急性肾损伤基因多态性的研究进展.pdf

肾脏病与透析肾移植杂志第32 卷第4期2023年8 月363急性肾损伤基因多态性的研究进展李涵12任莹莹？综述顾玥2审校摘要急性肾损伤（AKI)是重大疾病的常见并发症之一，在过去几十年，其发病率及死亡率显著增加。用于定义和监测AKI进展的指标（如血清肌酐和血尿素氮水平）不敏感、无特异性。迄今为止，尚无AKI生物标志物在临床实践中被广泛接受和使用。研究发现炎症反应失衡、缺血再灌注、细胞调亡、线粒体功能等在AKI的发生发展过程中扮演重要角色。但是，现有机制无法解释AKI发生和严重程度的广泛变异，说明个体遗传易感性存在差异，因此遗传变异导致的基因多态性为我们提供了一个极具前景的研究方向。随着对基因研究的不断深入，越来越多的研究显示了遗传因素与AKI的发病风险和预后有着重要关系。本文将对基因多态性与AKI的相关研究进展进行简要概述。关键词急性肾损伤基因多态性遗传Advances in gene polymorphism analysis of acute kidney injuryLI Han2,REN Yingying”,GU Yuel,2Department of Nephrology,Henan University Peoples Hospital/Henan Provincial Peoples Hospital,Zhengzhou 450003,China?Henan Provincial Clinical Research Center for Kidney Disease,Henan Provincial Key Laboratory of Kidney Disease andImmunology,Zhengzhou 450003,ChinaABSTRACTTAcute kidney injury(AKI)is a common complication of major diseases.In past decades,morbidity andmortality of AKI have increased significantly.The standard indicators used to define and monitor the progression of AKI(such as serum creatinine and blood urea nitrogen levels)are insensitive and non-specific,no AKI biomarkers have beenwidely accepted and adopted in clinical practice.Currently,it has been found that the imbalance of inflammatory responseischemia reperfusion,cell apoptosis,mitochondrial function and so on play an important role in occurrence anddevelopment of AKI.However,current mechanisms are unable to explain the wide variability in the occurrence and severityof AKI,indicating the differences in individual genetic susceptibility.Therefore,genetic polymorphism caused by geneticvariation provides a promising research direction.With the deepening of gene research,more and more studies have shownthat genetic factors have significant association with the risk and prognosis of AKI.Genetic factors have been identified aspotential causes of susceptibility and severity of AKI.In this paper,research progress of gene polymorphism and AKI isbriefly reviewed.Key wordsacutekidneyinjurygene polymorphisminheritance急性肾损伤（AKI)是一组临床综合征，可见血清肌酐（SCr）快速升高，表现为氮质血症、水电解质和酸碱失衡及全身各系统症状，可伴少尿或无尿。