环境污染和食品污染的日趋加剧、人类生活环境的不断恶化，以及与致癌因素（烟草烟雾、化学物质、塑料微颗粒、农药残留等）的接触日益增多，均是导致 GGNs 恶变的重要外因。各种伤害性刺激所致的损伤以及物理、化学和生物等外源性致癌物和氧自由基等内源性损伤因子，首先引起线粒体 DNA 突变和线粒体功能的下降，然后通过逆传递引起核基因的异常表达，最终促使肿瘤的发生和发展。此外，肺组织在反复的慢性炎症的刺激下，导致线粒体受损而分泌过量的活性氧，继而产生大量的炎症因子，同时线粒体又会进一步受损，如此反复形成恶性循环，最终导致癌变的内环境，使肺泡上皮细胞或支气管黏膜上皮细胞出现过度增生和恶变。1.3高危肺结节恶变的发病机制肺部 GGNs 的恶变涉及众多机制，主要包括以下 5 种。（1）原癌基因的异常激活引起相关信号通路的持续表达：常见的突变基因包括表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因17和 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因 同 源 物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）基因18。（2）抑癌基因的突变或表观修饰的变化：抑癌基因 p53 的突变在肺癌的发生中发挥重要作用19。此外，研究表明易洛魁族同源盒基因 1（Iroquois homeobox 1，IRX1）在原发性肺腺癌中频繁出现表观遗传学改变，其沉默与不良预后相关20。（3）血管生成：血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信号通路在血管生成中发挥重要作用，VEGF 能促进血管生成，为肿瘤细胞快速增殖提供必需的营养和氧气21。（4）免疫调控：单细胞 RNA 测序结果表明在肺癌的不同阶段存在基质和免疫细胞的改变，例如正常的骨髓细胞群逐渐被单核细胞分化而来的巨噬细胞和树突状细胞所取代，并伴随 T 细胞的衰竭，从而创造了一个有利于肿瘤生长的抑制性免疫微环境22-24。（5）呼吸道侵袭前病变分子的异常：如染色体 3p区等位基因的丢失25。近年来，越来越多的证据表明线粒体能量代谢与肿瘤的发生密切相关。线粒体功能障碍可能主要通过如下机制促进恶性转化过程：（1）活性氧的过度生成导致潜在致癌性 DNA 缺陷的积累以及潜在致癌信号通路的激活26；（2）特定线粒体代谢物的异常积累，如富马酸盐、琥珀酸盐和2-羟基戊二酸盐（2-hydroxyglutarate，2-HG），可促进肿瘤的恶性转化27；（3）增加对线粒体 外 膜 通 透 性（mitochondrial outer membrane permeabilization，MOMP）或线粒体通透性转变（mitochondrial permeability transition，MPT）驱动的细胞凋亡或细胞衰老的抵抗力28-29；（4）炎症能够通过各种机制在肿瘤的发生和转移中发挥上海市医师协会整合医学分会.肺部多发磨玻璃结节中西医结合防治一体化专家共识453关键作用30，而损伤线粒体激活的慢性炎症反应可能是驱动早期肺癌发生的重要因素之一。中医认为肺结节的致病因素包括内因和外因，内因正虚与素体禀赋不足、肺脾肾虚、饮食失节、劳逸失调和情志内伤有关；外因邪实与外邪六淫（风寒暑湿燥火）袭肺、烟毒、雾霾和生活辐射等有关。正气亏虚，肺脾肾气虚，气血阴阳失调、脏腑功能紊乱，邪毒乘虚而动，扰其气机，致使肺失宣肃、气血运行不畅、瘀毒内生，日久蕴结于肺；肾精不足，肾失主水，中焦脾土不运，脾不化湿，水湿内停，“脾为生痰之源，肺为储痰之器”，久而湿毒留滞于肺；肝气郁结，肝失疏泄，气滞血瘀，易致瘀毒蕴结为病。此外，现代环境中的烟毒、雾霾和生活辐射等，易袭肺卫，若合正虚体质，久则正虚邪恋，郁而为结节，阻滞于肺。