金属组学与胃癌的关系及其研究进展.pdf

一、研究背景金属组学（Metallomics）是研究细胞区室、细胞或生物体中金属离子的分布、含量及功能的综合性交叉学科。继基因组学、蛋白质组学、代谢组学之后，Haraguchi最先于2002年提出“金属组学”这一概念，随后被扩展为表示细胞或组织中存在的所有金属元素1。金属组学是一个快速发展的生物金属研究领域，它整合了来自其他“组学”科学（如基因组学、蛋白质组学）的技术和观点，在肿瘤领域被广泛关注2。胃癌（gastric cancer，GC）是世界第五大癌症，也是癌症相关死亡的第四大原因，全球每年近800 000人死于该病3-4。据报告，亚洲的GC发病率和死亡率居世界之首，2020年有820 000例新发病例和576 000例死亡病例5。由于GC的临床症状不典型，发病较隐匿，疾病筛查时肿瘤标志物变化甚微，大多数患者在确诊时已处于GC晚期，失去手术机会。目前GC的治疗仍依赖金属抗癌药物为主的化疗、靶向治疗或联合化疗，这在过去40年中虽有进步，但由于耐药、复发和转移等问题导致这些方法不能完全治愈，而且影响患者的生活质量6-8。因此，了解金属组学在GC中的研究进展和作用机制，对GC的早期诊断和治疗显得尤为重要。二、研究现状（一）金属抗癌药物在胃癌治疗中的作用顺铂是第一种基于金属的抗癌药物，直到20世纪60年代中期，癌症化疗都是基于纯有机化合物。基于铂的无机配位化合物抗癌特性的意外发现也为无机化合物打开了大门。1965年，Rosenberg发现铂电极在电解过程中产生的铂复合物能金属组学与胃癌的关系及其研究进展丁必然1，严家来2（1.安徽医科大学第一附属医院（南区）检验科，合肥230022；2.安徽医学高等专科学校附属口腔医院，合肥230601）摘要：随着金属组学的发展，其在胃癌（GC）早期诊断和治疗中的作用日益受到关注。维持微量元素如铁、锌、钙和铜的正常含量和代谢对GC的预防和治疗具有重要意义。对中、晚期GC患者来说，以金属抗癌药物为主的化学药物治疗和靶向治疗可以明显提高患者的生存期和生活水平。文章从金属抗癌药物在GC治疗中的作用、微量元素在GC治疗中的作用和金属组学在GC早期诊断中的作用三个方面进行总结，综述金属组学与GC的关系及其研究进展。关键词：胃癌；金属组学；微量元素中图分类号：R735文献标识码：A文章编号：2095-6584-（2024）02-0099-06收稿日期：2023-09-12基金项目：2021年度安徽省质量工程项目“校企合作实践教学基地”（2021sjjd067）；2023年度合肥市卫生健康委应用医学研究项目“EGFR调控MMP7促进胃癌的迁移和侵袭”（Hwk2023zc015）作者简介：丁必然（1982-），男，安徽肥西人。副主任技师，研究方向：医学检验技术与临床。通讯作者：严家来（1973-），男，安徽滁州人。，教授，副主任检验师，硕士，研究方向：医学检验技术与临床。2024年4月第23卷第2期襄阳职业技术学院学报Journal of Xiangyang PolytechnicApr.，2024Vol.23 No.299第23卷第2期襄阳职业技术学院学报2024年第2期抑制大肠杆菌的二元裂变，也可用于治疗癌症9。1978年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准顺铂用于癌症化疗10。自此，中国开始允许奥沙利铂作为化疗药物用于癌症的治疗。对中、晚期GC患者来说，化疗是临床上最常用的治疗方式。郭丽贞等人研究发现，奥沙利铂腹腔热灌注治疗GC术后患者的效果显著，可有效改善患者的功能状态，降低血清肿瘤标志物水平，促进病情恢复11。在根治性D2切除的患者中，与S-1单药治疗相比，奥沙利铂辅助S-1治疗可将/期、淋巴结阳性GC患者的3年生存期从64.8%延长至74.3%（P=0.042）12。这也充分说明了奥沙利铂给中、晚期GC患者带来的生存期效益。