肌层浸润性膀胱癌中CD276的表达与临床病理特征和预后的相关性.pdf

作者单位:3 3 0 0 0 8 南昌,南昌市第一医院泌尿外科通信作者:杨庞,E-m a i l:p y a n g 3 9 21 6 3.c o m临床研究肌层浸润性膀胱癌中C D 2 7 6的表达与临床病理特征和预后的相关性杨维清 杨庞d o i:1 0.3 8 7 0/j.i s s n.1 6 7 4-4 6 2 4.2 0 2 4.0 1.0 0 4【摘要】目的 C D 2 7 6的异常表达已被证实与肿瘤的发生有关。但其在肌层浸润性膀胱癌(M I B C)中的作用知之甚少。方法 从癌症基因组图谱数据库中下载M I B C患者的相关数据,通过研究C D 2 7 6在膀胱正常组织和肿瘤组织中的表达差异,同时评估临床变量与C D 2 7 6之间的相关性来预测C D 2 7 6与M I B C的生存预后。采用C o x回归分析和人类蛋白质图谱证明C D 2 7 6是M I B C的独立预测因子。最后使用基因集富集分析(G S E A)数据集进行分析。结果 M I B C的肿瘤分级、分期、发病年龄和N分期与C D 2 7 6的高表达有关。C D 2 7 6高表达患者预后较C D 2 7 6低表达者差。单因素和多因素回归分析显示,C D 2 7 6是M I B C的独立危险因素。G S E A富集分析发现C D 2 7 6主要富集于肿瘤相关通路、膀胱癌、细胞黏附分子、E CM受体相互作用、W n t信号通路、趋化因子信号通路以及MA P K信号通路。结论 C D 2 7 6在M I B C中高表达,其可作为M I B C预后的潜在独立分子标志物。【关键词】肌层浸润性膀胱癌;C D 2 7 6;T C G A数据库;预后C o r r e l a t i o n b e t w e e n C D 2 7 6 e x p r e s s i o n a n d c l i n i c o p a t h o l o g i c f e a t u r e s a n d p r o g n o s i s i n m u s c l e-i n v a s i v e b l a d d e r c a n c e r Y ANG W e i q i n g,Y ANG P a n g.D e p a r t m e n t o f U r o l o g y,F i r s t H o s p i t a l o f N a n-c h a n g,N a n c h a n g 3 3 0 0 0 8,C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r:Y ANG p a n g,E-m a i l:p y a n g 3 9 21 6 3.c o m【A b s t r a c t】O b j e c t i v e T h e a b n o r m a l e x p r e s s i o n o f C D 2 7 6 h a s b e e n s h o w n t o b e a s s o c i a t e d w i t h t u m o r i g e n e s i s.H o w e v e r,i t s r o l e i n m u s c l e-i n v a s i v e b l a d d e r c a n c e r(M I B C)i s p o o r l y u n d e r-s t o o d.M e t h o d s T h e r e l e v a n t d a t a o f M I B C p a t i e n t s w e r e d o w n l o a d e d f r o m t h e T C G A d a t a b a s e,t h e n c o r r e l a t i o n b e t w e e n C D 2 7 6 a n d t h e s u r v i v a l p r o g n o s i s o f M I B C w a s p r e d i c t e d b y s t u d y i n g t h e d i f f e r e n t i a l e x p r e s s i o n o f C D 2 7 6 i n n o r m a l a n d t u m o r t i s s u e s o f t h e b l a d d e r a n d a s s e s s i n g t h e c o r r e l a-t i o n b e t w e e n c l i n i c a l v a r i a b l e s a n d C D 2 7 6.C o x r e g r e s s i o n a n a l y s i s w a s u s e d t o d e m o n s t r a t e t h a t