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中国体外循环杂志2023年10月10日第21卷第5期 Chin J ECC Vo1.21 No.5 October 10,2023体外膜氧合期间患者院内感染及抗生素临床应用管理的研究进展路思捷，翟科蓉，李鸣明，李勇男 摘 要：体外膜氧合（ECMO）技术越来越多地用于难治性心肺衰竭的重症患者。ECMO期间获得性院内感染是最常见的并发症之一，严重威胁着患者临床预后。本文系统性综述ECMO患者发生院内感染时的感染源、临床管理策略及其抗生素干预指导方案与临床结局的关联，旨在正确认识ECMO治疗期间院内感染以及抗生素临床应用管理。关键词：体外膜氧合；院内感染；抗生素应用Research progress in nosocomial infection and clinical management strategiesof antibiotics during extracorporeal membrane oxygenationLu Sijie,Zhai Kerong,Li Mingming,Li YongnanDepartment of Cardiac Surgery,Second Clinical Medical College,Lanzhou University,Gansu Lanzhou 70030,China.Corresponding author:Li yongnan,Email: Abstract:Extracorporeal membrane oxygenation(ECMO)is increasingly used in more and more patients with refractorycardiopulmonary failure.Nosocomial infection acquired during ECMO is one of the most common complications,which seriously threatens the clinical prognosis of patients.This article systematically reviewed the source of infection under ECMO treatment,clinical management strategies,and the relationship between antibiotic intervention guidelines and clinical outcomes inECMO patients with nosocomial infection.Our purpose is to correctly recognize nosocomial infections during ECMO therapyand the management of clinical antibiotic application.Key words:Extracorporeal membrane oxygenation;Nosocomial infection;Antibiotic体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）主要用于为紧急复苏、创伤及心源性休克和呼吸衰竭患者提供心脏和呼吸支持，为危重症患者的抢救赢得宝贵的时间。近年来，ECMO越来越多地用于难治性心肺衰竭的重症患者，特别是2019年新型冠状病毒肺炎疫情爆发以来，ECMO更为新冠患者的生命提供了重要的保障。ECMO系统由静脉引流管、离心血泵、膜式氧合器和动脉灌注管组成1。根据全球体外生命支持组织（Extracorporeal Life Support Organization,ELSO）数据库报道2，出血、肾功能衰竭和感染是ECMO最常见的并发症，大约 20%ECMO 患者会发生院内获得性感染，导致其临床不良结局。目前，研究ECMO相关感染及临床管理策略的文献记载较少，报告的感染率也有很大的差异。一项回顾性研究报道ECMO患者发生感染的患病率为8.8%64.0%，发病率为1.785.4（每1 000ECMO d），住院死亡率为31.5%75.4%3。由于在ECMO 期间，患者免疫系统可能被抑制，ECMO 插管及其有创导管的存在及抗生素药代动力学的改变，ECMO患者感染的发病率升高4。目前，已有一些大型多中心研究观察到医院感染与死亡率之间存在相关性。Li X 等5研究者的一项荟萃分析报道医院感染使接受ECMO的成人患者死亡的相对风险增加了32%。由于ECMO期间的院内感染发生率较高，且与临床不良结局密切相关，为了更有效地解决ECMO期间感染源控制、临床管理和抗生素干预问题，本文进行了全面的叙述性回顾，旨在正确认识ECMO治疗期间院内感染以及抗生素临床应用管理。