口腔科专业专业方案设计综合规范化疗.doc

口腔癌化疗药品临床试验方案设计规范起草人审核人同意人日 期日 期日 期颁布日期生效日期实施日期 试验前需得到SFDA同意进行临床试验批文，参考申办方提供相关资料，查阅相关文件，充足了解试验药品结构特点、药理作用特点、动物药代动力学、 动物毒理作用、体内及体外作用、人体药代动力学、人体耐受性试验 及生物利用度等结果，参考国外文件方法，拟出试验方案或修改申办方提供试验方案，最终和申办方、其它研究中心及统计教授讨论修改确定试验方案内容。一 试验设计采取多中心、区组随机化、盲法、对照试验方法。二 对照药选择依据试验药品类别及SFDA新药审评要求选择合理对照药。阳性对照药品应选择已在中国、外已上市应用，公认为安全、有效化疗药品。三 病例数设计依据试验目标（优效、等效、非劣效），参考相关资料，和统计学教授共同商讨，依据统计学方法计算合理并符正当规要求病例数。四 疾病分期标准及评价4.1口腔癌临床分期标准：采取UICC和AJCCTNM临床分期标准 4.1.1 T分期 T1：肿瘤最大径2cm ；T2：肿瘤最大径2cm，但4cm ；T3：肿瘤最大径4cm；T4：肿瘤侵犯邻近结构 4.1.2 N分期 N0：无区域淋巴结转移；N1：同侧耽搁淋巴结转移，最大径3cm ；N2：同侧单个淋巴结转移，最大径3cm，但6cm ，或同侧多个里那界转移，最大径均6cm ，或双侧或对侧淋巴结转移，最大径6cm ；N3：转移淋巴结最大径6cm 4.1.3 M分期 M0：无远处转移；M1：有远处转移 4.1.4 临床分期 临床I 期：T1N0M0 ；临床II 期：T2N0M0 ；临床III期：T1-3N1M0、T3N0M0 ；临床IV期：T4N0-3M0、T1-4N0-3M1 五 病例选择5.1 入选标准1) 年纪：2080岁。 2) 性别：男女不限。 3) 首诊患者，均经病理活检证实为鳞状细胞癌。 4) 肿瘤部位：舌、口底、牙龈、颊黏膜、腭、磨牙后区。 5) 全身情况：全身情况能够耐受制订诊疗方案者，无手术禁忌症，经过 X 线胸片、肝胆胰脾肾腹部B 超、全身骨骼核素扫描等排除远处转移。 6) 阅读知情同意书，自愿参与该项目标RCT 并署名患者5.2 病例排除标准1) 对所研究药品或同类药品相关品种过敏者；2) 全身情况差，不能耐受诊疗患者：经过入院常规检验，如三大常规、血生化检验、心电图、胸片等判定全身情况，HB60g/L、WBC3.0109/L 、PT133umol/L 时，认为全身情况差，无法使诊疗顺利进行，可提议采取其它诊疗方法。患有严重肝、肾、心血管、中枢神经系统及造血系统疾患者；3) 有精神、神经系统疾患者；4) 妊娠、哺乳期妇女；5) 3月内参与过新药临床试验者；6) 出现远处转移患者M1，通常提议进行化疗，而不纳入本研究之列7) 拒绝接收诊疗患者，依从性差，无法使诊疗顺利进行，研究者认为不应纳入者。5.3 终止标准1) 受试者自行退出试验；2) 出现严重不良反应不宜继续用药者；3) 紧急揭盲者；4) 关键研究者、伦理委员会、申办方、国家或当地药监局主管人员要求中 止临床研究；5) 受试者撤回知情同意书；6) 其它原因需中止试验者。5.4 剔除标准1) 严重违反试验方案；2) 违反了纳入/排除病例标准3) 受试者入组后未服用任何药品；4) 受试者服用了违禁药品（如免疫诊疗药品）、用药依从差；5.5 病例脱落和处理1) 在临床试验方案中应明确脱落定义，同时对脱落病例尽可能进行随访，跟踪、统计和汇报。2) 当病例脱落后，研究者应尽可能和受试者联络，问询理由，统计最终一次服药时间，完成全部评价项目。