C D 2 7 6 w a s a n i n d e p e n d e n t p r e d i c t o r o f M I B C.F u r t h e r v a l i d a t i o n w a s p e r f o r m e d u s i n g t h e H u m a n P r o t e i n A t l a s.G e n e s e t e n r i c h m e n t a n a l y s i s G S E A w a s f i n a l l y p e r f o r m e d.R e s u l t s T h e t u m o r g r a d e,s t a g e,a g e o f o n s e t a n d N s t a g e o f M I B C w e r e r e l a t e d t o t h e h i g h e x p r e s s i o n o f C D 2 7 6.P a-t i e n t s w i t h h i g h C D 2 7 6 e x p r e s s i o n h a d a w o r s e p r o g n o s i s t h a n t h o s e w i t h l o w C D 2 7 6 e x p r e s s i o n.U n i v a r i a t e a n d m u l t i v a r i a t e r e g r e s s i o n a n a l y s i s s h o w e d t h a t C D 2 7 6 w a s a n i n d e p e n d e n t r i s k f a c t o r i n M I B C.G S E A r e v e a l e d t h a t C D 2 7 6 w a s m a i n l y e n r i c h e d i n p a t h w a y s i n c a n c e r,b l a d d e r c a n c e r,c e l l a d h e s i o n m o l e c u l e s,E CM r e c e p t o r i n t e r a c t i o n s,W n t s i g n a l i n g p a t h w a y,c h e m o k i n e s i g n a l i n g p a t h-w a y a s w e l l a s MA P K s i g n a l i n g p a t h w a y.C o n c l u s i o n s W e c o n f i r m e d t h e h i g h l e v e l e x p r e s s i o n o f C D 2 7 6 i n M I B C,w h i c h c a n b e u s e d a s a p o t e n t i a l i n d e p e n d e n t m o l e c u l a r m a r k e r f o r t h e p r o g n o s i s o f M I B C.【K e y w o r d s】M u s c l e-i n v a s i v e b l a d d e r c a n c e r;C D 2 7 6;T C G A d a t a b a s e;P r o g n o s i s 膀胱癌(b l a d d e r c a n c e r,B C)好发于老年患者,吸烟是导致B C发病率增加最常见的原因。此外,吸烟程度可能与B C的侵袭性有关,重度吸烟者更有可能患高级别肿瘤和肌层浸润性疾病1。侵犯膀胱逼尿肌的B C被称为肌层浸润性膀胱癌(m u s c l e-i n v a s i v e b l a d d e r c a n c e r,M I B C),其具有更高的转51现代泌尿生殖肿瘤杂志2 0 2 4年2月第1 6卷第1期 J C o n t e m p U r o l R e p r o d O n c o l,F e b r u a r y 2 0 2 4,V o l 1 6,N o.1移至淋巴结和其他器官的倾向,5年生存率约为6 0%7 0%2。M I B C约占B C新诊断病例的2 0%,尽管进行了根治性膀胱切除术和盆腔淋巴结清扫,约5 0%的患者最终会因为扩散的微转移而在远处发生疾病2-3。因此,找到合适而准确的M I B C的生物标志物将有助于改善M I B C患者的预后状况。在调节T细胞免疫反应方面很重要的B 7家族,因 其 对 癌 症 有 潜 在 的 治 疗 作 用 而 被 重 视。C D 2 7 6作为B 7家族的一员,作为T细胞抑制剂可促进肿瘤的增殖和侵袭。在大多数正常组织中,C D 2 7 6通常以相对低的水平表达。相反,在恶性肿瘤组织中,C D 2 7 6的表达水平上调。