1ECMO期间院内感染的感染类型与来源ECMO期间院内感染定义：ECMO开始24 h后基金项目：兰州大学第二临床医学院2022年校创项目11；作者单位：700030 兰州，兰州大学第二临床医学院（路思捷），神经内科（李鸣明），心脏外科（翟科蓉、李勇男）通信作者：李勇男，Email：lyngyq2006foxmail.ComDOI:10.13498/ki.chin.j.ecc.2023.05.13308中国体外循环杂志2023年10月10日第21卷第5期 Chin J ECC Vo1.21 No.5 October 10,2023至ECMO结束48 h内发生的感染，不包括ECMO前或者ECMO开始24 h内发生的感染6。由于ECMO患者通常会长时间内接受多次侵入性干预，例如气管插管和拔管、支气管镜检查、血管通路建立、导尿管、胸管和手术引流等等，这都使得ECMO患者处于感染的高风险。根据Vogel等7对ELSO登记数据库进行的分析，发现新生儿和儿童在ECMO期间医院获得性感染的患病率为10%12%，成人高达20.5%。1.1ECMO期间院内感染的感染类型根据感染来源进行分类，可分为血行感染（bloodstream infections，BSI）、下呼吸道感染、插管部位感染及尿路感染等。Lee EH等8研究发现BSI占ECMO期间发生的大部分感染（69.1%），其次是手术部位感染（10.9%）和呼吸道感染（7.3%）。BSI 的发生率在ECMO 患者相关感染中占首位，在既往临床研究中9-10，报道 BSI 的发生率约为 3%18%，每 1 000ECMO d的发生率为2.9820.55次,是独立的死亡危险因素。Wang C等11发现ECMO应用期间发生的BSI与较高的死亡率和较长的住院时间有密切关系。在ECMO期间经历的BSI患者的死亡风险是未感染者的三倍。成人下呼吸道感染的发生率也不容忽视9。ECMO患者长期机械通气会导致黏膜屏障功能障碍，削弱了呼吸纤毛的运动能力及其防御功能，从而为细菌的繁殖提供了有利条件。在一项病例对照研究12中发现，ECMO患者口腔-肠道轴紊乱导致微生物免疫调节异常，进而继发感染，这与患者的死亡率密切相关，提示除了常见的感染源，还应注意患者的口腔健康护理。尿路感染（urinary tract infection，UTI）的发生率较低，据报道为 1%2%13。除了常见部位来源的感染，ECMO设备定植菌带来的感染也值得关注，一项回顾性研究使用传统的培养方法调查了患者在ECMO期间氧合器上的微生物定植情况，发现11.6%患者存在氧合器管道通路微生物定植和生物膜的形成，且定植菌大多具有多药耐药性14。在 ECMO 套管中观察到细菌生物膜的形成，是抗生素产生耐药性和治疗失败的已知风险因素，但其临床意义尚未确定。呼吸道继发感染、肠道菌群移位、侵入性导管继发感染都是ECMO相关感染可能的感染源，在发生感染时依据潜在感染源针对性选择抗生素或将有助于尽快控制病情改善预后。1.2 ECMO期间院内感染的病原学 近些年来，尽管在ELSO登记中观察到革兰阳性菌的感染呈下降趋势，但凝固酶阴性葡萄球菌仍然是ECMO期间院内感染的最常见病原体3。John C等15人统计ECMO感染相关的病原体类型，凝固酶阴性球菌和念珠菌属为最常见的病因，其次是铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌。在ECMO支持期间引起感染的另一种常见病原体是真菌，Kim HS等16评估了ECMO患者中真菌感染的发生率。在该研究中，12%患者发生了真菌感染，最常见的是手术部位感染，大概20.2%和5.4%的患者分别发生菌血症和念珠菌血症。国内中山大学Geqin Sun17报道，在20例发生ECMO相关院内感染的患者中共分离出58种病原体，包括43株革兰氏阴性菌（74.1%）和15株革兰氏阳性菌（25.9%）。多重耐药菌株高度集中，主要包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和凝固酶阴性葡萄球菌。这也给国内院内感染的经验性用药提出新建议，应该准确把握用药指证避免滥用抗生素，以避免高度耐药菌富集，同时根据药敏实验的结果选择高效敏感的抗生素尽快控制感染，避免脓毒血症等更严重的并发症危及患者生命。2ECMO期间院内感染的危险因素2.1 住院时长与ECMO持续时间 在既往研究报道中，ECMO支持的持续时间是唯一的独立危险因素。Hsu等6研究了接受ECMO支持治疗超过72 h的患者发现，ECMO的持续时间和住院时长是发生院内感染最危险的因素。住院时间越长，发生院内感染的可能性越高，更长的ECMO持续时间会损害免疫系统，增加院内感染的风险。同样的，在Kim GS等18的回顾性研究中也得出了类似的结论。在接受ECMO治疗310 d的患者中，转机每1 000 d平均有9.5例会发生血行感染；在接受ECMO治疗1120 d的患者中，血行感染的发生率增加到每1 000 d 27.2例；在接受 ECMO 治疗 2130 d 的患者中，每 1 000 d增加到64.5例。