3) 因过敏反应、不良事件、诊疗无效而退出试验研究者，研究者应依据实际情况妥善安排受试者，以保障受试者权益。六 给药方案6.1 药品 (1) 试验药：药名，规格：，企业研制，批号：，使用期：，企业提供 (2) 对照药：药名，规格：，企业研制，批号：，使用期：，企业生产，企业提供。6.2 给药方法(1) 试验药：给药剂量、给药方法(2) 对照药：给药剂量、给药方法 给药前须进行药品皮内试验，无过敏方可使用。6.3 疗 程 试验药品和对照药品疗程相同，均为一疗程。6.4 药品包装6.5 合并用药：对试验研究过程中许可使用药品亦做出对应要求，尤其是在试验研究过程中出现对应急性症状和体征处理。6.6 药品管理1) 试验前药品管理试验前，由申办单位准备试验用药品(包含试验药和对照药)。由统计分析单位按事先所产生随机数(盲底)对分装好试验用药品进行编码，并和对应编号应急信件一起送往各个试验中心，并有对应交接统计。2) 试验期药品管理各中心应建立试验药品管理制度，指定一名专门试验用药品管理员。药品专柜上锁、室温保留。建立专用试验用药品记录表，统计试验用药药品编号、受试者姓名、发放日期、发放药品数量、回收数量、药品管理员签字等。研究者在受试者入选后，从试验用药品管理员处领取试验用药品。药品管理员按受试者入选前后次序，按方案设计要求（比如：药品编号从小到大次序）逐例发给对应药品；并在试验用药品记录表试验用药品库存表中统计相关信息。3) 试验后药品管理每位受试者诊疗结束时，研究者应详实统计该受试者实际用药数量；药品管理员应保留好剩下药品，在试验用药品记录表中作对应统计，试验结束时由申办者集中回收销毁。七 有效性和安全性观察指标7.1 疗效评价标准化疗后2周对疗效进行评价，具体标准参考WHO标准,CR+PR即视为有效。1）CR：肿瘤完全消退,连续4w以上2）PR：肿瘤体积减小50以上，连续4w以上，无新病变出现3）NC：肿瘤体积减小50或增大在25以内，连续4w以上，无新病变出现4）PD：肿瘤增大25以上,有新病变出现 。7.2 安全性检测指标1）第1、2天要统计24h尿量并检测电解质。2）每三天应复查一次血常规3）每七天复查一次肝肾功效4）对于患者出现不适要随时做心脏监护和心电图 八 临床试验步骤8.1 受试者筛选/入选1) 签署知情同意书2) 病史采集：采集并统计受试者通常情况（性别、年纪等）、既往病史及诊疗史、过敏史、病因学检验等。3) 基线筛选 通常体格及生命体征检验（体温、脉搏、血压、心率及呼吸等）； 疾病史、用药史、手术史； 心电图检验； 血常规、尿常规、肝功效、肾功效、血糖；4) 基线病情评定 头颈部CT/MRI、胸部CT、颈部及腹部B超、肿瘤定点（介绍方法）及测量、摄影。 体力情况评定：统一采取Karnofsky评分系统进行评定，60分纳入研究组。 患者对肿瘤主观评述：疼痛、吞咽困难、语言困难、张口困难等 。 其它必需检验情况。8.2 诊疗期（每日，病例观察期）病例观察期受试者均为符合入选/排除标准，并按随机号分配进入试验组或对照组患者。观察期工作步骤以下：1) 统计患者肿瘤病灶临床症状及病变范围改变。2) 血、尿常规、肝肾功效检验：第1、2天要统计24h尿量并检测电解质。每三天应复查一次血常规。每七天复查一次肝肾功效3) 其它必需检验，必需时。4) 统计用药及伴随用药情况。5) 统计用药期间发生不良事件和严重不良事件。6) 统计受试者完成试验情况，若有中止、脱落，统计原因和最终一次用药日期。7) 确定完成此次观察内容，研究者署名并签署日期。8.3 诊疗结束随访（诊疗结束后1-2d及14d）1) 诊疗结束后1-2日检验 通常体格及生命体征检验。 