此外,C D 2 7 6的高表达已被发现与癌症患者较差的预后相关,这类肿瘤研究包括乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌等4-5。然而,C D 2 7 6在M I B C中的临床意义和预后价值在很大程度上仍不清楚。因此,确定可靠的生物标志物对改善M I B C的预后至关重要。本研究旨在利用癌症基因组图谱(T h e C a n c e r G e n o m e A t-l a s,T C GA)数据库探索C D 2 7 6表达在M I B C中的临床意义和预后价值,来为临床判断M I B C的生存预后提供一个可靠的分子标志物。同时我们还尝试使用基因集富集分析(G e n e S e t E n r i c h m e n t A n a l y-s i s,G S E A)进一步评估参与M I B C发病机制相关的C D 2 7 6调控网络的生物途径。对象与方法一、数据收集 我们 从T C GA数 据 库(h t t p s:/p o r t a l.g d c.c a n c e r.g o v/r e p o s i t o r y)下载了4 1 2例M I B C患者的表达数据和mR NA表达谱(其中包括1 9例正常样本)以及与生存时间有关的临床信息。我们使用箱式图来显示离散变量的表达差异。4 1 2例患者的R NA-S e q基因表达HT S e q-计数数据被用于进一步分析研究。二、基因富集分析G S E A是一种计算方法,用于检测先验定义的基因集是否在高表达组和低表达组之间有统计学意义5。表型标签为C D 2 7 6-高和C D 2 7 6-低。每次分析都要进行1 0 0 0次基因组排列组合。通常情况下P0.0 5和 错 误 发 现 率(f a l s e d i s c o v e r y r a t e,F D R)0.2 5的基因组被认为是富集基因。三、统计学方法使用t检验来分析C D 2 7 6在正常组织和肿瘤组织中的差异表达。使用L o g i s t i c回归评价临床因素与C D 2 7 6表达之间的相关性。采用单因素C o x回归确定M I B C患者总生存期相关的临床因素。采用多因素C o x分析探索C D 2 7 6表达与其他临床特征(年龄、性别、分期、分级、T NM分期)在患者预后中的作用。根据中位风险评分将C D 2 7 6分为高表达和低表达。使用R软件(v 4.1.3)进行统计分析。四、使用人类蛋白质图谱数据库进行验证人类蛋白质图谱(h t t p:/www.p r o t e i n a t l a s.o r g/)是一种病理学工具,可提供各种人类蛋白的多种表达谱。因此,我们利用人类蛋白质图谱数据库的免疫组化数据比较了C D 2 7 6在正常和M I B C组织中的蛋白表达。结 果一、C D 2 7 6表达与临床参数之间的相关性 通过分析C D 2 7 6在正常组织和肿瘤组织之间的差异表达,我们发现肿瘤组织相比正常组织中C D 2 7 6表达明显升高(P0.0 0 1)。进一步研究来自T C GA的4 1 2例M I B C患者的临床数据,包括患者的年龄、性别、临床分期、临床分级、T NM分期、生存状态和生存时间,我们发现C D 2 7 6表达与临床分期(P=0.0 2 2)、临床分级(P0.0 0 1)、年龄(P=0.0 0 3)和N分期(P=0.0 0 8)显著相关。采用L o g i s t i c回归分析发现,C D 2 7 6的高表达与不良预后临床病理变量有关,见表1。M I B C中C D 2 7 6的高表达与高临床分期(期与期,P=0.0 1 4)、高龄(6 5岁与6 5岁,P=0.0 0 8)、高临床分级(高级别与低级别,P=0.0 0 2)显著相关。这些发现揭示了C D 2 7 6高表达的患者比C D 2 7 6低表达的患者疾病有进展到更晚期的趋势。表1 C D 2 7 6表达与临床病理特征的L o g i s t i c回归分析临床资料样本数C D 2 7 6表达比值比9 5%C IP值临床分期1.8 4 21.1 3 33.0 1 20.0 1 4 期 1 3 6 期1 3 1年龄(岁)1.7 3 71.1 5 92.6 1 80.0 0 8 6 52 6 1 6 51 4 761现代泌尿生殖肿瘤杂志2 0 2 4年2月第1 6卷第1期 J C o n t e m p U r o l R e p r o d O n c o l,F e b r u a r y 2 0 2 4,V o l 1 6,N o.1续表1 C D 2 7 6表达与临床病理特征的L o g i s t i c回归分析临床资料样本数C D 2 7 6表达比值比9 5%C IP值性别 0.7 1 80.4 6 01.1 1 80 1 4 4 女1 0 8 男3 0 4临床分级1 0.3 2 62.9 4 46 5.3 8 10.0 0 2 高级别3 8 8 低级别2 1T分期1.2 6 40.8 0 02.0 0 00.3 1 6 T31 9 6 T21 7 9M分期1.2 2 50.3 5 84.3 7 50.7 4 5 M11 1 M01 9 6N分期1.1 0 30.8 7 51.3 9 40.4 0 8 N38 N03 5 8 为了进一步检测C D 2 7 6蛋白的表达,我们从人类蛋白质图谱中检索了免疫组化染色数据。