随着奥沙利铂的广泛使用，其耐药性随之而来，联合用药的重要性日渐凸显。Boku等在临床治疗中发现，纳武单抗联合奥沙利铂治疗，患者耐受性良好，对不可切除的晚期或复发性人表皮生长因子受体2（HER2）阴性GC患者，客观缓解率达到57.1%13。Huang等人研究发现，P21蛋白激活的蛋白激酶6（PAK6）进入细胞核以促进共济失调毛细血管扩张Rad3相关蛋白（ATR）的活化，从而进一步激活下游修复蛋白细胞周期检查点激酶1（CHK1）并将RAD51从细胞质募集到DNA受损位点以修复断裂的DNA。激活ATR是PAK6介导的HR修复的必要步骤，以保护细胞免受奥沙利铂诱导的细胞凋亡，而ATR抑制剂（AZD6738）可以阻断PAK6介导的同源重组修复，从而逆转对奥沙利铂的耐药性，甚至促进对奥沙利铂的敏感性14。Wang等人发现，由氧化应激激活的NORAD可以通过海绵miR-5-12p来正向调节自嗜相关基因3（ATG3）并增强自噬通量。DNA损伤激活的非编码RNA可能是预测奥沙利铂耐药性和介导氧化应激的潜在生物标志物，并为逆转奥沙利铂耐药提供治疗靶点15。无论是单药治疗还是与其他药物联合治疗，其给GC患者带来的生存期效益和生活质量的提高是不容小觑的。80年代后期，人们对有机锡类配合物进行了研究，发现其毒副作用较强、抗癌谱较窄，目前尚未进入临床应用；直到2003年Nath发现有机锡二肽衍生物三苯基锡（Triphenyltin，TPT）的优异抗癌能力16。辽金属化合物由于其较强的抑制癌细胞增殖活性被广泛研究，辽金属抗癌药物（NAMI-A、KP1019、KP1339）在临床试验中显示出巨大的治疗前景，但目前尚未被FDA批准进入临床1718。目前真正投入临床的广谱金属抗癌药物较少，主要原因是癌症的发病机理目前尚不明确，金属抗癌药物在GC治疗过程中的作用机制也不明确。因此，了解金属抗癌药物在GC中的研究进展和作用机制对GC的治疗十分重要。（二）微量元素在胃癌治疗中的作用虽然GC的发病率在西方国家逐渐下降，但亚洲、中美洲和南美洲国家的GC发病率呈上升趋势19。生活方式和遗传改变（如突变、表观遗传学以及环境相互作用）能促进癌症发生发展。在环境因素中，微量元素占有重要地位，几乎所有的微量元素都可以在食物、水和空气中找到，因此，环境的任何变化都可能影响微量元素的改变，从而对人类健康造成不利影响。近年来，由于这些微量元素在生化和生理过程中的重要作用，人体组织中微量元素的分析引起广泛关注。这些元素通过DNA损伤、酶促反应、活性氧的产生以及通过影响细胞膜通透性的氧化应激参与人体许多疾病的发生发展。最近的研究表明，体内微量元素的增加或减少可能与GC的形成和发展有关20-21。铁（Fe）大量贮存在心、肝、肾等具有高度生理活动能力的器官的细胞线粒体内，如果线粒体内的铁代谢发生紊乱，便会影响到整个细胞的代谢。铁还参与细胞色素酶、过氧化氢酶的合成，铁代谢的平衡是体内氧化还原反应能正常进行的前提条件。Feng等人通过对65例GC及癌旁组织样本的金属含量进行检测发现，GC组织中含有较高浓度的铁，且个体之间的rDNA拷贝数变异与某些金属的浓度相关。rDNA在GC患者的肿瘤组织中扩增，其扩增可能与铁金属的暴露有关22。Sawayama等人评估了298例未进行术前化疗的根治性胃切除术患者的铁含量和总铁结合力（TIBC），在多元分析中低铁（60 g/dl）与期GC患者的癌症特异性生存期更长有关（P=0.033 3）；在多变量风险回归分析中，低TIBC与较短的无病生存期（P=0.008 6）和较短的总生存期（P=0.017 3）显著相关。总之，接受根治性胃切除术的GC患者术前血清TIBC是单因素和多因素分析中的新型预后标志物23，这也证100实了铁在GC进展中的重要作用，且铁和TIBC可作为衡量GC患者预后的标志物。铜（Cu）是许多酶的辅助因子，适量的细胞游离铜对细胞生物学很重要，但过量可导致铜中毒。铜诱导的细胞死亡被称为铜死亡，这是由过量的“游离”Cu靶向三羧酸循环中的循环蛋白所致24。