血常规、尿常规、肝功效及肾功效。 统计患者肿瘤病灶临床症状及病变范围改变。 心电图检验。 其它必需检验：必需时。 总结用药期间发生不良事件和严重不良事件。 药品清点：总结试验用药及伴随用药情况，回收保留剩下药品。 总结完成方案情况。 确定完成观察内容，研究者署名并签署日期。 对疗效进行总体评定。2) 诊疗结束后14日复查 统计患者肿瘤病灶临床症状及病变范围改变。 若出现不良事件，或诊疗前正常而结束后1日试验室检验异常且具 临床意义者，则依据需要增加相关检验次数，进行追踪复查。九 疗效评价及评价标准9.1 临床疗效评价化疗后2周对疗效进行评价，具体标准参考WHO标准,CR+PR即视为有效。 CR：肿瘤完全消退,连续4w以上 PR：肿瘤体积减小50以上，连续4w以上，无新病变出现 NC：肿瘤体积减小50或增大在25以内，连续4w以上，无新 病变出现。 PD：肿瘤增大25以上,有新病变出现 。十 安全性评价10.1 不良事件观察1) 临床不良事件：认真观察全部受试者在临床研究期间发生任何不良事件，立即统计其临床表现、严重程度、发生时间、连续时间、处理方法及预后等，并判定其和试验药品之间相关性。2) 化验检验结果异常：用药后出现检验结果异常且有临床意义者，应亲密随访观察，并判定其和试验药品之间相关性。若和受试药品相关，追踪复查直到恢复正常或达成入组时基础值。 10.2 不良事件（AE）严重程度评定标准：对每个病例汇报进行AE严重程度分级，按轻、中、重度三级分类：轻度：指轻微反应，症状不发展，通常无需诊疗。中度：指AE症状显著，关键器官或系统有中度损害。重度：指关键器官或系统功效有严重损害，缩短或危及生命。10.3 不良事件（AE）和试验药品关系判定标准依据药品和不良事件因果关系判定标准，将不良事件和受试药品应用相关性分为5级，即肯定相关、很可能相关、可能相关、可能无关、肯定无关。并将肯定相关、很可能相关、可能相关均列为药品不良反应。将药品不良反应病例数总和作为分子，全部可供不良反应评价入选病例作为分母，计算不良反应发生率。药品不良反应因果关系判定标准指标肯定相关很可能相关可能相关可能无关肯定无关合理时间次序是是 是是否属已知受试药反应类型是是是否否停用受试药可改善是是是或否是或否否再用受试药可反复出现是？否反应可有另外解释否否是是是说明：？表示多种不许可再反复给药；“可能无关”表示需深入观察再作评定。10.4 严重不良事件处理和汇报方法 严重不良事件是指有下列情形之一者：需住院诊疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、造成先天畸形等事件。本试验过程中若发生严重不良事件，不管是否和试验及试验药品相关，应立即主动对症抢救处理，尽可能减小患者损失，立即通知关键研究者，并在二十四小时内汇报：申办单位；组长单位及伦理委员会；国家食品药品监督管理局；医院所在地省食品药品监督管理局；如为组长单位，还需向参与单位进行通报。申办单位和临床负责单位联络人及联络电话见下表：单 位联络人姓名电 话传 真申办方主研单位国家药品监督管理局药品注册司药品研究监督处0108836322810.5 应急信件拆阅和汇报受试者发生严重不良事件时，需立即查明所需药品种类，由研究单位关键研究者向中心责任人汇报后拆阅，即紧急揭盲，一旦揭盲，该受试者将被中止试验，并做脱落病例处理。十一、参考资料世界医学协会赫尔辛基宣言药品注册管理措施药品临床试验质量管理规范化学药品和生物制品临床试验生物统计学技术指导标准化学药品临床试验汇报结构和内容技术指导标准药品临床试验伦理审查工作指导标准药品临床试验伦理审查工作指导标准