在正常膀胱组织中,尿路上皮细胞通常具有中度的C D 2 7 6染色,然而,M I B C组织则具有较强的C D 2 7 6染色,证实了肿瘤组织相比正常组织中C D 2 7 6表达明显升高,见图1。A:正常组织;B:肿瘤组织图1 使用人类蛋白质图谱数据库验证C D 2 7 6在M I B C和正常组织中的蛋白表达 二、生存和多变量分析 如图2所示,C D 2 7 6的高表达与总生存率低密切相关(P=0.0 0 8)。单变量分析表明,C D 2 7 6高表达与总生存期差显著相关(HR:1.3 8 5;9 5%C I:1.0 4 61.8 3 6;P=0.0 2 3)。与不良生存相关的其他临床因素包括年龄、临床分期、T分期和N分期,见表2。将这些变量纳入多变量分析中。多变量C o x分析显示,C D 2 7 6高表达仍然是M I B C患者总生存期 的 独 立 风 险 因 素(HR:1.3 7 1;9 5%C I:1.0 1 81.8 4 6,P=0.0 3 7),另外还包括年龄(HR:1.0 4 1;9 5%C I:1.0 2 11.0 6 0,P0.0 0 1)和T期(HR:1.4 1 0;9 5%C I:1.0 2 41.9 4 3,P=0.0 3 5),见表2和图3。图2 T C G A数据库中M I B C患者的C D 2 7 6表达和总生存率71现代泌尿生殖肿瘤杂志2 0 2 4年2月第1 6卷第1期 J C o n t e m p U r o l R e p r o d O n c o l,F e b r u a r y 2 0 2 4,V o l 1 6,N o.1表2 C D 2 7 6表达与M I B C患者总生存率关系的单变量和多变量回归分析参数单变量分析HR9 5%C IP值多变量分析HR9 5%C IP值年龄1.0 4 11.0 2 21.0 6 10.0 0 11.0 4 11.0 2 11.0 6 00.0 0 1性别0.9 1 90.6 3 01.3 4 00.6 6 20.8 6 80.5 9 21.2 7 30.4 6 9临床分期1.9 5 01.5 2 22.4 9 70.0 0 11.3 5 90.8 6 52.1 3 50.1 8 3T分期1.6 6 41.2 7 72.1 6 60.0 0 11.4 1 01.0 2 41.9 4 30.0 3 5N分期1.5 8 41.3 2 81.8 9 00.0 0 11.2 4 00.9 0 81.6 9 30.1 7 7M分期2.1 0 80.7 5 95.8 5 60.1 5 2C D 2 7 61.3 8 51.0 4 61.8 3 60.0 2 31.3 7 11.0 1 81.8 4 60.0 3 7图3 多变量回归分析森林图 三、G S E A富集确定与C D 2 7 6相关的信号通路 为了筛选在M I B C中差异激活的潜在信号通路,我 们 进 行 了G S E A富 集 分 析,分 别 比 较 了C D 2 7 6在M I B C中高表达和低表达相关的数据集。根据其标准化富集评分确定了与肿瘤相关的最显著富集的信号通路。参与肿瘤相关通路、膀胱癌、细胞黏附分子(C AM s)、细胞外基质(E CM)受体相互作用、Wn t信号通路、趋化因子信号通路以及MA P K信号通路相关的基因集与C D 2 7 6高表达之间存在差异相关性。讨 论C D 2 7 6在许多肿瘤中过度表达,并经常与不良预后相关6-7。C D 2 7 6是B 7家族中的一个独立于抗原的共刺激配体成员。在小鼠中,C D 2 7 6与表达在骨髓细胞上的触发受体如转录本2(T L T-2)蛋白结合,调节T细胞反应。C D 2 7 6的表达升高会增强小鼠中T L T-2介导的C D 8+细胞毒性T淋巴细胞对肿瘤的反应8。在另一项研究中,C D 2 7 6通过阻断C D 4+T h 1-的激活从而阻止了抗肿瘤反应的激活9。这些研究结果为揭示C D 2 7 6与肿瘤进展之间的关系提供一定依据,或许可以成为抗肿瘤的新81现代泌尿生殖肿瘤杂志2 0 2 4年2月第1 6卷第1期 J C o n t e m p U r o l R e p r o d O n c o l,F e b r u a r y 2 0 2 4,V o l 1 6,N o.1方向。然而,C D 2 7 6表达作为M I B C生物标志物的临床意义尚未得到充分研究。本研究中,对来自T C GA的高通量R NA测序数据进行生物信息学分析,发现与正常膀胱组织相比,M I B C中C D 2 7 6表达明显增加,这与之前的研究结果一致9。C D 2 7 6在M I B C样本中的表达水平明显高于正常组织。