D0I:10.3969/j.issn.1006-298X.2023.04.014【基金项目】河南省科技厅科技公关项目基金资助项目（2 2 2 10 2 310 42 9）作者单位河南大学人民医院/河南省人民医院肾内科（郑州，450003）；河南省肾病临床医学研究中心，河南省肾脏病免疫重点实验室本文版权归肾脏病与透析肾移植杂志编辑部所有据报道，住院患者中10%15%会发生AKI,重症监护室(ICU)中约50%的患者会发生AKIL。早期预测和治疗AKI对降低患者死亡率意义重大,因此，识别AKI高危患者并尽可能预防AKI至关重要。根据2 0 12 改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南的定义 2 ,AKI 的诊断仍然基于短期内SCr水平升高和尿量减少。近年来许多研究致力于识别早期生物标志物以预测AKI的发生，如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、肾损伤分子1、胱抑素C等，但这些指标大多存在低敏感性、低特异性、低时效性J Nephrol Dialy TransplantVol.32No.4Aug.2023364等局限，尚未广泛应用于临床实践中，因此，目前仍依据临床经验判断患者是否发展成为AKI。目前发现炎症反应失衡、缺血再灌注、细胞调亡、线粒体功能等在AKI的发生发展过程中扮演重要角色 3。但是目前的机制无法解释AKI的发生和严重程度的广泛变异性，说明个体遗传易感性存在差异，因此遗传变异导致的基因多态性成为一个极具前景的研究方向。随着基因研究的进展，越来越多的证据显示基因多态性与AKI的发生、发展及预后密切相关。遗传因素解释了为什么只有特定患者发生AKI,为什么不同患者对治疗手段的反应有差异，遗传因素已被认为是AKI的易感性和严重性的潜在原因 4。近年来,随着基因测序技术的进步和对人类基因组的认识深入，全基因组关联研究（GWAS）应运而生，成为探索疾病遗传易感性的有力工具。GWAS表明了某些基因位点与AKI易感性存在关联 5。AKI基因多态性的研究特征见表16-17 炎症相关基因炎症反应是AKI发病机制中的一个关键机制，有效的炎性反应需要各种促炎因子的作用，如肿瘤坏死因子（T NF-）、白细胞介素（IL）1b、I L-6 和IL-818 。促炎因子可以通过一系列途径相互作用，导致病理生物学效应的协同增强。多项研究已经证明，循环中促炎因子或抗炎因子水平与脓毒症的发展和多器官衰竭的预后相关，而脓毒症是ICU中AKI的首位病因。TNF-TTNFA基因位于6 号染色体短臂，其启动子区域的多态性可能会改变促炎因子的表达水平及AKI发展过程中细胞因子的应答 6 。目前被研究较多的是位于TNFA启动子区域的rs1800629位点，该位点的A等位基因与高启动子活性有关,能增强TNF-的转录。Chang等 6 前瞻性研究了50 8 例接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后的患者,其中有53例发生AKI,在基于等位基因的AKI风险分析中,与对照组相比，AKI患者TNFArs1800629中的A等位基因频率增加,结果提示TNFArs1800629与PCI术后AKI发生风险密切相关。Chen等 7 针对TNFA基因多态性与不同种族患者发生AKI的关系进行了荟萃分析，结果显示TNFArs1800629多态性表现出具有种族差异的AKI易感性趋势，相对于白种人，TNFArs1800629与AKI易感性的关系在亚洲人群中更显着。IL-6IL-6是一种多效性细胞因子,具有促炎和抗炎特性。已证明血浆中IL-6水平可作为预测AKI的良好生物标志物,Zhang等 19 通过测定心脏手术后患者血浆IL-6水平,发现术后IL-6浓度升高与AKI发生的高风险显著相关,且风险呈剂量依赖性增加。Saw等 8 前瞻性研究了接受心脏手术的8 7 0 例东南亚患者，术后有37 9 例患者发生了AKI,发现IL6rs1800796C等位基因与AKI风险降低相关。