现代医学无肺结节病名，综合肺结节不同的伴随病症，总结基本病机为正虚（气血阴阳失调、脏腑功能紊乱）邪实（瘀毒、湿毒、烟毒等），因虚致病而为结节31。2肺部多发 GGNs 的评估方式和分型2.1影像学检查和分型肺部多发 GGNs 是指 CT 显示 2 个及以上的边界清楚或不清楚的肺内密度增高影，但病变密度不足以掩盖其中走行的血管和支气管影。针对肺部多发 GGNs，影像学需要评估每一个 GGNs 的良恶性。肺部 GGNs 良恶性的影像学判定需考虑如下几点。（1）结节病灶的大小：不同病理类型的结节大小有明显差异，直径越大越可能具有侵袭性。非典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和 原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）的结节直径通常 5 mm；微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）的 直 径 3 cm，其 中实性成分的直径 5 mm；浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma，IA）可表现为部分实性或实性结节，其中实性成分的直径通常 5 mm。（2）结节倍增时间和实性成分比例：结节明显增大提示结节恶性概率升高32-33，因此动态观察结节体积和实性成分的变化有助于良恶性结节的鉴别。实性成分与结节整体大小的比值（consolidation-to-tumor ratio，CTR）也是评估结节良恶性、淋巴结转移与否以及胸膜侵犯与否的一项非常重要的影像学指标。CTR 为 0 的结节，即纯 GGNs，几乎没有淋巴结转移和胸膜受侵犯；CTR 0.5的结节，淋巴结转移和胸膜受侵犯非常少见；CTR 0.5 的结节，淋巴结转移和胸膜受侵犯的发生率相应增加，但是比例依旧较低34。（3）结节的密度：CT 值在 GGNs 的良恶性鉴别中具有较高价值。MIA 和 IA 的密度一般高于 AIS 和AAH，多数研究结果对于纯 GGNs 良恶性鉴别的临界值多为 530 Hu 或 540 Hu。然而，对于亚实性 GGNs 而言，结节中磨玻璃部分密度的诊断价值不大，因为亚实性 GGNs 中的实性成分，在病理学上多表现为浸润35-36。（4）结节的边缘和周围情况：随着肿瘤的浸润性增加，其边界也会出现毛刺而呈分叶形态，毛刺征、分叶征和棘状突起提示结节的浸润性生长方式以及生长的不均衡性，高度提示恶性结节的可能性。肿瘤细胞生长较快，受到周围肺间质和纤维组织的限制，而形成分叶征。毛刺征和分叶征在 IA 中的比例明显高于 MIA 和 AIS。（5）空泡征：空泡征的形成是由于癌细胞侵犯使局部肺泡结构受到破坏而互相融合形成小的空腔，在 CT 上表现为肿瘤内部的含气透亮区。良性病灶在生长过程中对肺泡的直接破坏较少，通常以肺泡内渗出或肺泡塌陷为主。（6）胸膜凹陷或牵拉：GGNs 是肺癌的早期表现形式之一，此时癌细胞数量少、侵袭性弱，没有迅速侵犯胸膜并对其产生牵拉的能力，且 GGNs 的病灶较小，与胸膜之间的距离相对较远，因此发生胸膜牵拉的概率较小。对于纯 GGNs 而言，即使影像学出现胸膜凹陷或者牵拉，病理学也基本无胸膜侵犯37-38；但是对于亚实性 GGNs 而言，实性成分越多，病灶侵袭性越强，影像学多表现为胸膜凹陷或牵拉，部分可见叶间胸膜多发粟粒样小结节。肺部影像报告和数据系统（Lung Imaging Reporting and Data System，Lung-RADS）是肺结节分类的一种方法。2014 年，美国放射学上海市医师协会整合医学分会.肺部多发磨玻璃结节中西医结合防治一体化专家共识454院（American College of Radiology，ACR）发布 Lung-RADS 1.0，2019 年发布更新版 Lung-RADS 1.139。Lung-RADS 1.1 是评估肺结节恶性程度的分类系统，以肺结节的种类、大小和生长状况作为评估标准，将肺结节分成 5 个类别（高危低危）。