结合我们在C D 2 7 6中的研究,表明C D 2 7 6在组织中的高表达水平可能与肿瘤进展相关。通过进一步分析,我们发现C D 2 7 6表达也与肿瘤分级、临床分期、年龄和N分期密切相关。先前的研究报道,C D 2 7 6的高表达水平已被发现与癌症患者较差的预后相关,相关的肿瘤研究包括乳腺癌等4-5,这与我们在M I B C患者中的结果一致。通过生存分析曲线发现,C D 2 7 6高表达与M I B C患者预后不良 有 关。T C GA数 据 库 的 单 因 素 和 多 因 素C o x分析表明,C D 2 7 6表达是M I B C患者预后不良的潜在独立标志物。为了进一步评估C D 2 7 6在M I B C中 的 作 用,我 们 使 用T C GA数 据 进 行 了G S E A富集分析。G S E A富集结果显示,C D 2 7 6的高表达参与肿瘤相关通路、膀胱癌、C AM s、E CM受体相互作用、Wn t信号通路、趋化因子信号通路以及MA P K信号通路。C AM s存在于所有细胞表面,在细胞-细胞和细胞-E CM相互作用中发挥作用。钙黏蛋白、整合素、选择素和免疫球蛋白家族的成员构成了C AM s的主要类别。C AM s通过参与细胞和组织的构成、细胞内外之间的信号传导、组织的损伤修复和伤口的愈合,提供了细胞外基质和细胞骨架之间的机械联系外。一般情况下,它们参与组织细胞的生长、增殖、空间组织和迁移等过程,因此在正常生理生长发育中发挥作用。这些过程也发生在病理状态下,如伤口愈合、炎症和肿瘤形成,尤其是在肿瘤侵袭和转移过程中。在这些条件下,E CM的各种成分发生改变,金属蛋白酶也发生改变,其参与基质重塑和其他过程,如生长因子的释放1 0-1 1。不同类型的C AM s不对称地表达在内皮细胞的管腔和非管腔区,并在细胞迁移中发挥重要作用。除了在细胞-细胞或细胞-E CM相互作用中的意义外,关于其参与血管生成和血管生成的体内外实验结果支持了新毛细血管的形成,同时还参与了血管和脉管生成,C AM s可能是肿 瘤 血 管 生 成 的 重 要 因 素 之 一1 2-1 3。这 说 明C AM s和E CM与M I B C的浸润生长和转移有关。免疫系统及其组分在抗肿瘤反应中起重要作用。在另一方面,其产生的一些细胞介质,如趋化因子,可导致肿瘤进展1 4。有证据表明趋化因子积极参与细胞间相互作用和肿瘤增殖、新生血管形成和肿瘤转移的调节,研究人员在M I B C肿瘤组织中发现趋化因子可触发免疫细胞包括髓源性抑制细胞和调节性T细胞的迁移和活化,从而有利于肿瘤的发生和进展1 5。这与本研究结果一致。与Wn t信号通路相关的成分和靶点可能是调节各种癌症发生和进展的重要因素,由于D NA突变或甲基化导致的Wn t信号通路异常调节能够诱导Wn t信号分子表达变化,这可能与M I B C的进展有关1 6。越来越多的证据验证了Wn t信号通路的异常激活在M I B C病理过程中起着关键作用1 7。这些发现强调了Wn t信号通路的潜在价值,尤其是在M I B C的预后和治疗中。MA P K信号通路基本上调节恶性肿瘤细胞表型的所有方面,包括增殖、存活、迁移和侵袭1 8。有关研究证据表明MA P K信号通 路 在M I B C发 病 机 制 中 被 激 活,通 过 调 节E R K 1/2 MA P K和p 3 8 MA P K的过度表达,来参与肿 瘤 细 胞 的 增 殖、周 期 调 控 和 死 亡1 9。说 明MA P K信号通路与M I B C的发病和进展密切相关,这同样与我们的研究结果相符。通过抑制MA P K信号通路中相关蛋白的表达,或许可以为M I B C的治疗提供一种选择。另外,尽管本研究已经证明C D 2 7 6高表达是M I B C预后的潜在独立分子标志物,但本研究仍具有一定局限性。未来需要开展进一步的实验来验证C D 2 7 6在M I B C中表达的生物学意义。综上所述,基于对T C GA数据库的分析,我们提供的证据表明C D 2 7 6的高表达与M I B C的不良进展相关,可能是M I B C潜在的预后分子标志物。参 考 文 献1 P a t e l V G,O h WK,G a l s k y MD.T r e a t m e n t o f m u s c l ei n-v a s i v e a n d a d v a n c e d b l a d d e r c a n c e r i n 2 0 2 0J.C A C a n c e r J C l i n,2 0 2 0,7 0(5):4 0 4-4 2 3.2 S i e g e l R L,M i l l e r K D,J e m a l A.C a n c e r s t a t i s t i c s,2 0 1 8J.C A C a n c e r J C l i n,2 0 1 8,6 8(1):7-3 0.3 张雪,曾冬阳,许思怡,等.肌层浸润性膀胱癌根治性手术治疗进展J.