药物效应动力学(2).ppt

药物物对机体的作用机体的作用-药效学效学第第3章章 药学院学院药理教研室理教研室 吕俊俊华教授教授1.思考思考问题：1.药物物进入体内与靶器官作用后，如何入体内与靶器官作用后，如何产生生药物效物效应？2.药物物产生的效生的效应中，哪些可以作中，哪些可以作为治治疗作用，哪些不能作用，哪些不能作作为治治疗作用，如何界定？作用，如何界定？3.药物的物的剂量与效量与效应之之间是什么关系？如何界定是什么关系？如何界定药物治物治疗作用的作用的剂量范量范围？4.研究研究药物作用的靶点与新物作用的靶点与新药研究有何意研究有何意义？2.第一第一节 药物的基本作用物的基本作用n药物作用（物作用（drug action）:药物与机体物与机体组织间的初的初始作用，是始作用，是产生效生效应的的动因，是分子反因，是分子反应机制。机制。n药理效理效应（pharmacological effect）：）：是是药物物作用的作用的结果，是机体反果，是机体反应的表的表现。n 如阿司匹林：抑制如阿司匹林：抑制环氧化氧化酶-作用作用 解解热、镇痛、抗炎痛、抗炎-效效应n两者意两者意义接近，并不接近，并不严加区分，但两者并用加区分，但两者并用时，应体体现先先后后顺序！序！3.1.药理效理效应的基本表的基本表现兴奋作作用用（Excitation)：机机体体器器官官原原有有功功能能水水平提高。平提高。抑抑制制作作用用（Inhibition）：机机体体器器官官原原有有功功能能水平降低。水平降低。兴奋抑制抑制正常功能水平正常功能水平4.2.药物作用的特异性物作用的特异性n由由于于化化学学反反应的的专一一性性，使使药物物作作用用具具有有特特异异性（性（specificity)如：阿托品（如：阿托品（atropine）M受体受体 阿斯匹林（阿斯匹林（aspirin）环氧化氧化酶n物物质基基础：药物的化学物的化学结构构5.3.药物作用的物作用的选择性性(Selectivity)有些有些药物可影响机体的多种功能，有些只影响一种物可影响机体的多种功能，有些只影响一种功能，与功能，与药物物剂量及量及药物分布不均匀、物分布不均匀、组织细胞的胞的结构不同、生化功能差异等有关。构不同、生化功能差异等有关。选择性高，性高，药物作用的物作用的针对性性强，应用范用范围小；小；选择性低，性低，针对性差，性差，应用范用范围广，副作用多。广，副作用多。6.4.治治疗效果效果（therapeutic effect）n对因治因治疗（etiological treatment）治本，）治本，针对病因治病因治疗n对症治症治疗（symptomatic treatment）治）治标，用用药物改善症状物改善症状7.4.不良反不良反应(Adverse reaction)不符合用不符合用药目的，并目的，并给病人病人带来不适或痛苦的反来不适或痛苦的反应n副反副反应(side reaction)n毒性反毒性反应(toxic reaction)n后后遗效效应(residual effect)n停停药反反应(withdrawal reaction)n变态反反应(allergic reaction)n特异特异质反反应(idiosyncrasy)8.(1)副反副反应（副作用）（副作用）side reaction，n在治在治疗剂量量时，出，出现与治与治疗目的无关的不适反目的无关的不适反应n产生原因：生原因：药物的物的选择性低性低n一一般般较轻微微，危危害害不不大大，是是可可以以自自行行恢恢复复的的功功能能性性变化化n可可预料，采取一定措施可减料，采取一定措施可减轻或避免或避免 9.(2)毒性反毒性反应 toxic reaction n用用药剂量量过大或蓄大或蓄积过多多发生的危害性反生的危害性反应n表表现为对神神经、消化、血液、循、消化、血液、循环系系统及肝及肝肾等等功能性或器功能性或器质性性损害，甚至可危及生命害，甚至可危及生命n一般一般较严重，但可重，但可预知，也可避免知，也可避免10.(3)后后遗效效应(residual effect)停停药以以后后血血药浓度度已已降降至至阈浓度度以以下下时仍仍存存在在的的药理效理效应(4)停停药反反应(withdrawal reaction 回回跃反反应，rebound reaction)停停药以后原有疾病加重以后原有疾病加重11.