激素补充治疗在围绝经期前庭性偏头痛中的应用.pdf

论著DOI:10.16066/j7002.2023.08.003488中国耳鼻咽喉头颈外科/2 0 2 3年8 月，第30 卷，第8 期激素补充治疗在围绝经期前庭性偏头痛中的应用刘平，魏日富，郭丽芳，朱忠寿”，曾笑梅，李慧凤3宁德师范学院附属宁德市医院耳鼻咽喉头颈外科，妇产科，福建宁德352100；3福建医科大学临床医学部，福建宁德352100摘要 目的 按探讨激素补充治疗（hormone replacement therapy,HRT）在围绝经期前庭性偏头痛（vestibular migraine,VM)治疗中的效果及适应证。方法选取门诊就诊的围绝经期VM患者，依据其严重程度分为轻度组和中重度组，再依据患者健康情况和自身意愿是否进行HRT分为治疗组和对照组。为两组受试者于治疗前、后进行血清5-羟色胺（5-h y d r o x y t r y p t a mi n e，5-H T）检测，眩晕残疾量表（dizziness handicap inventory,DHI），视觉模拟量表（VAS）和匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh sleepquality index,PSQI)评价并进行比较。结果中重度组眩晕程度(DHI)与偏头痛程度（VA S）及睡眠质量均较治疗前明显改善（P均 0.0 5）；5-HT水平与DHI和VAS之间具有负相关性（P均 0.0 5）。结论HRT有助于围绝经期VM的治疗，尤其对于中重度者，在仔细排除禁忌证的前提下，可以尝试HRT的短期治疗。关键词偏头痛；前庭性偏头痛；围绝经期；激素补充治疗Hormone replacement therapy in perimenopausal women with vestibular migraineLIU Ping,WEI Rifu,GUO Lifang,ZHU Zhongshou,ZENG Xiaomei,LI HuifengDepartment of Otolaryngology Head and Neck Surgery,Department of Gynaecology and Obstetrics,the Ningde AffliatedHospital of Fujian Medical University,Ningde,Fujian,352100,China;School of Clinical Medicine,Fujian Medical University,Ningde,Fujian,352100,ChinaCorresponding author:LI Huifeng(Email:);GUO Lifang(Email:)ABSTRACT OBJECTIVE To explore and analyze the effects and indications of hormone replacement therapy(HRT)in vestibular migraine(VM)in perimenopausal women.METHODS The perimenopausal women with VM in the outpatientclinic of our hospital were divided into treatment group and control group according to their health status and willingness toperform HRT reatment or not.The 5-hydroxytryptamine(5-HT),dizziness handicap inventory(DHI),visual analogue scale(VAS)and Pittsburgh sleep quality index(PSQI)were compared and the therapeutic eficacy were evaluated.RESULTS The DHI,VAS and sleep quality in moderate to severe perimenopausal treatment group were significantly improved compared with thosebefore treatment(P0.05);The 5-HT levels were negative correlated with DHI and VAS(P25分、卵巢储备不良（FSH40IU/L）、雌激素缺乏（E2 40 p g/ml）、月经史（停经3周期以上）和相关病史等主要指标进行综合判断，最终由妇产科诊断为围绝经期综合征8 1.3.2VM诊断标准。依据2 0 13年第3版国际头痛疾病分类测试版(ICHD-II-beta)附录发表的诊断标准进行9 。1.3.33VM评价。采用眩晕残疾量表（dizzinesshandicapinventory,DHI)评价眩晕严重程度，采用视觉模拟量表（VAS）评价偏头痛的疼痛程度，采用PSQI评价睡眠质量情况。1.3.45-HT检测。取清晨空腹静脉血10 ml,经30 0 0 r/min速度离心10 min后取上清，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测。于人组治疗前和治疗完成后1周内各行以上评价和检测。1.4统计学方法。采用SPSS26.0软件对两组5-HT、DHI和VAS定量资料进行t检验；对两组PSQI定性资料进行卡方检验；对5-HT水平与DHI和VAS之间进行Pearson相关分析，P0.05表示差异具有统计学意义。