未分化甲状腺癌去分化过程的分子研究进展.pdf

综述未分化甲状腺癌去分化过程的分子研究进展王帅，王宽宇，孔祥定，李承基金项目：黑龙江省卫生健康委科技计划（）作者单位：黑龙江 哈尔滨，黑龙江中医药大学 研究生院；黑龙江 哈尔滨，黑龙江中医药大学附属第一医院 外二科第一作者：王帅，女，博士研究生在读，研究方向：甲乳外科的临床研究，：通信作者：王宽宇，男，博士，主任医师，研究方向：甲乳外科的临床研究，：【摘要】未分化甲状腺癌（）是罕见但极具侵略性的甲状腺癌，对多数患者而言是致命的。随着分子检测常规化及分子靶向药物的不断研发，分子靶向治疗已成为未分化甲状腺癌的一种重要治疗手段。然而，的分子和遗传特征存在广泛的异质性，这使得 靶向治疗变得更加困难。许多研究证明 来源于分化型甲状腺癌（），通过特定分子事件触发去分化过程，但触发这一过程并维持 侵袭性的分子机制尚不完全明确。该文讨论从 至 的分子进化轨迹，对相关分子机制进行综述，这对于未分化甲状腺癌的诊断和治疗具有指导意义。【关键词】甲状腺癌；未分化甲状腺癌；分化型甲状腺癌；分子机制；靶向治疗：文章编号：（），（，；，）：，：【】（），（），【】；自 世纪以来，全球甲状腺癌的发病率有了明显的 上 升。其 中，未 分 化 甲 状 腺 癌（，）虽然罕见，但却非常致命，它的侵袭性极强。在所有甲状腺癌中的比例仅为，但该疾病占甲状腺癌死亡率的 ，中位生存期为 个月。美国国家综合癌症网络（，）将其定义为高度侵袭性未分中国肿瘤外科杂志 年 月第 卷第 期 ，化肿瘤，症状包括迅速增大的颈部肿块、呼吸困难、吞咽困难、颈部疼痛、霍纳氏综合征、缺血性脑卒中和声带麻痹引起的声音嘶哑。多数 表现出一种或多种组织学模式，种主要的组织学生长模式为纺锤体细胞、多形巨细胞和鳞状细胞，还存在稀有的组织学变异，如足细胞变异和横纹肌变体。大约 的 患者既往患有或共存分化型甲状腺癌（，）。通过对 进行的单细胞 测序，可能是从高度分化的甲状腺乳头状癌进展而来，测序结果为其提供了证据。目前对 的常规治疗包括外科手术、化学药物治疗、放疗。但这些疗法并未使总体疾病死亡率显著降低。随着分子生物学的进步，癌症治疗的格局正在迅速变化。探索 分子机制可以为靶向治疗提供更多的分子选择，准确地消灭肿瘤细胞，提高治疗效果和安全性。本文描述了 的基因组景观以丰富对肿瘤发生、进化和对治疗的理解。未分化甲状腺癌去分化过程从正常甲状腺开始，逐渐演变为 再到低（，），最后发展为 的转变，这一过程部分是由于突变负荷的增加，可能涉及到基因的活性或失活性突变。低分化和 的遗传改变包括“早期”和“晚期”分子事件。早期突变可能与分化型癌症相关，而随着肿瘤向 和 转变，会累积更多的“晚期”突变，这些突变导致肿瘤更具侵袭性。“早期”驱动事件主要是 和苏氨酸蛋白激酶（，）突变，与去分化和进展相关的最常见的“晚期”变化是，启 动 子 的 体 细 胞 突 变 和 途径的失调。多重肿瘤抑制基因、染色质重塑因子、组蛋白甲基转移酶和 错配修复更常与 相关，而不是其他侵袭性甲状腺癌。在 分 化 较 差 的 甲 状 腺 癌 中，类 和 类特征被部分保留，一部分病例以 和 基因突变为特征，其发生率与分化良好的乳头状和滤泡状癌的发生率没有太大区别。基因内的突变使肿瘤获得永生，细胞持续增殖避免细胞衰老和细胞死亡。突变被认为是与甲状腺癌分化表型丧失相关的晚期遗传事件，其赋予肿瘤侵袭性。单细胞转录组学揭示 肿瘤和 肿瘤发现 突变，的 肿瘤和 的 肿瘤中发现 突变，的 肿瘤和 的 肿瘤中发现 突变以及 的 肿瘤和 的 肿瘤中发现端粒酶反转录酶（，）突变。和 突变是相互排斥的，和 突变仅在 肿瘤中检测到。和 突变是相互排斥的，是引起肿瘤后续行为的核心，并且 和 突变仅在 肿瘤中检测到。这些发现表明，未分化甲状腺癌可能是由一系列累积的基因突变所驱动的逐步发展过程，这对于 的诊断和治疗具有指导意义。