(5)变态反反应(过敏反敏反应）allergic reactionn少数人少数人对某些某些药物物产生的不正常免疫反生的不正常免疫反应n只只发生生在在少少数数过敏敏体体质的的病病人人，与与原原药理理作作用用、使用使用剂量和量和疗程无关程无关n表表现：皮疹、：皮疹、药热、骨髓抑制、肝、骨髓抑制、肝肾损害休克害休克n过敏源：敏源：药物本身或其代物本身或其代谢物，或物，或药剂中的中的杂质n避免避免办法：皮法：皮试，但仍有假阳性或假阴性，但仍有假阳性或假阴性12.(6)特异特异质反反应 idiosyncrasyn少数特异体少数特异体质病人病人对某些某些药物反物反应特特别敏感敏感n反反应性性质与与药物固有的物固有的药理作用基本一致理作用基本一致n反反应严重程度与重程度与剂量成正比量成正比n与与遗传异常有关异常有关13.如：血如：血浆胆碱胆碱酯酶异常异常 胆碱胆碱酯酶琥珀胆碱琥珀胆碱 琥珀酸琥珀酸+胆碱胆碱有有遗传缺陷者血缺陷者血浆胆碱胆碱酯酶的的结构和功能异常，构和功能异常，与底物的与底物的亲和力降低和水解能力低和力降低和水解能力低，故琥珀胆，故琥珀胆碱作用增碱作用增强并延并延长，呼吸肌麻痹可持，呼吸肌麻痹可持续10分分钟至数小至数小时，处理不当会理不当会导致死亡。致死亡。14.第二第二节 药物物剂量与效量与效应关系关系 量量效效关关系系(dose-effect relationship）药理理效效应与与剂量在一定范量在一定范围内成正相关关系内成正相关关系 15.nEmax（效能）（效能）nEC50n效价效价强度度n量效量效变化速度化速度效能效能效价效价强度度斜率斜率EC501.量反量反应的量的量-效曲效曲线16.(1)Emax(maximum efficacy,效能效能)n当当效效应增增强到到一一定定程程度度时，再再增增加加剂量量或或浓度度，效效应不不再再增增强，此此时的的效效应称称Emax，也也称效能称效能 nEmax反映反映药物内在活性的物内在活性的强弱弱(2)半最大效半最大效应浓度（度（EC50）n 引起引起50%最大效最大效应的的药物物浓度或度或剂量量.17.(3)效价效价强度度(potency)n引起一定效引起一定效应的的药物物剂量或量或浓度，一般采用度，一般采用50%效效应量量n反映反映药物与受体的物与受体的亲和力大小，和力大小，值小小强度大度大n评价一个价一个药物需从效能和效价物需从效能和效价强度两个方面分析度两个方面分析18.19.(4)量效量效变化速度化速度n以曲以曲线的中央段斜率来表示的中央段斜率来表示n斜斜率率大大的的药物物一一般般作作用用较强，剂量量稍稍有有增增减减，效效应也即有明也即有明显变化化20.21.n累加量效曲累加量效曲线nEDminnED50nLD50n频数分布曲数分布曲线2.质反反应的量效曲的量效曲线22.(1)半数有效量半数有效量 ED50 (median effective dose)引起引起50%用用药个体出个体出现阳性反阳性反应的的药物物剂量量或或浓度。度。(2)半数致死量半数致死量 LD50 (medial lethal dose)引起引起50%动物出物出现死亡的死亡的剂量。量。23.（3）药物安全性物安全性评价价（1）治治疗指数指数 TI TI=LD50/ED50 （2）安全范）安全范围 LD1/ED99 或：或：LD5 与与ED95之之间的距离的距离24.二二药ED50和和LD50相等，但毒性不等，相等，但毒性不等，B药的毒性大于的毒性大于A药25.3.药物的作用机制物的作用机制（1）理化反理化反应：抗酸抗酸药 甘露醇甘露醇（2）参与或干参与或干扰细胞代胞代谢：5-FU 胰胰岛素素（3）影响生理物影响生理物质转运：利尿运：利尿药（4）对酶的影响：新斯的明的影响：新斯的明（5）作用于作用于细胞膜离子通道：胞膜离子通道：钙拮抗拮抗药 （6）影响核酸代影响核酸代谢：利福平：利福平（7）非特异性作用非特异性作用（8）作用于受体作用于受体26.第三第三节 药物与受体物与受体1.受体受体(receptor)n细胞膜上或胞膜上或细胞内的特殊蛋白胞内的特殊蛋白组分分n能能识别周周围环境中某种微量化学物境中某种微量化学物质，首先与，首先与之之结合合n并通并通过中介的信息中介的信息转导与放大系与放大系统，触，触发相相应的生理反的生理反应或或药理效理效应.27.2.受体的特性受体的特性灵敏性：灵敏性：药物易与之物易与之结合，少量引起明合，少量引起明显效效应特异性：只能与化构特异性配体特异性：只能与化构特异性配体结饱和性：和性：说明受体数量有限明受体数量有限可逆性：解离成受体和原可逆性：解离成受体和原药多多样性：同一受体分布到不同的性：同一受体分布到不同的细胞胞产生不同生不同 效效应28.3.