海南医学,2 0 2 1,3 2(3):3 6 8-3 7 1.4 L i u S,L i a n g J,L i u Z,e t a l.T h e r o l e o f C D 2 7 6 i n c a n c e r sJ.F r o n t O n c o l,2 0 2 1,1 1:6 5 4 6 8 4.5 L i W,H a n F,F u M,e t a l.H i g h e x p r e s s i o n o f V C AN i s a n i n d e p e n d e n t p r e d i c t o r o f p o o r p r o g n o s i s i n g a s t r i c c a n c e rJ.J I n t M e d R e s,2 0 2 0,4 8(1):3 0 0 0 6 0 5 1 9 8 9 1 2 7 1.6 Y e Z,Z h e n g Z,L i X,e t a l.B 7-H 3 o v e r e x p r e s s i o n p r e d i c t s p o o r s u r v i v a l o f c a n c e r p a t i e n t s:a m e t a-a n a l y s i sJ.C e l l P h y s i o l B i o c h e m,2 0 1 6,3 9(4):1 5 6 8-1 5 8 0.7 X u Z L,Z h a n g Y,W a n g L,e t a l.B 7 H 3 p r o m o t e s m a l i g n a n t 91现代泌尿生殖肿瘤杂志2 0 2 4年2月第1 6卷第1期 J C o n t e m p U r o l R e p r o d O n c o l,F e b r u a r y 2 0 2 4,V o l 1 6,N o.1p r o g r e s s i o n o f m u s c l e i n v a s i v e b l a d d e r c a n c e rJ.O n c o l R e p,2 0 1 8,4 0(5):2 7 2 2-2 7 3 3.8 K o b o r i H,H a s h i g u c h i M,P i a o J,e t a l.E n h a n c e m e n t o f e f-f e c t o r C D 8+Tc e l l f u n c t i o n b y t u m o u ra s s o c i a t e d B 7H 3 a n d m o d u l a t i o n o f i t s c o u n t e rr e c e p t o r t r i g g e r i n g r e c e p-t o r e x p r e s s e d o n m y e l o i d c e l ll i k e t r a n s c r i p t 2 a t t u m o u r s i t e sJ.I mm u n o l o g y,2 0 1 0,1 3 0(3):3 6 3-3 7 3.9 A i c h e r WK,K o r n M,R e i t n a u e r L,e t a l.E x p r e s s i o n p a t-t e r n s o f t h e i mm u n e c h e c k p o i n t l i g a n d C D 2 7 6 i n u r o t h e l i a l c a r c i n o m aJ.BMC u r o l o g y,2 0 2 1,2 1(1):6 0.1 0 M a k r i l i a N,K o l l i a s A,M a n o l o p o u l o s L,e t a l.C e l l a d h e s i o n m o l e c u l e s:r o l e a n d c l i n i c a l s i g n i f i c a n c e i n c a n c e rJ.C a n c e r I n v e s t,2 0 0 9,2 7(1 0):1 0 2 3-1 0 3 7.1 1 L y o n s A J,J o n e s J.C e l l a d h e s i o n m o l e c u l e s,t h e e x t r a c e l l u l a r m a t r i x a n d o r a l s q u a m o u s c a r c i n o m aJ.I n t J O r a l M a x i l l o-f a c S u r g,2 0 0 7,3 6(8):6 7 1-6 7 9.1 2 F a r a h a n i E,P a t r a HK,J a n g a m r e d d y J R,e t a l.C e l l a d h e s i o n m o l e c u