最近，54种铜结合蛋白（CBP）被鉴定为人类铜蛋白质组，并且在许多肿瘤中观察到其RNA水平表达的变化25。许多CBP分子在肿瘤组织中差异表达，并对癌症进展产生调节作用26-27。Bo等人发现补充Cu2+可以增强乳铁蛋白水解物对胃癌细胞株的生长抑制、细胞周期停滞、线粒体膜电位破坏和细胞凋亡诱导等抗癌作用，其机制是补充Cu2+可通过激活细胞凋亡相关蛋白诱导细胞凋亡，并通过激活自噬相关蛋白导致自噬抑制28。锌（Zn）广泛参与机体糖、脂类、蛋白质及核酸等重要生命物质的合成和分解，是维护酶系统和细胞稳定的重要微量元素之一，在人体生长发育过程中起着重要的作用。Wang对35例癌症患者术前、术后血清和胃液中铜、锌水平进行了测定，结果表明，癌症患者血清铜水平和铜/锌比值显著高于对照组，而血清锌水平低于对照组。此外，癌症患者的血清铜水平随着癌症的进展而逐渐升高。肿瘤切除后，血清铜水平和Cu/Zn比值下降，血清锌水平再次升高29。Qi等发现MCOLN1是GC致癌自噬的药物靶点，且黏脂蛋白1（Mcoln1）通过介导锌从溶酶体释放到胞质来调节自噬；此外，还发现源自细胞外的锌内流也可阻止自噬，这证实了锌作为膜运输参与者的基本功能30。Lin等人对214例GC患者和120例健康体检者进行了一项病例对照研究，以评估血清铜/锌超氧化物歧化酶（Cu/ZnSOD）水平与癌症风险之间的关系；结果表明，与健康对照组相比，GC患者的血清Cu/Zn SOD水平显著升高，可能与癌症风险增加有关31。总之，患者组织和体液中Zn、Cu及Cu/Zn等指标的变化是身体发生疾病甚至癌变的信号，可为临床诊断提供参考依据。钙（Ca）是人体骨骼和牙齿中的重要组成成分，钙代谢的平衡在维持各系统的生理功能过程中发挥着重要作用。异常的Ca2+信号传导通过调控细胞的增殖、迁移、侵袭、凋亡和自噬等效应调控肿瘤进展；钙调素（CaM）是触发各种信号传导以响应Ca2+增加的关键蛋白之一，与Ca2+结合后，CaM激活下游钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaMKK，包括CaMKK和CaMKK），以进一步调节腺苷单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）；AMPK则通过激活下游效应蛋白分子从而调控细胞的存活、增殖、凋亡、自噬等生物学效应以促进肿瘤的进展。Rui Xie等人研究发现，钙感应受体（CaSR）在GC患者体内的表达增强，且与患者的血清钙浓度、肿瘤进展和不良生存率呈正相关；CaSR和瞬时受体电位阳离子通道亚家族成员4（TRP4）均通过Ca2+/AKT/-Catenin参与Ca2+诱导的癌症细胞的增殖、迁移和侵袭，从而潜在地促进癌症的发生32。Bofei Li等人通过临床病例分析发现，对幽门螺杆菌根除患者使用钙通道阻滞剂可降低GC的发生33。Najar等人证明钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶激酶2（CaMKK2）是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，在GC中高度表达，可促进细胞的迁移、侵袭和集落形成能力从而促进GC的进展34，这也证实了钙在GC发生发展中的重要作用。（三）金属组学在胃癌早期诊断中的作用肿瘤标志物是指人体发生癌变时，由癌细胞分泌到体液或组织中，或是由机体对抗癌症时产生的物质。这些物质可能是仅在胚胎期出现或之前不表达，临床医生可根据肿瘤标志物的表达变化初步诊断肿瘤及肿瘤的恶性程度。常见的肿瘤标志物CEA、Ca19-9、Ca12-5、Ca72-4，已被证实对GC诊断的敏感性和特异性较低，并且对GC的早期诊断价值不大。因此，开发GC的新型生物标志物已成为GC研究的重点。