然而Jouan等 9 提出心脏手术后IL6rs1800796C等位基因与高加索人群AKI的发生风险呈正相关。这种矛盾结果可能是由于种族不同，群体中基因特异性调节因子之间相互作用复杂导致的。IL6rs1800796C等位基因在亚洲人群中占比高达82.3%，而在高加索人群中这一比例为5.0%，IL6rs1800796与亚洲人群AKI风险降低有关的这种保护作用可能与其C等位基因在亚洲人群中的高携带率相关 8 。由于IL6多态性与亚洲人群之间的研究有限,因此未来仍需在东南亚和亚洲人群中进一步验证此结果。巨噬细胞移动抑制因子（MIF）MIF是一种与多种炎症过程有关的细胞因子，在对细胞和全身的各种伤害性刺激（包括缺血/再灌注、内毒素血症和手术）下会迅速释放 2 0 。Averdunk等 10 研究了1116例使用体外循环择期心脏手术的患者，发现MIF启动子多态性（rs3063368）引起心脏手术前血清MIF水平显著升高，与心脏手术后发生AKI和死亡风险有关。然而Stoppe 等 2 0 的研究表明在小鼠肾脏缺血/再灌注损伤模型中，缺乏MIF显著加重了肾损伤的程度，提示MIF在肾脏保护中具有根本性的作用,该作者进一步研究6 0 例择期心脏术后患者，证明了心脏手术期间血清中高水平MIF与术后AKI风险降低有关。对于这种矛盾的结果，Averdunk等 10 认为，术前血清中长期升高的MIF水平与损伤效应相关，这可能需要与术中血清中高水平的MIF区分开来,后者可能在缺血再灌注期间介导对器官的保护作用。肾脏病与透析肾移植杂志第32 卷第4期2023年8 月365表1AKI基因多态性的研究特征基因多态性位置作用研究类型患者特征AKI患者结果AKI定义ORP值TNF-rs18006296p21促炎Chang前瞻508例接受53例TNFArs1800629与在放射治疗后482.110.02520136性研心脏术后的心脏术后AKI发生h内SCr升高究中国患者风险及长期肾功能0.5 mg/L(44不良密切相关umol/L)或自基线值升高2 5%rs1800629Chen荟萃8项研究，共TNFArs1800629多1.330.0020207分析6694例患者态性表现出具有种族差异的AKI易感性趋势IL6rs18007967p21调控Saw前瞻870例接受379例IL6rs1800796C等KDIGO0.57200 mol/L,0.03220129性研心脏手术的位基因与高加索人或超过基线SCr究高加索患者群AKI的发生风险150mol/L,需要呈正相关在手术后任何时间内进行血液透析MIFrs306336822q11.23促炎Averdunk前瞻1116例接受170例MIFrs3063368多态KDICO2.130.001202010性研心脏手术的性与心脏手术后1.710.003究患者AKI发生风险有关THBDrs196220p11.21血管血Li前瞻421例中国178例中国汉族人群中KDIGO1.610.01流动力202111性研脓毒症患者THBDrs1962C等究位基因与脓毒症患者AKI发生风险增加相关rs3176123THBDrs3176123G1.410.02等位基因与脓毒症患者AKI发生风险增加相关rs1042580THBD rs104258C0.580.02等位基因脓毒症患者AKI发生风险低于T等位基因APOLI高风险等位22q13.1脂质Jagannathan荟萃10项前瞻性携带APOL1高危基基因G1、G 2代谢202112分析研究，共53因型的非洲裔美国976例非裔人发生CKD风险和美国人CKD至ESKD进展风险增加高风险等位Hung.前瞻2.864例非洲99例APOL1高风险基因10.580.001基因G1.G2202213性研裔HIV患者ESKD型是非洲裔HIV患究患者者ESKD的强预测因子SERPINSERPINA414q32.1细胞Vilander前瞻2567例入住601例SERPINA4KDICO0.630.043rs2093266,调亡201714性研ICU的高加rs2093266,SERPINA5究索人SERPINA5rs1955656rs1955656的A等位基因携带者与脓毒性休克重症患者发生AKI（K D I G O 2-3期）的风险降低SERPINA4El-Hefnawy病例227例受试70例SERPINA4KDIGO0.001rs2093266,202215对照者：8 