与 去分化过程有关的基因突变 基因 是一个突变的 原癌基因丝氨酸。其在 基因第 号外显子上第 位的氨基酸上缬氨酸突变为谷氨酸。在 和 中，突变与更强的侵袭性、更差的预后和更高的复发率相关，基因突变会异常激活 信号通路，这个过程可能会导致恶性转化，去分化并降低钠 碘共同转运体的表达。的鳞状形态与 前体肿瘤甲状腺乳头状癌（，）均与 突变相关。通过抑制 和 中的线粒通透性转变来防止甲状腺癌症细胞死亡。依据达拉非尼（）曲美替尼（）用于 的良好疗效，迅速批准该药物组合作为具有 突变的不可切除或转移性 的一线治疗。基因 具有催化活性，癌细胞已经具有通过端粒长度维持机制克服其自身衰老的能力，端粒的延长为癌细胞提供了复制永生性，端粒长度维持机制主要是端粒酶再激活端粒延长替代（，）。端粒酶在多数癌细胞中异常活跃，这些癌细胞在不受控制或无序的情况下生长和分裂。和 启动子突变的共存加重甲状腺癌复发和疾病特异性死亡的风险。启动子突变似乎是甲状腺乳头状癌中的一个亚克隆事件，而在 和 中却变成了克隆事件，这表明其是朝着侵袭性甲状腺癌发展的关键一步，也是肿瘤微进化的关键过渡事件。基因 蛋白是二磷酸鸟苷（，）三 磷 酸 鸟 苷（中国肿瘤外科杂志 年 月第 卷第 期 ，）调节的二元开关调控，用于将细胞外配体刺激的信号中继到细胞质信号级联放大。蛋白激活 信号通路，执行多种促进癌症发展的功能，包括致癌转录、细胞周期进程、细胞存活、细胞生长和代谢以及细胞运动和迁移。的组成型激活促进细胞增殖。致癌 基因在有丝分裂变圆和再扩散过程中解除细胞底物相互作用，以改变癌细胞的细胞分裂方向。基因分型可能用于鉴定与不良预后相关的甲状腺癌亚型。最初的 或 突变是引起的肿瘤后续行为的核心。突变赋予细胞外调节蛋白激酶（，）强烈的激活，而 突变提供较弱的 激活，但允许激活参与肿瘤发生的其他相关效应物，如 或。这些信号传导的差异可能解释了 和 驱动的肿瘤的内在特征 前者的乳头状生长模式、低分化状态和淋巴结转移淋巴结扩散与后者的卵泡生长模式、高分化状态和远处转移血行扩散。基因 途径在调节细胞生长、增殖和存活中起关键作用。通路的异常激活是癌症中的常见事件，通过增强蛋白合成和癌细胞代谢的整体重编程来促进肿瘤不受限制的生长能力。在 中，突变的 经常与 功能获得性突变或（）或 抑癌基因的功能丧失相结合。这些特异性组合已被证明可以在小鼠模型中诱导甲状腺癌进展。突变激活的（）无法自行驱动转化，但当与甲状腺细胞中的（）结合时，这会导致小鼠发生致命的。在细胞层面上，活性 主要分布在细胞核中，在间变性甲状腺癌和乳头状甲状腺癌中表达最高，甲状腺癌细胞系中 的耗竭导致增殖能力大大降低，并导致侵袭潜力降低。在癌症干细胞室中也观察到侵袭的减少。等使用 敲低 细胞中的，发现 细胞活力受到抑制并诱导细胞凋亡。相关抑制剂包括 抑制剂、抑制剂依维莫司、双重抑制剂、抑制剂 等。基因 家族包括、和 基因，分别编码、和 基因的异常融合导致嵌合 受体的产生，这些受体随后被组成型激活下游信号通路，包括 通路和 通路。融合是包括甲状腺癌在内的多种实体瘤的致癌驱动因素。染色体内或染色体间基因重排导致 基因的区域与融合伙伴基因的 末端连接。编码的 蛋白表达是肿瘤侵袭性的标志物，与淋巴结转移有关。批准拉罗替尼（）及恩曲替尼（）用于治疗携带 基因融合、不可手术切除或转移性实体肿瘤，不需要考虑癌症的区域。拉罗替尼也用于 的一线治疗。原癌基因编码一种跨膜受体酪氨酸激酶，该激酶通过两种不同的机制被组成性激活：涉及富含半胱氨酸或激酶结构域的突变，以及导致 的激酶结构域编码区的 端与多种异源上游伴侣基因的 端发生融合。总的来说，这些改变导致不依赖配体的信号传导和肿瘤发生。选择性 抑制剂塞尔帕替尼（）于 年 月获得 批准，用于 融合甲状腺癌和肺癌患者以及 突变 患者。