基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）是一组含有活性Zn2+的蛋白水解酶，可靶向许多胞外蛋白，如蛋白酶、生长因子、细胞表面受体以及黏附分子等，MMPs被视为胚胎发育过程、损伤修复、癌症侵袭、血管生成、致癌作用和细胞凋亡中正常组织重构的重要因子35-36。MMPs可以降解基底膜和细胞外基质，与肿瘤的生长、侵袭、转移密切相关37。有研究表明，GC患者MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9等MMPs的表达量增高，可缩短GC患者的生存期，促进GC转移和复发，与GC的预后不良有关38-40。综上所述，MMPs活性与丁必然，严家来：金属组学与胃癌的关系及其研究进展101第23卷第2期襄阳职业技术学院学报2024年第2期癌症进展有关，是GC侵袭转移及预后不良的肿瘤标志物，也是GC治疗的潜在治疗靶标。血清铁蛋白是去铁蛋白和铁核心（Fe3+）形成的复合物，是铁的贮存形式，参与调控造血和免疫系统，血清铁蛋白水平可反映机体铁贮存情况及机体营养状态。近来研究显示血清铁蛋白的含量变化与GC疾病进展相关，可作为GC患者预后的标志物41-42。锌指蛋白是指通过稳定结合Zn2+，能自我折叠形成“手指”结构的一类蛋白质，通过与靶分子DNA、RNA、DNA-RNA的序列特异性结合，以及与自身或其他锌指蛋白的结合，在转录和翻译水平上调控基因的表达。最新研究报道显示，锌指蛋白可促进GC的进展，是GC发生的驱动基因，与GC患者预后不良相关43-44。临床上用于筛查GC的肿瘤标志物敏感性不够，有人通过内镜检查发现，有些中、晚期GC患者或者已经发生癌转移的GC患者，其肿瘤标志物CEA、Ca19-9、Ca12-5、Ca72-4的表达水平依然在正常水平或略高于正常水平。金属蛋白如MMP、铁蛋白和锌指蛋白等新型肿瘤标志物的敏感性较高，有利于临床医生对GC的早期诊断和治疗靶标的选择。三、小结GC是严重的公共卫生问题之一，其死亡率和发病率较高，并且在全球范围内持续增长。金属抗癌药物在GC治疗过程中延长了患者的生存期并提高了患者的生活质量；微量元素Fe、Zn、Ca、Cu等的变化可作为衡量GC发生发展的标志物。探索GC发生发展过程中金属组学和微量元素的变化及机制，为临床GC的预防和治疗提供理论依据。参考文献：1 Szpunar J.Advances in analytical methodology for 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iron,zinc,calcium and copper is important for the prevention and treatment of GC.For patients with intermediate andadvanced GC,chemical therapy and targeted therapy with metal anticancer drugs can significantly improve thesurvival and living standards of patients.This paper summarizes the role of metal anticancer drugs in thetreatment of GC,the role of trace elements in the treatment of GC and the role of metallomics in the earlydiagnosis of GC and illustrates the relationship between metallomics and GC as well as its research progress.Keywords：gastric cancer;metallomics;trace element（责任编辑：孙莉）104