2结果2.1HRT对围绝经期5-HT的影响。HRT前，治疗组和对照组的5-HT水平无显著差异；HRT后，中重度治疗组5-HT水平显著好于治疗前，差异具有统计学意义（P 0.0 5），而轻度组和中重度对照组5-HT水平治疗前后均无显著差异（表1）。表1各组围绝经期前庭性偏头痛治疗前、后5-羟色胺比较(x s,mol/L)5-羟色胺组别P治疗前治疗后轻度治疗组1.268 0.4311.351 0.4811.2970.392对照组1.311 0.4591.3610.5851.0590.576t0.9120.884P0.7530.911中重度治疗组0.5990.3581.341 0.4937.0130.000对照组0.651 0.2950.657 0.3270.8750.9281.0566.738P0.5780.0002.2HRT对围绝经期VM的疗效。治疗前，各治疗组眩晕程度（DHI）、偏头痛程度（VAS）及睡眠异常率与对照组无明显差异；治疗后，中重度组各症状程度可明显改善（P均 0.0 5），而轻度组和对照组则均无明显改善(表2 表4)。表2各组围绝经期前庭性偏头痛治疗前、后DHI评分比较（xs）DHI评分组别tP治疗前治疗后轻度治疗组29.32 6.5128.97 6.331.1010.697对照组28.816.4528.66 6.111.0820.729t1.2731.053P0.6750.831中重度治疗组34.816.5326.856.213.9510.006对照组33.33 6.4833.16 6.131.0820.729t1.2733.9103P0.6750.009注：DHI眩晕残疾量表表3各组围绝经期前庭性偏头痛治疗前、后VAS评分比较（xs）VAS评分组别tP治疗前治疗后轻度治疗组4.860.784.78 0.631.0890.623对照组4.91 0.814.92 0.830.9730.914t1.0231.331P0.6960.224中重度治疗组6.86 0.784.61 0.634.0110.003对照组6.970.866.790.731.1730.714t1.0233.911P0.6960.006490中国耳鼻咽喉头颈外科/2 0 2 3年8 月，第30 卷，第8 期表4各组围绝经期前庭性偏头痛治疗前、后睡眠质量比较例（%)睡眠异常组别X2P治疗前治疗后轻度治疗组4(40.00)3(30.00)0.2200.639对照组4(36.36)3(27.27)0.2100.647X20.0290.095P0.8640.757中重度治疗组13(68.42)6(31.58)5.1580.023对照组13(61.90)11(52.38)0.3890.533X20.1861.766P0.6660.1842.35-HT与VM之间的相关性。以治疗前所有围绝经期5-HT为因变量，以DHI和VAS为自变量进行Pearson相关性分析。结果显示，5-HT与DHI和VAS之间具有负相关性（r=-0.611和-0.434，P均 0.0 1）。表明5-HT越低，围绝经期VM的眩晕和偏头痛程度越重；反之，5-HT越高，围绝经期VM的眩晕和偏头痛程度越轻。3讨论VM为常见的眩晕和偏头痛共患病疾病，具有很大的异质性和临床表现多样性，常见症状为反复发作眩晕和偏头痛，可伴有耳鸣、耳闷和听力下降等。VM的发病机制迄今尚未完全清楚，一般认为诸多因素参与导致。目前，三叉神经血管学说较为公认10 ：三叉神经节受物理或化学刺激后，激活肥大细胞释放致敏化神经递质和血管活性物质，促进无菌性炎症反应导致脑膜血管扩张激活痛觉通路，从而产生偏头痛；同时，三叉传出神经末梢释放大量降钙素基因相关肽（CGRP）和P物质等血管活性神经肽，作用于内耳血管壁，引起血管通透性改变，血浆蛋白渗出，从而导致内耳功能障碍而出现前庭及耳蜗症状；其中，血管活性神经肽（CGRP和P物质）释放受5-HT调控，尤其与偏头痛有关的头晕多与5-HT异常有关，5-HT为VM发作的重要底物，在VM的促成和调控中起到十分重要作用12 。围绝经期女性由于体内雌激素水平的持续下降与波动，一方面导致5-HT水平下降及5-HT能系统功能紊乱，降低前庭传导通路上的各类神经元受体对5-HT的敏感性和效率，以干扰交感神经的方式影响靶器官，使得颅内外血管伸缩功能改变而诱发VM；另一方面还可通过调控三叉神经节内的CGRPmRNA表达，使CGRP水平增加，从而影响VM的发生13。此外，也有研究认为围绝经期雌激素的持续下降与波动可对下丘脑-垂体系统产生负面影响，导致各下丘脑-垂体-靶器官轴系内分泌功能紊乱，进而影响其情绪情感、精神和睡眠系统等活动，容易产生焦虑、恐惧甚至抑郁等，这些激素、精神压力和情绪因素的叠加最终导致VM的反复发作甚至慢性化4,15。5-HT为重要的体液介质和神经递质，广泛分布于中枢神经系统和外周神经器官，直接参与外周和中枢前庭通路的调节,另外还参与情绪、情感和疼痛的调控16 。在人类，女性的5-HT合成速率仅约为男性一半，随着年龄增长，5-HT受体数量和工作效率均会快速下降，6 0 岁的5-HT受体数量仅为30 岁的40%。因此，有学者认为对围绝经期VM进行5-HT水平的观察和评价有助于查找病因和治疗17 。本研究对5-HT水平检测显示，中重度治疗组5-HT经HRT后明显好转，恢复至接近正常同龄水平，提示HRT可有效补充体内雌激素，从而纠正5-HT水平，与实验预期相符。而轻度治疗组5-HT虽经HRT但仍无明显改善，与预期不符，原因可能是围绝经期对5-HT的影响为多个方面，除主要受体内雌激素调控外，还受体内其他神经激素的影响，生理病理更为复杂，所以不易调控。中重度组经HRT后眩晕程度、偏头痛程度及睡眠障碍等症状均明显改善。