1例健rs2093266和SERPINA5研究康志愿者作SERPINA5rs1955656为对照组，7 6rs1955656基因多态例无AKI的性与新冠肺炎患者新冠肺炎患AKI的发生密切相者和7 0 例有关AKI的新冠肺炎患者SP-Drs72191710q22.2-细胞增Liu病例159,例ICU159例SP-Drs721917多态KDIGO3.2110.001q23.1殖分化201716对照的AKI患者性的患者血清SP-D研究和12 0 例健水平和AKI易感性康人，均为中更高国汉族人RORCrs90171q21细胞Gholamipoor回顾138例接受63例RORCrs9017GG基AKIN30.006分化202117性研心脏手术的因型与伊朗人群心究伊朗患者脏术后AKI风险相关AKI:急性肾损伤；TNF-：肿瘤坏死因子;IL：白细胞介素；MIF：巨噬细胞移动抑制因子；THBD：血栓调节蛋白；APOL1：载脂蛋白LI;SERPIN：丝氨酸蛋白酶抑制剂；SP-D：表面活性剂蛋白-D;RORC:RAR相关孤儿受体C;SCr：血清肌酐;ICU：重症监护室；KIDGO：改善全球肾脏病预后组织；AKIN：急性肾损伤网络；CKD：慢性肾脏病；ESKD：终末期肾病；HIV:人类免疫缺陷病毒JNephrolDialyTransplantVol.32No.4Aug.2023366血管血流动力学相关基因多种原因（低血容量、全身血管舒张、血管阻力增加等)会导致肾脏灌注不足。缺血再灌注是临床上导致AKI的最主要原因，也是围手术期发病率和死亡率的重要和常见原因。肾缺血和随后的再灌注损伤会启动肾细胞坏死、调亡和炎症的信号级联反应,最终导致AKI21血栓调节蛋白（THBD）基因位于人类染色体20p11.21,THBD由血管内皮细胞分泌,参与蛋白C系统的激活，具有抗炎和抗凝作用 1。近年来，多项研究 1.2 表明血浆 THBD水平是血管内皮细胞损伤的敏感特异标志物，也是脓毒症相关急性肾损伤(S-AKI)的独立预测因子。Li 等 11I前瞻性研究了42 1例脓毒症患者,其中AKI患者17 8 例,非AKI患者2 43例，首次证明了中国汉族人群中THBDrs1962C、r s 317 6 12 3G 和rs1042580T多态性与脓毒症易感性和S-AKI发生风险增加相关，表明这些SNP位点是脓毒症和 S-AKI 的高危因素。但此研究纳人患者的种族较为单一，研究的规模较小，可能需要在更多大样本研究中进一步验证。脂质代谢相关基因近年来脂质代谢也被认为参与AKI的发生发展，但机制尚未明确。研究认为肾脏中沉积的过量游离脂肪酸可能氧化为脂质过氧化物，从而导致脂酰辅酶A（CO A）、神经酰胺等相关毒性产物的沉积，进而引起肾脏内细胞氧化应激水平增加 2 3。载脂蛋白L1（A PO L1)基因位点的变异是非洲裔美国人局灶性节段性肾小球硬化、慢性肾脏病（CK D)和终末期肾病(ESKD)的强易感因素 2 4-2 5。APOL1等位基因在非洲人中很常见，约18%的非洲裔美国人携带APOL1高风险等位基因G1或G2。Jagannathan等 12 对10 项前瞻性队列研究进行荟萃分析，共539 7 6 例非裔美国人，发现携带APOL1高危基因型的非洲裔美国人发生CKD风险和CKD至ESKD进展风险增加。Hung等 13 研究了2 8 6 4例非洲裔感染人类免疫缺陷病毒(HIV)患者,共9 9 例患者发生了ESKD,其中有55例患者携带APOL1高危基因型。研究提示APOL1高风险基因型是非洲裔HIV患者ESKD的强预测因子。细胞凋亡相关基因细胞凋亡可促进细胞更新，但过度或缺陷性凋亡导致的细胞调亡失调可以导致多种疾病发生。过度的调亡会导致器官萎缩，促进组织纤维化和器官功能障碍。肾小管细胞凋亡是AKI的一个重要机制。肾小管上皮细胞内源性及外源性凋亡均参与了AKI的发生发展 2 6 。肾小管近端小管上皮细胞对凋亡高度敏感，该部位的损伤会导致肾衰竭。已有研究证明了细胞凋亡相关基因与AKI的相关性。丝氨酸蛋白酶抑制剂（SERPIN）丝氨酸蛋白酶抑制因子肽酶抑制因子进化枝A，成员4（SER PI NA 4）表达人组织激肽释放酶结合蛋白（k a l l i s t i n），该蛋白具有细胞调亡、抗炎、抗氧化等多种功能 14。SERPINA5rs1955656与SERPINA4rs2093266密切相关，可有一定程度的连锁效应 14。