0 类：没有完成检查。1 类：阴性，恶性概率 1%，无肺结节或是良性肺结节。2 类：良性表现，恶性概率 1%。实性结节：基线筛查直径 6 mm，新发现的结节直径 4 mm；部分实性结节：基线筛查直径 6 mm；GGNs：直径 30 mm，或是 30 mm 但没有变化或生长缓慢。3 类：良性可能性大，恶性概率为 1%2%。实性结节：基线筛查直 径 6 mm 8 mm，新结节直径为 4 mm 6 mm；亚实性结节：直径 6 mm，实性成分 6 mm，新结节直径 6 mm；GGNs：基线筛查直径 30 mm，或是新发结节。4A 类：可疑恶性，恶性概率为 5%15%。实性结节：基线筛查直径 8 mm 15 mm，增长中的结节直 径 8 mm，新发结节直径为 6 mm 8 mm；部分实性结节：直径 6 mm，其中实性成分的直径 6 mm 8 mm，新发结节或增长中的结节，实性成分的直径 4 mm；支气管内结节。4B 类：可疑恶性，恶性概率 15%。实性结节：直径 15 mm，新发结节或增长中的结节且直径 8 mm；部分实性结节：实性部分的直径 8 mm；新发或增长的结节，其中实性成分 4 mm。对于在每年的 CT 重复筛查中发现的新的大结节，建议 1 个月后进行 LDCT，以排除可能的感染病灶或炎症病变。4X 类：可疑恶性，恶性概率 15%。具有额外特征的 3 或4 类结节或影像学发现恶性倾向增强的结节，包括毛刺、1 年内 GGNs 的大小翻倍和区域淋巴结肿大。在每年的 CT 重复筛查过程中发现新的较大结节，建议 1 个月后进行 LDCT 复查以排除感染病灶或炎症病变。Lung-RADS 1.1 中的 0 类、1 类和 2 类基本为良性结节；3 类的恶性概率为 1%2%，为低危结节；4 类中的 4A类的恶性概率为 5%15%，为中危结节；4B和 4X 类的恶性概率 15%，为高危结节。2.2实验室检查经过长期的探索、验证和校正，已筛选出线粒体相关酶、细胞因子、免疫相关指标和肿瘤标志物这 4 个方面的指标，建立了肺结节发展趋势创新评估体系。2.2.1线粒体相关酶超 氧 化 物 歧 化 酶（superoxide dismutase，SOD）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate amino transferase，AST）、AST 线粒体同工酶、单胺氧化酶和谷胱甘肽还原酶是氧化还原反应的重要代谢酶。SOD 是迄今为止发现的唯一以自由基为底物的酶40，是生物体内一种重要的氧自由基清除剂，发挥防护作用。SOD 可有效地清除超氧阴离子自由基，达到抑制炎症和抑制癌细胞生长和增殖的目的。线粒体相关酶的表达情况可以有效地反映氧化损伤导致的炎症反应41，其表达水平升高通常提示体内有氧化物损伤和炎症反应。2.2.2细胞因子炎症因子分为促炎促癌因子、抑炎因子和双相因子。常见的促炎促癌因子包括 TNF-、IL-1、IL-2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-22 和IL-23；抑炎因子为 IL-10；双相因子为 IL-17，能够进行双相调节，并且受到多重炎症因子的调节，兼有促炎促癌和抗癌的作用42。不同的细胞因子的表达水平长期异常，有一定的辅助判断价值。2.2.3免疫相关指标（1）T 细胞亚群：T 细胞包括 2 种，一种是辅助性 T 细胞，其数量较多，另一种是抑制性 T细胞，其数量较少，2 者之间保持动态平衡。在临床上，通过检测辅助性 T 细胞和抑制性 T 细胞的数量和比例，可以为许多疾病的诊断提供有用的参考。CD4 主要代表淋巴细胞分类中的辅助性T 细胞，CD8 代表细胞毒性 T 淋巴细胞。CD4/CD8的比值是免疫调节指标，正常值为1.42.0，2.0或 1.4 提示细胞免疫功能紊乱。