表明HRT可以通过补充体内雌激素进而提高前庭通路的5-HT及改善了各下丘脑-垂体-靶器官轴系的内分泌功能紊乱，从而改善前庭传导通路和痛觉传导通路，最终使得VM发作得到控制甚至完全缓解。同时，也侧面提示5-HT与VM之间可能存在某种关联。本研究围绝经期5-HT水平与DHI及VAS具有负相关性，与国内外报道的有关报道相一致18.19 。事实上，临床上也常用5-HT受体激动剂改善前庭通路的5-HT水平来治疗VM患者的眩晕与偏头痛症状，尤其对伴有焦虑情绪者更为常用、有效2 0 。另外，笔者在随访中发现，对于轻度VM，虽经HRT后，眩晕和头痛症状没有明显改善，但其眩晕和头痛发作次数和持续时间可有不同程度减少；对于中重度者，则其眩晕和头痛症状及发作次数和持续时间均有明显好转。此外，笔者还发现围绝经期VM伴有的耳鸣、睡眠障碍和情绪等症状，经HRT后大致呈平行消失，而并非陆续消失。这与我们常规认为的情绪和睡眠障碍诱发VM观念相。由此可见，围绝经期VM与常规的VM有所不同，其并非由情绪和睡眠障碍单独导致。HRT围绝经期VM目前还存在一定争议，主要担忧HRT可能会增加脑卒中和癌症风险。但越来越多的研究正在表明2 1，对于6 0 岁以下女性,HRT在达到这些收益同时，并没有明显增加脑卒中和癌症的风险，相反，还可降低心血管系统疾病的发生率；但对于6 0 岁以上女性，这种风险则会明显增加，应当慎重。若HRT中出现偏头痛加重，则应停药并排查脑卒中的风险可能。总丁，不再读者作者编者编辑赵黎明CHINARCHOTOLARYNGOLHEADNECKSURG/AUgust2023,Vol.30,No.8491之，HRT有助于围绝经期VM的治疗,尤其中重度者在缓解VM发作时相关症状的同时，还可减少短期眩晕和偏头痛的发作次数和持续时间，在排除相关风险因素后，可以尝试HRT为核心的短期治疗。参考文献1Stolte B,Holle D,Naegel S,et al.Vestibular migraine.Cephalalgia,2015,35(3):262-270.2 Ibrahimi K,Couturier EG,MaassenVanDenBrink A.Migraineand perimenopause.Maturitas,2014,78(4):277-280.3MacGregor EA.Migraine,menopause and hormone replacementtherapy.Post Reprod Health,2018,24(1):11-18.4Nappi RE,Sances G,Sommacal A,et al.Different effects oftibolone and low-dose EPT in the management of postmenopausalwomen with primary headaches.Menopause,2006,13(5):818-825.5徐鸽，陈卫明，金若敏。月经性偏头痛发病机制的研究进展。中国疼痛医学杂志,2 0 0 7(6):359-36 1.6刘平，魏日富，朱忠寿，等。激素补充治疗在围绝经期女性慢性耳鸣中的应用.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2 0 2 1,35(9)：8 12-8 17.7赵一馨，赵颖，毛乐乐，等.更年期女性慢性耳鸣治疗初探。临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2 0 17,31(6)：419-42 2,42 7.8李慧凤，郭丽芳，刘平，等.伴围绝经期综合征的主观性耳鸣患者临床特征分析.中国耳鼻咽喉头颈外科,2 0 18,2 5(1):2 3-2 6.9Headache Classification Committee of the 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airwaypressure，CPA P)无创正压通气（non-invasive positive pressure ventilation，NPPV)悬雍垂聘咽成形术（uvulopalatopharyngoplasty,UPPP）体质量指数（bodymassindex，BM I)额舌肌肌电值（genioglossus electromyography，G G EM G）药物诱导睡眠喉镜检查（drug-induced sleependoscopy，D ISE）儿童睡眠问卷（pediatric sleepquestionnaire,PSQ)匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburghsleepqualityindex，PSQ I)质子泵抑制剂（protonpumpinhibitors,PPI）咽喉反流性疾病(laryngopharyngeal refluxdisease,LPRD)胃食管反流疾病（gastroesophageal refluxdisease,GERD)咽喉反流(laryngopharyngeal reflux,LPR)反流症状指数（refluxsymtomindex，RSI)反流体征评分（refluxfindingscore，RFS）多通道腔内阻抗-pH(multichannel intraluminal impedance-pH，M II-p H)噪谐比(noise to harmonic ratio,NHR)最长发声时间（maximum phonatorytime,MPT)最小声门面积（minimumglottal area，M G A）