l e s a n d t h e i r r e l a t i o n t o(c a n c e r)c e l l s t e m n e s sJ.C a r c i n o g e n e s i s,2 0 1 4,3 5(4):7 4 7-7 5 9.1 3 F r a n c a v i l l a C,M a d d a l u n o L,C a v a l l a r o U.T h e f u n c t i o n a l r o-l e o f c e l l a d h e s i o n m o l e c u l e s i n t u m o r a n g i o g e n e s i sJ.S e m i n C a n c e r B i o l,2 0 0 9,1 9(5):2 9 8-3 0 9.1 4 H a o M,Z h e n g J,H o u K,e t a l.R o l e o f c h e m o k i n e r e c e p t o r C X C R 7 i n b l a d d e r c a n c e r p r o g r e s s i o nJ.B i o c h e m P h a r m a-c o l,2 0 1 2,8 4(2):2 0 4-2 1 4.1 5 N a z a r i A,A h m a d i Z,H a s s a n s h a h i G,e t a l.E f f e c t i v e t r e a t-m e n t s f o r b l a d d e r c a n c e r a f f e c t i n g C X C L 9/C X C L 1 0/C X-C L 1 1/C X C R 3 a x i s:a r e v i e wJ.Om a n M e d J o u r n a l,2 0 2 0,3 5(2):e 1 0 3.1 6 M a j i d S,S a i n i S,D a h i y a R.Wn t s i g n a l i n g p a t h w a y s i n u r o-l o g i c a l c a n c e r s:p a s t d e c a d e s a n d s t i l l g r o w i n gJ.M o l C a n c-e r,2 0 1 2,1 1:7.1 7 W u G,W e n g W,X i a P,e t a l.W n t s i g n a l l i n g p a t h w a y i n b l a d d e r c a n c e rJ.C e l l S i g n a l,2 0 2 1,7 9:1 0 9 8 8 6.1 8 K n o w l e s MA.M o l e c u l a r s u b t y p e s o f b l a d d e r c a n c e r:J e k y l l a n d H y d e o r c h a l k a n d c h e e s e?J.C a r c i n o g e n e s i s,2 0 0 6,2 7(3):3 6 1-3 7 3.1 9 K u m a r B,S i n c l a i r J,K h a n d r i k a L,e t a l.D i f f e r e n t i a l e f f e c t s o f MA P K s s i g n a l i n g o n t h e g r o w t h o f i n v a s i v e b l a d d e r c a n c e r c e l l sJ.I n t J O n c o l,2 0 0 9,3 4(6):1 5 5 7-1 5 6 4.(收稿日期:2 0 2 3-0 4-0 4)(本文编辑:刘倩倩)(上接第1 4页)1 3 O h a s h i R,S c h r a m l P,A n g o r i S,e t a l.C l a s s i c C h r o m o p h o b e R e n a l C e l l C a r c i n o m a I n c u r a L a r g e r N u m b e r o f C h r o m o s o m-a l L o s s e s T h a n S e e n i n t h e E o s i n o p h i l i c S u b t y p eJ.C a n c e r s(B a s e l),2 0 1 9,1 1(1 0):1 4 9 2.1 4 贺慧颖,饶秋,赵明,等.泌尿及男性生殖系统肿瘤病理诊断免疫组化标志物选择专家共识J.临床与实验病理学杂志,2 0 1 8,3 4(3):2 3 7-2 4 3.1 5 A n J,P a r k C K,K i m M,e t a l.HN F-1