基因 编码 蛋白的 基因具有抑制癌症形成的功能。中的 缺失似乎通过消除正确基因组和细胞周期状态的关键检查点、有利于基因组不稳定性、损伤耐受以及可能允许其他致癌突变的积累来促进癌症进展。在甲状腺癌发生的多阶段过程中，突变被认为是与甲状腺癌分化表型丧失相关的晚期遗传事件，其赋予肿瘤侵袭性。显示 突变和 或 突变以及 重排。呈现 重排，突变和 灭活或缺失。的特征是 突变和 突变以及 失活。可能是由 和 引起的，鉴于 功能丧失，途径的失调或其他遗传改变。染色质重塑因子 家族复合物是真核生物重要的染色质重聚复合物。复合物由 个亚基组成。复合物大致分为，和 复合物。这 个复 合 物 共 享 核 心 亚 基，如 和，但也包含每个类别独有的亚基。染色质重聚复合物利用 的能量移动核小体在基因组的位置和组成成分，从而调节染色质结构和基因表达。在当组装水解 以动员核小体并重塑染色质时，复合物优先靶向基因转录起始位点远端的增强子，其中许多增强子与发育过程和谱系规范有关。复合物对于维持甲状腺癌的分化功能至关重要，它们的缺失赋予放射性中国肿瘤外科杂志 年 月第 卷第 期 ，碘难治性和对基于 抑制剂的再分化治疗的抗性。基因的突变导致 突变型甲状腺肿瘤中甲状腺谱系规范基因的染色质可及性丧失，使 它 们 对 阻 断 的 再 分 化 效 应 不敏感。基因 基因编码 蛋白，一种众所周知的肿瘤抑制因子。突变导致的 蛋白丢失与间变性甲状腺癌（以及低分化甲状腺癌和转移性甲状腺乳头状癌）的肿瘤进展和预后不良有关。提示 基因突变在甲状腺间变性癌中可能起重要作用。基因 基因位于 染色体上，编码真核翻译起始因子（，）。这个基因的蛋白质是 前起始复合物的一个组成部分，它能够识别 的 端帽结构，扫描 的 非翻译区域，和定位起始密码子。突变的甲状腺结节在存在 和（或）突变同时发生，与侵袭性恶性肿瘤有关，这些恶性肿瘤具有进展为 的内在潜力。和 突变通过 和 合作驱动甲状腺肿瘤发生。是一种单链非编码，它们是细胞迁移，侵袭和上皮到间充质转化（，）的重要负调节 因 子。、在甲状腺间变性癌中表达上调。另一方面、在甲状腺间变性癌中表达下调。通过参与 信号通路、信号通路、信号通路和 信号通路等，参与细胞因子调控、激酶调控、调节转录调控和转录因子、细胞膜相关和细胞外因子调节、细胞凋亡和蛋白质降解，调节甲状腺癌细胞迁移和侵袭。总结与展望 是一种未分型甲状腺癌，具有干细胞样特性和高增殖潜力，但其当前的疗法临床预后差。本文回顾了基因组学分子进化，描绘了从 到 的分子进化轨迹。驱动的肿瘤内在特征为乳头状生长模式、低分化状态和淋巴结转移淋巴结扩散，而 驱动的肿瘤则为卵泡生长模式、高分化状态和远处转移血行扩散。同时，本文阐述了参与这一转变的相关基因组事件，包括 基因、基因、基因、基因、基因、基因、染色质重塑因子、基因、基因和。鉴于 的患病率低，样本具有局限性，但随着多中心临床试验的开展，更多与 相关的分子异常改变可被识别，用于个性化治疗，改善 患者的预后。表 分子靶向治疗药物靶向治疗（临床试验注册）分子靶向临床评估甲状腺癌患者例数目前治疗效果评价达拉非尼和曲美替尼 期临床试验（）：（）：威罗非尼 期临床试验：拉罗替尼、和期成人 试验、期 篮 子 试 验和 期 儿童试验（）：（）：恩曲替尼 、和（）：（）：塞尔帕替尼 融合 期试验：期临床试验：依维莫司 期试验：选择性 期临床试验 正在进行中，暂时没有数据发布仑伐替尼期临床试验：注：为总缓解（）；为完全缓解（）；为部分缓解（）；为疾病稳定（）；为疾病进展（）中国肿瘤外科杂志 年 月第 卷第 期 ，参考文献：，：，（）：，（）：，：？，（）：，（）：（），：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：（）：，（）：，（），：修回日期：本文编辑：钦嫣中国肿瘤外科杂志 年 月第 卷第 期 ，