OVilander等 14 通过前瞻性、多中心观察研究了芬兰多个ICU的患者,共2 56 7 例,其中有6 0 1例患者发生AKI（K D I G O 2 3期），研究证明了SERPINA4 rs2093266 和 SERPINA5 rs1955656 的 A等位基因携带者与脓毒性休克重症患者发生AKI(KDIGO 23期）的风险降低。EI-Hefnawy 等 15 将227例受试者分为三组：8 1例健康志愿者作为对照组,7 6 例无AKI的新冠肺炎患者和7 0 例有AKI的新冠肺炎患者进行病例对照研究，发现SERPINA4rs2093266基因和SERPINA5rs1955656基因与新冠肺炎患者AKI的发生密切相关。其他表面活性剂蛋白D(SP-D)SP-D可在肺泡上皮型细胞、胰腺和肾脏等组织中表达和分泌，除了在表面活性剂稳态中作用外,SP-D在感染过程中对细胞调亡和炎症的调节发挥着关键作用 16 Liu等 2 7 建立脓毒症小鼠模型,发现SP-D基因敲除小鼠发生肾损伤程度高于野生型小鼠，该作者认为SP-D可以通过抑制细胞调亡、降低肾血管通透性,以及通过核因子kB（NF-k B）途径调节肾脏炎性反应,从而减轻S-AKI模型小鼠的肾损伤，表明了SP-D在小鼠S-AKI模型中对肾脏细胞的保护作用。Liu等 16 进一步研究了159 例ICU的AKI 患者和12 0 例健康人，均为中国汉族人，发现具有SP-Drs721917多态性的患者的血清SP-D水平和AKI易肾脏病与透析肾移植杂志第32 卷第4期2023年8 月367感性更高,且较高的基线血清 SP-D水平与不良临床结果相关。但此研究样本量有限,种族单一。关于人类SP-D与AKI易感性的关系还需展开进一步的研究。RAR相关孤儿受体C(RORC)RORC基因辅助性T细胞17(Th17）分化的主要调节因子。Th17细胞产生炎性细胞因子IL-17,被证明有助于AKI的发展 2 8 Gholamipoor等 17 回顾性研究了接受心脏手术的138 例伊朗患者，其中6 3例发生AKI,发现RORCrs9017GG基因型与伊朗人群中IL-17水平升高和心脏术后AKI发生风险相关，表明rs9017GG基因型可能是心脏手术后AKI的预测因子。然而，该研究是迄今第一项也是唯一的研究，单中心研究且样本量有限，需要对其他种族和国家人群进行进一步研究,以更好地确定RORC基因多态性对心脏术后AKI发生发展的影响。小结：遗传差异可以调节肾脏对损伤的反应，从而确定个体是否会进展到更严重的损伤或有恢复的可能，阐明这些过程有助于更好的对AKI进行风险预测以及未来对AKI进行特异性的治疗。尽管目前对于AKI发病机制的遗传因素研究已取得了一定的进展，但仍有许多明显的不足呕待我们进行新的研究予以补充与完善。首先,人种因素及AKI病因特征对于基因多态性的研究具有重要影响,而现有AKI基因多态性的研究主要集中于白种人和黑种人，关于黄种人的相关研究非常有限,且尚无关于特定基因多态性在AKI不同病因之间的差异性研究。未来还需进行多种族、大样本、不同病因间差异性分析的研究。此外，通过候选基因研究的方法发现的AKI易感位点有限，且现有AKI的GWAS研究样本量较少。为得出可靠结论，未来需要对参与AKI发病机制的不同信号通路多个基因或单个基因多个变异进行联合分析,且需进行更大规模的研究验证已有和发现新的AKI相关SNPs位点,更有效地发现AKI遗传易感基因。最后，迄今为止仍未有较为统一的AKI诊断标准,现已在临床实践和研究中使用的AKI的多种定义，主要是RIFLE，A K I N和KDIGO,这些定义使用不同的阅值会导致AKI发病率的差异,未来的研究需努力解决这一问题。参考文献1RONCO C,BELLOMO R,KELLUM J A.Acute kidney injury.Lancet,2019,394(10212):1949-1964.2郭锦洲，谢红浪.改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）临床实践指南：急性肾损伤.肾脏病与透析肾移植杂志，2 0 13,2 2（1）：57-6 0.3沈瑞华，乔晞.线粒体自噬对急性肾损伤的保护作用.肾脏病与透析肾移植杂志，2 0 2 2,31(4)：36 3-36 7.4ORTEGA-LOUBON C,MARTINEZ-PAZ P,GARCIA-MORAN E,et al.Genetic Susceptibility to Acute 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