受体与受体与药物的相互作用物的相互作用n经典的受体学典的受体学说占占领学学说n药物与受体物与受体结合才能激合才能激动受体受体产生效生效应，效，效应强度与被占度与被占领的受体数目成正比的受体数目成正比n药物与受体物与受体结合不合不仅需要需要亲和力，和力，还需内在活需内在活性才能激性才能激动受体受体产生效生效应29.（1）亲和力和力(affinity)n药物与受体物与受体结合的能力合的能力（2）内在活性）内在活性(intrinsic activity)n药物与受体物与受体结合后，合后，产生效生效应的能力的能力=0 130.n药物和受体的物和受体的结合和解离可逆合和解离可逆 D+R DR En受体只有受体只有2种形式种形式 RT=R+DRn药物效物效应与与结合受体数成正比合受体数成正比n药效是作用达平衡效是作用达平衡时测定的定的 解离常数解离常数kD=k2/k1=DR/DR4.受体与受体与药物反物反应动力学力学k1k231.5.受体受体动力学参数力学参数 （1）解离常数：）解离常数：KD其其值等于等于EC50（半效（半效浓度，效度，效应为最大效最大效应一半一半时药物摩物摩尔浓度）度）表示表示药物与受体的物与受体的亲和力和力 （2）亲和力指数（和力指数（pD2）:KD的的负对数数pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)KD小，小，亲和力大，和力大，pD2大，大，亲和力大和力大 如：如：KD10-9 mol/L时，pD2 9(激激动药)32.E10050pD2logCE(%)10050pD2x pD2y pD2z logC xyzabc 药物的内在活性及其物的内在活性及其 与受体的与受体的亲和力和力 对量效关系的影响量效关系的影响a,b,c三三药pD2相同，相同，但但Emax递减减反映内在活性大小反映内在活性大小x,y,z三三药Emax相同，相同，但但pD2递减减反映反映亲和力大小和力大小33.6.作用于受体的作用于受体的药物分物分类 亲和力和力 内在活性内在活性 激激动药 完全激完全激动药 强 强（=1）部分激部分激动药 强 弱（弱（01）拮抗拮抗药 强 无（无（=0）二二类药合用合用时可可产生互相生互相竞争争 34.(1)激激动药（agonist）n完全激完全激动剂(full agonist)：n 亲和力大，内在活性和力大，内在活性()=1n 部分激部分激动剂(partial agonist)：n 亲和力可能大，但内在活性和力可能大，但内在活性 0 1,Emax小小n 单用表用表现激激动作用，与激作用，与激动剂合用可能出合用可能出现竞争性争性拮抗作用拮抗作用35.(2)拮抗拮抗药(antagonist)亲和力和力强，=0 竞争性拮抗争性拮抗药：n可逆性地与激可逆性地与激动剂竞争争结合同一受体合同一受体非非竞争性拮抗争性拮抗药：n不可逆地与激不可逆地与激动剂竞争争结合同一受体合同一受体36.按按质量作用定律，量作用定律，D与与I竞争与争与R结合合 RT=R+DR+IRn竞争争性性拮拮抗抗药与与受受体体结合合越越强（亲和和力力越越大大），其其拮拮抗抗能能力力越越强，常常用用pA2（拮拮抗抗参参数数）表表示示竞争争性性拮拮抗抗药的作用的作用强度度(3)竞争性拮抗争性拮抗药37.npA2中中的的2指指拮拮抗抗药和和激激动药并并用用时，激激动药浓度度加加倍倍才才能能达达到到激激动药原原先先的的效效应。此此时该竞争性拮抗争性拮抗药的的负对数摩数摩尔浓度的度的值即即pA2npA2 越大，拮抗作用越越大，拮抗作用越强pA2（拮抗参数）：（拮抗参数）：38.Emax 虚虚线为单用激用激动药量效曲量效曲线E-logC竞争性拮抗争性拮抗药对激激动药量效曲量效曲线的影响的影响 39.使激使激动药量效曲量效曲线平行右移（平行右移（KD值变化），化），n 最大效最大效应（Emax）不）不变。n pA2值越越大大，表表示示该拮拮抗抗药对相相应受受体体的的亲和和力力越越强。竞争性拮抗争性拮抗药的特点的特点 40.n 可与可与R牢固牢固结合，使能与合，使能与D结合的合的R数量减少数量减少 n其特点其特点为：使激使激动药的的Emax下降：效能下降下降：效能下降 使激使激动药的的亲和力下降：量效曲和力下降：量效曲线右移右移(4)非非竞争性拮抗争性拮抗药41.a为激激动药量效曲量效曲线b为加入非加入非竞争性拮抗争性拮抗药后激后激动药的量效曲的量效曲线c为加入更大加入更大剂量拮抗量拮抗药后激后激动药的量效曲的量效曲线 abcE pD2 a,b,c logC非非竞争性拮抗争性拮抗对激激动剂量效曲量效曲线的影响的影响42.