CD4/CD8 的比值下降主要见于恶性肿瘤、免疫缺陷病和艾滋上海市医师协会整合医学分会.肺部多发磨玻璃结节中西医结合防治一体化专家共识455病，而 CD4/CD8 的比值升高常见于有炎症反应的疾病43。（2）自然杀伤（natural killer，NK）细胞：NK 细胞是关键的先天免疫细胞，是抵御病毒感染和癌症的第一道防线。尽管 NK 细胞可以区分“自身”和“非自身”细胞，识别异常细胞，并且实时清除恶变的细胞，但是肿瘤细胞已发展出多种策略可以逃脱 NK 细胞的攻击。已有研究发现，NK 细胞发挥抗肿瘤的作用需要线粒体的配合，而线粒体碎片化会明显影响 NK 细胞的抗肿瘤功能，从而导致肿瘤的免疫逃逸44。（3）IgE：lgE 存在于血液中，主要由呼吸道和消化道黏膜固有层淋巴组织中的 B 细胞合成，是过敏反应的介导因素。IgE 与免疫功能密切相关，1 型辅助性 T 细胞和 2 型辅助性 T 细胞的平衡调控着 IgE 的合成，因此 IgE 水平升高反映了1 型辅助性 T 细胞和 2 型辅助性 T 细胞的失衡以及 T 细胞免疫功能的受损。2.2.4肿瘤标志物肿瘤标志物对肿瘤诊断具有预测意义，临床常用的肺癌相关肿瘤标志物主要包括以下 4 种。（1）癌 胚 抗 原（carcinoembryonic antigen，CEA）：CEA 最初是从结肠癌和胚胎组织中提取获得的一种肿瘤相关抗原，其在细胞质中形成，并通过细胞膜分泌至细胞外，然后进入周围体液，因此可在血清、脑脊液、乳汁、胃液、胸腔积液和腹腔积液等多种体液和排泄物中检测得到。在肺癌、消化系统恶性肿瘤、乳腺癌、泌尿生殖系统肿瘤和其他一些恶性肿瘤患者的血清中，均可见 CEA 含量升高，因此 CEA 是一种广谱的肿瘤标志物。CEA 含量升高，特别是 2 倍以上的升高，常提示肿瘤进展，并且在肿瘤的鉴别诊断、病情监测和疗效评价中具有重要的临床价值。（2）鳞 状 细 胞 癌 抗 原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）：SCCA 与肺癌、胃癌、宫颈癌和卵巢癌具有相关性。（3）非小细胞肺癌相关抗原细胞角蛋白 19片段（cytokeratin 19 fragment，Cyfra 21-1）：肿瘤细胞死亡时，Cyfra 21-1 以溶解的片段形式释入血清，与腺癌和鳞状细胞癌有关，可用于辅助诊断以及监测肿瘤病情的变化。（4）神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）：NSE 存在于神经组织和神经内分泌组织中。NSE 在脑细胞中的活性最高，在外周神经组织和神经内分泌组织中的活性居中。NSE 的表达与神经内分泌组织肿瘤有关，尤其是小细胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）组织表达过量的 NSE，血清中 NSE 的含量也明显升高。目前尚未发现敏感度和特异度均为 100%的肿瘤标志物。肿瘤与肿瘤标志物之间并非一一对应的关系，仅表现为一定的相关性。因此，临床上需要结合免疫相关指标、细胞因子和线粒体相关酶进行综合判断。2.3临床信息根据临床信息对高危肺结节的恶性概率进行早期评估至关重要。随着 LDCT 筛查的广泛开展，更多的亚厘米级的肺结节被发现，其多数没有短毛刺征象，因此需要获得更多的临床信息，例如年龄、性别、吸烟史、个人肿瘤史、结节直径、肺上叶病灶、短毛刺征、边缘光整、空泡征和肿瘤标志物等45-46，来支持或佐证对早期肺癌的鉴别47-48。2.4呼吸介入诊断2.4.1经皮肺穿刺活检经皮肺穿刺活检常用于周围型肺癌的诊断，主要在 CT 下进行，其在肺原位癌的诊断、分期和治疗方案的制定中具有至关重要的作用。依据不同的活检针类型，经皮肺穿刺活检可分为细针抽吸活检（fine-needle aspiration biopsy，FNAB）和空芯针穿刺活检（core needle biopsy，CNB）2大类。