因此，在积极治疗原发病及其他并发症的基础上，应该早期监测感染指标，及时制定合理的抗感染策略控制并发症，以达到缩短ECMO支持治疗持续时间的目的，避免长期住院增加医源性感染的风险。2.2 年龄在静脉-动脉（vein-arterial,V-A）ECMO期间，成年患者比患儿更容易受到血行感染的影响。Vogel等7对ELSO数据库进行比较感染和未感染的ECMO患者的平均年龄，发现感染组年龄明显偏大。根据Vogel等人的数据，患儿发生ECMO相关感染的概率明显低于成人，儿童与新生儿相比感染风险增加67%，而成人则增加2.24倍。这可能与ECMO环路中接口数量较少以及儿童导管的孔径较小，整体污染面积的减少有关。Yu Jin等19的研究发现ECMO患者是否发生相关感染或直接影响到患儿能否顺利从ECMO上撤机。但目前尚无法309中国体外循环杂志2023年10月10日第21卷第5期 Chin J ECC Vo1.21 No.5 October 10,2023证明，患儿年龄增长与感染风险增加之间的任何关系，也无法按年龄对成年人进行风险分层。2.3ECMO插管方式在新生儿中，与静脉-静脉（vein-venous,V-V）ECMO模式相比，V-A ECMO模式发生感染并发症的风险增加25%4，V-A ECMO支持的持续时间被确定为获得性感染发生的最重要的危险因素，并且血行感染的比率随着持续时间的增长而增加20。但这也可能是由于 V-A ECMO患者的自身基础条件较差。除此之外，因循环衰竭原因启动ECMO支持是感染风险增加的另一个因素21，并且与静脉和动脉插管密切相关。这些因素都可能与外科手术中插管技术相关，该技术以V-A方式进行，导致更高的感染风险。3ECMO期间患者感染的临床管理策略3.1 ECMO期间抗生素相关的药代动力学 ECMO患者的院内感染治疗成功与否，很大程度上取决于抗生素的合理使用。由于ECMO回路会导致患者体内药代动力学变化，抗生素的有效剂量需要调整。ECMO期间对其药代动力学的影响主要表现在以下3个方面：ECMO回路和药物因素，这取决于回路组成材料和药物理化性质。相关文献显示22，影响药物吸附最重要的两个性质是药物亲脂性和血浆蛋白结合率。药物亲脂性通常由辛醇/水分配系数(log P)表示。与亲水性药物相比，亲脂性药物更易被吸附，这可能是由于此类药物易溶于有机材料，如ECMO中管道回路。一项队列研究中23发现高亲脂性药物美罗培南被ECMO回路严重吸附，损失率高达80%，极大影响其抗菌效力。头孢唑啉、氨苄西林、庆霉素、伏立康唑和万古霉素也发现了类似的吸附情况，但大多数研究都是在体外进行的24-25。血浆蛋白结合率是药物吸附的另一个重要影响因素。一般来说，血浆蛋白结合率高的药物成分在人体血液中充分运转，药物浓度稳定，能发挥较好治疗效果，但是在Shekar等26的体外研究发现，在亲脂性相似的情况下，具有较高血浆蛋白结合率的药物损失反而更大，如尽管环丙沙星和硫喷妥钠具有相似的亲脂性，logP值均为 2.3，但环丙沙星血浆蛋白结合率为 20%40%，硫喷妥钠为80%，结果观察与环丙沙星（4%）相比，硫喷妥钠的24 h血浆浓度下降幅度更大（88%），蛋白质结合率越高的药物吸附越明显。这可能是因为ECMO回路可以直接结合运载药物的蛋白质。此外，接受ECMO的患者产生的特殊生理变化对药物与蛋白质结合也有一定影响，由此产生的未结合药物分数的增加可能会增加回路损失27。目前 ECMO回路对于高血浆结合率抗生素的研究数据还比较少，具体机制仍待近一步继续研究。增加药物分布容积，主要与ECMO回路吸收药物、血液稀释以及疾病的严重程度和病理生理变化有关28。通常，ECMO期间分布容积增加，药物清除和代谢减少；在成人体内，亲脂性药物（如喹诺酮类和大环内酯类）表观分布容积本身就较大，因此，在ECMO治疗期间并不会有显著改变；而亲水性药物（如内酰胺类和氨基糖苷类）的表观分布容积将会显著增大。改变药物清除率。Abdul-Aziz MH等29的研究中建议对使用ECMO支持的患者中使用替考拉宁时给药剂量与常规剂量相当，而万古霉素清除率显著降低，应考虑适当减量，以避免万古霉素蓄积和毒性。利奈唑胺具有高亲水性和低血浆结合率，应用时应该结合感染情况具体考虑。3.2抗生素抗感染治疗早期监测与预防目前，ECMO患者感染诊断和临床管理治疗都是比较复杂的问题。ECMO患者即使在没有感染的情况下，将血液暴露于ECMO设备的表面会引起炎症“瀑布效应”及免疫球蛋白损失，进而导致全身性炎症反应。值得注意的是30，ECMO管道可通过泛内皮化损伤、白细胞活化及促炎症反应引起患者免疫功能异常，再加上患者血流动力学的改变，可引起抗菌药物的药代动力学和药效学变化，可能增加ECMO患者相关院内感染的风险。白细胞增多和C反应蛋白水平是评估无发热时感染风险的有用的实验室标志物。特别是，在接受ECMO支持超过10 d的患者出现白细胞增多和低发热，则应怀疑感染5。此外，由于体温调节变温器的存在，使得感染所致的发热反应难以被监测到，这也增加了诊断ECMO的患者发生院内感染的困难。对于疑似感染的患者，除需注意体温及常规查体外，确诊仍需依靠血常规、血培养、C反应蛋白、降钙素原、超声和X线检查综合判断。