两种拮抗两种拮抗药对激激动药量效曲量效曲线的影响的影响n n nA图：降低：降低亲和力，但不降低内在活性；曲和力，但不降低内在活性；曲线平行右移，平行右移，但但Emax不不变竞争性争性nB图：亲和力和内在活性均降低；曲和力和内在活性均降低；曲线右移，右移，Emax降低降低非非竞争性争性43.pD2与与pA2的区的区别:n pD2：激激动药产生生50%最大效最大效应时，游离，游离药物摩物摩尔浓度的度的负对数数值，表示激，表示激动药对受体受体亲和力和力n pA2：竞争性拮抗争性拮抗药使使2倍激倍激动药产生原来效生原来效应，此，此时拮抗拮抗药摩摩尔浓度的度的负对数数值，表示拮，表示拮抗抗药对受体受体亲和力和力44.7.二二态模型学模型学说45.8.受体受体类型型(2)配体配体门控离子通道受体控离子通道受体 如如N型型Ach受体、受体、GABA受体、甘氨酸受体受体、甘氨酸受体(1)G蛋白偶蛋白偶联受体受体 如如肾上腺素、多巴胺、上腺素、多巴胺、5-HT、M型型Ach受体受体 (3)酪氨酸激酪氨酸激酶受体受体 如胰如胰岛素受体素受体(4)细胞内受体胞内受体 如激素受体如激素受体(5)其它其它酶类受体受体 46.Receptor ProteinsTypes of receptor-effector linkage.(R,receptor;G,G-protein;E,enzyme;ACh,acetylcholine.)47.第二信使第二信使包括包括 cAMP,cGMP,PI,Ca2+,NO Ca2+来源来源Ca2+通道，从膜外流入通道，从膜外流入(ion channal)细胞内肌胞内肌浆网等网等钙池池释放放(IP3)作用作用环节 钙结合蛋白合蛋白CaBP、钙调素素 cAMP PKC 离子通道离子通道,K+，Na+,ClDG 一氧化氮（一氧化氮（NO）新型生物信息新型生物信息递质，调节心心脑血管神血管神经系系统及免疫功能及免疫功能48.9.受体的受体的调节n受体受体处于不断代于不断代谢的的动态平衡状平衡状态，其数量、，其数量、亲和力和反和力和反应性性经常受各种生理及常受各种生理及药理因素的影响理因素的影响改改变49.调节方式方式n受体脱敏受体脱敏(receptor desensitization)：长期使用期使用一种激一种激动剂后，后，组织或或细胞胞对其敏感性和反其敏感性和反应性下性下降的降的现象。象。n受体增敏受体增敏(receptor hypersensitiza-tion)：与受：与受体脱敏相反的一种体脱敏相反的一种现象，可因受体激象，可因受体激动剂水平降低水平降低或或长期使用拮抗期使用拮抗剂而造成。而造成。50.本章本章(药效学效学)主要内容小主要内容小结（一）二种（一）二种S型曲型曲线差异差异 量反量反应S型曲型曲线 质反反应S型曲型曲线反映反映对象象 LogC-E LogD-阳性率阳性率曲曲线类型型 据据Clark学学说基本公式基本公式 常常态曲曲线累累积 的直方双曲的直方双曲线参参 数数 KD，ED50，ED50，TD50，LD50 pD2，pA2 ED95，EC50 Emax,，Rt主要意主要意义 说明配体受体的明配体受体的竞争性争性 安全性指安全性指标：关系（激关系（激动药，部分激，部分激 治治疗指数指数 动药，竞争性拮抗争性拮抗药）安全范安全范围 及非及非竞争性关系争性关系 ED与与TD差曲差曲线 51.(二）二）临床用床用药（举例）例）（1）用）用受体激受体激动药治哮喘治哮喘 肾上腺素上腺素 激激动 1 2 受体受体 异丙异丙肾上腺素上腺素 1 2 (特异性特异性强)舒喘灵舒喘灵 2（2）成）成瘾性性较小的小的镇痛痛药:镇痛新痛新(部分激部分激动药)（3）以下不合并用）以下不合并用药 激激动药+激激动药:疗效不增效不增,甚至下降甚至下降 激激动药+竞争性拮抗争性拮抗药:作用抵消（除非解救）作用抵消（除非解救）激激动药+部分激部分激动药:常抵消（常抵消（吗啡与啡与镇痛新）痛新）52.1.不良反不良反应、副反、副反应、毒性反、毒性反应、变态反反应2.效能、效价效能、效价强度度3.治治疗指数指数4.激激动药、部分激、部分激动药、拮抗、拮抗药5.亲和力、内在活性和力、内在活性名名词解解释53.54.