为了克服微小病灶 CNB 阳性率低以及咯血风险高的缺点，临床上越来越多地采用经同轴隧道式肺活检技术。经皮肺穿刺活检的适应证：需明确性质的孤立或多发的亚实性或实性结节等；支气管镜、痰上海市医师协会整合医学分会.肺部多发磨玻璃结节中西医结合防治一体化专家共识456细胞学检查和痰培养无法明确诊断的局灶性肺实变；怀疑恶性的 GGNs；已知恶性但需明确组织学类型或分子病理学类型的病变；疾病进展或复发后，局部组织学或分子病理学类型的再评估。经皮肺穿刺活检的绝对禁忌证：严重的心肺功能不全和凝血功能显著异常。经皮肺穿刺活检的相对禁忌证：解剖学或功能上的孤立肺；穿刺路径上有明显的感染性病变；肺大疱、慢性阻塞性肺病、肺气肿及肺纤维化；机械通气。2.4.2经支气管肺活检经 支 气 管 镜 肺 活 检（transbronchial lung biopsy，TBLB）是诊断肺癌的重要手段之一，具有较高的安全性。引导支气管镜技术是将经支气管诊疗器械引导至目标病变的一系列辅助技术，包括细支气管镜或超细支气管镜、径向支气管内超声（radial endobronchial ultra-sound，rEBUS）、引导鞘管（guide sheath，GS）以及虚拟、电磁或多模态增强现实导航支气管镜和锥形束 CT（cone beam CT，CBCT）等47。目 前 以 虚 拟 或 电 磁 导 航 支 气 管 镜 联 合rEBUS-GS 为核心的组合技术已将肺癌诊断的综合敏感度提高至 72%77%，并且其操作相关风险较低，气胸发生率为 0.7%2.0%48-49；而引导支气管镜技术对肺结节的总体诊断率为 70%，对直径 2 cm 和 2 cm 的肺结节的诊断率分别为 61%和 83%50。新型成像技术如光学相干断层扫描和激光共聚焦显微内镜可提供组织和细胞层面的高分辨率图像，也可用于辅助指导活检操作。2.5组织样本的处理和检测2.5.1标本的处理离体标本的规范化处理对维持肿瘤细胞的形态结构、免疫组织化学染色结果的可靠性以及基因检测所需样本的提取质量等均具有重要意义。经支气管、经纤维支气管镜、经皮肺穿刺活检以及手术切除获得的组织，应立即放入 10%的福尔马林缓冲溶液中予以固定。2.5.2病理诊断肺部 GGNs 的精确组织学分类对于临床治疗策略的制定必不可少。根据标本类型和来源的不同，诊断的层次和要求亦存在差异。对于初步诊断的 GGNs 活检或细胞学标本，主要使用 2021 WHO 分类标准进行诊断。在多种危险因素和驱动基因突变的作用下，支气管黏膜上皮和肺泡上皮可发生一系列的形态学改变。首先是前驱病变，即在炎症或其他病理情况下常见的基底细胞增生、上皮鳞化以及肺泡上皮增生现象；进而在此基础上进展为基底细胞、鳞化上皮细胞、型肺泡上皮细胞或 Clara 细胞的不典型增生，包括 AAH；这些病变如果进一步发展，即可发生 AIS（既往称为细支气管肺泡癌）。AIS 是一种局限性的结节（直径 30 mm），多为非黏液性，罕见情况下可出现原位黏液性腺癌，也可能发生同期多发性 AIS。以上 3 类均属于前驱病变。对于发生恶变的 GGNs，确定浸润程度至关重要。（1）MIA 是一种（直径 30 mm）孤立性腺癌，以贴壁模式生长为主，并且浸润灶最大直径 5 mm；通常为非黏液性，罕见黏液性；根据定义，MIA 是孤立、分散的结节。（2）IA 以腺泡、乳头状、实性或微乳头状等浸润性方式生长，其浸润性成分应至少存在于一个最大直径为 5 mm 以上的结节中。MIA 和 IA 属于 A 期肺癌（包括 A1、A2、A3）。2.5.3基因检测已有研究证实多种基因改变可以影响治疗的选择，因此对肺癌标本进行基因改变的检测，对于确定潜在有效的靶向治疗具有重要意义（表1）。目前，临床上大多使用实时 PCR、桑格测序（Sanger sequencing）、荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）以及二代测序（next-generation sequencing，NGS）等方法进行检测。