对于如何预防ECMO期间感染的研究较少，还没有证据表明预防性使用抗生素的有效性，不适当的抗生素使用或将增加细菌获得多药耐药性的风险。最近的一次 ELSO 调查再次表明，监测培养物、生物标志物和预防性使用抗生素是临床上普遍采取的方案，大约42%的ECMO临床中心在所有患者中使用抗生素，但这并没有降低血行感染的发生率，而抗生素滥用使得细菌感染的耐药率仍然高达65%以上31。在Davey P等的研究32中发现,在常规临床实践中，干预组和对照组之间的死亡风险相似（两组均为11%），这表明减少抗生素的使用可能不会对死亡率产生不利影响，并可能缩短住院时间310中国体外循环杂志2023年10月10日第21卷第5期 Chin J ECC Vo1.21 No.5 October 10,2023（RD 0%，95%CI:-1%0%；28 个随机对照试验，15 827名参与者；中度确定性证据）。这提醒临床医生在工作中应该明确感染指征，合理用药，避免超级细菌的产生以及更加严重的感染。在抗生素耐药性增加的今天应考虑监测和早期治疗感染，作为ECMO期间患者常规广谱抗生素预防的替代方案。未来的研究应侧重于针对治疗和评估其他安全措施，评估不同的管理方案，需要对抗生素干预管理的意外后果进行更多研究。3.3 ECMO患者的基础疾病对抗生素使用的影响ECMO患者属于危急重症，本身就带有严重的原发疾病和多脏器损伤，会显著影响患者体内抗生素的代谢情况。由于转机前的机体缺氧和器官灌注不良以及转机后患者血流动力学的改变等多种因素的存在，肾功能不全在ECMO患者中就很常见，发生在大于 30%的 ECMO患者中33。降低的肾功能会大大影响肾脏对抗生素等药物的清除率，并使患者处于药物的毒性风险中。如果血液滤过或透析与ECMO支持相结合，效果会更加复杂，有些药物通过血液透析被清除。肝功能不全的患者也面临同样的情况，ECMO对肝脏代谢能力的影响尚不明确。据推测，流入肝脏的区域流量减少可能导致肝清除药物的代谢降低，特别是依赖肝血流量吸收的药物34。此外，ECMO会引起炎症，其可能会降低药物代谢酶的表达和功能。在这类患者的抗生素用药中应结合具体情况具体分析，多方面考虑使用抗生素的类型和剂量。4总结与展望总之，在ECMO上机或撤机期间发生的感染仍然是影响患者预后的重要的危险因素，因此应严格应用无菌技术，重视手术环境。此外，在ECMO治疗期间，ECMO患者往往免疫力低，且感染细菌种类多、来源广，多重耐药菌的比例不断升高，患者感染风险较大，需引起足够的重视，首先患者早期应选择合适的 ECMO 方案，操作中严格落实无菌观念，尽量缩短住院时长和ECMO持续时间，其次明确菌群移位带来的感染，需要基础与临床研究联合开展。研究发现预防性使用抗生素并没有减少患者感染的风险，反而增加了细菌耐药性，故对于ECMO 患者可能不建议预防性使用抗生素。在ECMO治疗期间，患者需定期监测感染指标，如果明确有感染的指征，根据统计大多数病原菌为革兰阴性菌，可以考虑首先选用革兰阴性菌敏感的抗生素，并且根据细菌培养和敏感性测试及时合理地调整抗生素，以尽早控制感染改善预后。此外，还应熟悉 ECMO 造成的药代动力学影响，进行针对用药，适当调整药物用量，尽量规避药物的毒副作用。抗生素药物使用的剂量和药代动力学分析及剂量推荐仍待进一步研究观察。最后，ECMO本身作为不断完善的一项技术，也期待通过后续更为全面及深入的研究来探明ECMO相关感染对患者产生的影响作用，使患者最大程度获益。参考文献:1Rabah H,Rabah A.Extracorporeal membrane oxygenation(ECMO):what we need to knowJ.Cureus,2022,14(7):e26735.2 Bull T,Corley A,Smyth DJ,et al.Extracorporeal membrane oxygenation line-associated complications:in vitro testing of cyanoacrylate tissue adhesive and securement devices to prevent infection and dislodgementJ.Intensive Care Med Exp,2018,6(1):6.3MacLaren G,Schlapbach LJ,Aiken AM.Nosocomial infectionsduring extracorporeal membrane oxygenation in neonatal,pediatric,and adult patients:a comprehensive narrative reviewJ.Pediatr Crit Care Med,2020,21(3):283-290.4 Juthani BK,Macfarlan J,Wu J,et 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