广泛的基因组分析可能是检查潜在耐药机制的最有效方法。上海市医师协会整合医学分会.肺部多发磨玻璃结节中西医结合防治一体化专家共识4573肺部多发 GGNs 的中西医结合临床治疗在亚洲，据报道约有 21%的患者在初次手术切除后 2 年会出现剩余 GGNs 的再增大和恶变51。许多时候，由于肺功能损伤和其他并发症，初次手术的患者不适合再进行一次外科手术，因此迫切需要一种治疗早期肺癌合并肺多发性GGNs 的创新策略。西医局部治疗与全身治疗相结合诸如靶向治疗、化疗和免疫治疗均有显著的不良反应，不适合用于肺部多发 GGNs 和早期肺癌术后的第二原发肺癌的预防，因此必须为早期肺癌合并多发结节患者探索更有效且不良反应较小的创新治疗方法，以降低肺癌发病率。手术或消融能够局部去除肿瘤，但机体的肿瘤内环境依旧没有得到改善。肺部多发结节的根本病因是患者体内线粒体损伤以及微环境紊乱，导致人体内持续的慢性炎症反应和免疫功能下 降52-54。针对以上临床西医治疗的难点，此中西医结合专家共识提出基于线粒体能量代谢调节的系统性修复治疗联合手术或消融技术的创新方法。线粒体是人体能量代谢、生物发生、信号传导和细胞凋亡的枢纽，线粒体掌控着细胞的发生和死亡。1931 年诺贝尔生理或医学奖获得者 Otto Warburg 提出了癌细胞的有氧糖酵解理论，诠释了癌细胞能量代谢的特点是以糖酵解为主，1 个葡萄糖分子分解生成 2 个 ATP 分子，而正常细胞则以氧化磷酸化为主，1 个葡萄糖分子分解生成38 个 ATP 分子。激活线粒体功能的系统治疗联合局部去除肿瘤的中西医结合治疗，既能以创伤最小化的方式去除肺癌病灶，又能改善肿瘤微环境和逆转细胞代谢重编程52-54。中西医结合治疗可全面提升线粒体 ATP 能量，为机体细胞提供足够的能量，使机体生理功能恢复正常，可以从根源上阻止肺结节的“炎-癌”转变，防止肺癌的再发生。3.1外科手术联合中医药线粒体修复治疗肺部多发 GGNs 的治疗目前以外科手术切除为主，术前应进行 PET-CT 和（或）头颅 MRI、腹部 CT 和全身骨显像以检查远处转移，胸部CT、支气管镜或纵隔镜检查以评估纵隔淋巴结情况。对于有纵隔淋巴结转移、肺功能较差无法耐受手术以及有出血倾向或严重基础疾病的患者，则不推荐手术切除。手术方式及时间的确定主要根据病变位置和心肺功能，术前应进行多学科（胸外科、呼吸科、麻醉科、肿瘤科和重症监护室等）表 1肺癌靶向治疗的基因检测分子学分析靶点临床意义EGFR基因突变19 外显子缺失，21 外显子 p.L858R 点突变与口服 EGFR-TKI 治疗的反应性有关20 外显子 p.T790M 突变与第 1 代和第 2 代 EGFR-TKI 耐药有关；胚系突变存在肺癌高风险20 外显子其他框内插入/重复突变*通常与对第 1 代、第 2 代和第 3 代 EGFR-TKI 治疗缺乏反应有关ALK基因重排与口服 ALK-TKI 治疗的反应性有关ROS1 基因重排与口服 ROS1-TKI 治疗的反应性有关BRAF p.V600E 点突变与口服 BRAF 和 MEK 抑制剂联合治疗的反应性有关KRAS点突变与 EGFR-TKI 治疗的反应性降低有关MET exon14 跳跃变异与口服 MET-TKI 治疗的反应性有关 RET基因重排与口服 RET-TKI 治疗的反应性有关NTRK1/2/3 基因融合与口服 TRK 抑制剂治疗的反应性有关注：*20 外显子突变是一组异质性突变，存在特例如 p.A763_Y764insFQEA 和 p.A763_Y764insLQEA 可能与对第 1 代和第3 代 TKI 治疗的敏感性有关；基于靶向 PCR 的检测可能会低估EGFR ex20 插入事件，因此首选基于二代测序（next-generation sequencing，NGS）的策略。EGFR：表皮生长因子受体（epidermal growth factor r