注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠新版说明书舒普深.doc

头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂说明书
【药品名称】
通用名：注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠
英文名：Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Toubaopaitongna Shubatanna
商品名：舒普深
英文商品名：SULPERAZON
【成份】本品为复方制剂，其组分为头孢哌酮钠和舒巴坦钠。
头孢哌酮钠化学名称为：(6R,7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠。
化学结构式：
分子式:C25H26N9NaO8S2
分子量:667.65
Cas No：62893-20-3
舒巴坦钠化学名称为：(2S,5R)-3,3-二甲基-7氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠-4,4-二氧化物。
化学结构式：

分子式:C8H10NNaO5S
分子量:255.22
Cas No：69388-84-7
【性状】本品为白色或类白色粉末。
【适应症】
单独应用本品适适用于诊疗由敏感菌所引发下列感染：
上、下呼吸道感染；
上、下泌尿道感染；
腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其它腹腔内感染；
败血症；
脑膜炎；
皮肤和软组织感染；
骨骼和关节感染；
盆腔炎、子宫内膜炎、淋病和其它生殖道感染。
联适用药：
因为本品含有广谱抗菌活性，所以单用本品就能够诊疗大多数感染，但有时也需要本品和其它抗生素联合应用。当本品和氨基糖苷类抗生素适用时（参见配伍禁忌氨基糖苷类抗生素部分），在诊疗过程中应监测患者肾功效（参见使用方法和用量肾功效障碍患者用药部分）。
【规格】
1.5g（以头孢哌酮计1000mg，以舒巴坦计500mg）
【使用方法和用量】
成人用药:
本品成人每日推荐剂量以下:
百分比          头孢哌酮/舒巴坦（克）   头孢哌酮（克）     舒巴坦（克）
1:1           2.0-4.0                 1.0-2.0              1.0-2.0
2:1           1.5-3.0                  1.0-2.0              0.5-1.0
上述剂量分等量，每12小时给药一次。在严重感染或难治性感染时，本品每日剂量可增加到8克（1:1头孢哌酮/舒巴坦，即头孢哌酮和舒巴坦各4g）或12克（2:1头孢哌酮/舒巴坦，即头孢哌酮8克，舒巴坦4g）。病情需要时，接收1:1头孢哌酮/舒巴坦诊疗患者可另外单独增加头孢哌酮用量，所用剂量应等分，每12小时给药一次。舒巴坦每日推荐最大剂量为4克。
肝功效障碍患者用药:
参见【注意事项】部分
肾功效障碍患者用药:
肾功效显著降低患者（肌酐清除率<30毫升/分钟）舒巴坦清除降低，应调整头孢哌酮/舒巴坦用药方案。肌酐清除率为15－30毫升/分钟患者每日舒巴坦最高剂量为2克，分等量，每12小时注射一次。肌酐清除率<15毫升/分钟患者每日舒巴坦最高剂量为1克，分等量，每12小时注射一次。遇严重感染，必需时可单独增加头孢哌酮用量。
在血液透析患者中，舒巴坦药品动力学特征有显著改变。头孢哌酮在血液透析患者中血清半衰期轻微缩短。所以在血样透析后，应给一剂头孢哌酮/舒巴坦。
静脉给药:
采取间歇静脉滴注时，本品每瓶用适量5％葡萄糖溶液或0.9％注射用氯化钠溶液或灭菌注射用水溶解（参见使用/操作说明本品溶解部分），然后再用上述相同溶液稀释至20毫升，静脉滴注时间应最少为15－60分钟。
尽管乳酸钠林格注射液可作为本品静脉注射液溶媒，但不能用于本品最初溶解过程（参见配伍禁忌乳酸钠林格注射液部分和使用/操作说明乳酸钠林格注射液部分）。
采取静脉推注时，本品应按上述方法溶解，静脉推注时间最少应超出3分钟。
肌内注射:
尽管2%盐酸利多卡因注射液可作为本品肌内注射液溶媒，但不能用于本品最初溶解过程（参见配伍禁忌利多卡因部分和使用/操作说明利多卡因部分）。
使用/操作说明:
本品溶解本品每瓶内装1.0克，1.5克和3.0克头孢哌酮/舒巴坦。
总剂量  相当于头孢哌酮＋舒巴坦剂量  稀释液体积    最高终浓度
（克）  （克）                        （毫升）        （毫克/毫升）
1.0     0.5＋0.5                       3.4             125＋125
1.5     1.0＋0.5                        3.2             250＋125
3.0     2.0＋1.0                       6.2             250＋125
本品在头孢哌酮和舒巴坦分别为10－250毫克/毫升和5－125毫克/毫升浓度范围内，可和注射用水，5％葡萄糖注射液，生理盐水，5％葡萄糖和0.225％氯化钠注射液，5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液等配伍。
用乳酸钠林格注射液
本品应使用灭菌注射用水进行溶解（参见配伍禁忌乳酸钠林格注射液部分）。采取两步稀释法:先用灭菌注射用水溶解（如上表所表示），再用乳酸钠林格注射液稀释至舒巴坦浓度为5毫克/毫升溶液（用2毫升初配液稀释至50毫升乳酸钠林格注射液中或4毫升初配液稀释至100毫升乳酸钠林格注射液中）。
用利多卡因
本品应使用灭菌注射用水溶解（参见配伍禁忌利多卡因部分）。
为取得浓度≥250毫克/毫升头孢哌酮溶液，应采取两步稀释法:先用灭菌注射用水溶解（如上表所表示），再用2%利多卡因溶液稀释，使约0.5%盐酸利多卡因溶液中头孢哌酮和舒巴坦浓度分别达成250毫克/毫升和125毫克/毫升。
【不良反应】
通常不良事件是从临床试验期间及产品上市后汇报中搜集。很多事件可能是由用药以外原因如潜伏疾病引发。因为多数情况下不可能确定特定因果关系（甚至很多不良事件并不是药品不良反应），所以即便在不能确定是否由本品引发情况下，也在此汇报了所搜集到全部不良事件。本品通常耐受良好，大多数不良反应为轻度或中度，能够耐受，不影响继续诊疗。从约有2500位患者参与比较性或非比较性临床试验数据库中观察到下列不良反应：
胃肠道反应：和其它抗生素一样，本品最常见副作用为胃肠道反应。有报道，腹泻/稀便最为常见（3.9%），其次为恶心和呕吐（0.6%）。
皮肤反应：有报道，和全部青霉素类和头孢菌素类抗生素一样，过敏反应表现为斑丘疹（0.6%）和荨麻疹（0.08%）。这些过敏反应易发生在有过敏史，尤其是对青霉素过敏患者中。
血液系统：曾报道有患者出现中性粒细胞轻微降低（0.4%，5/1131）。和其它β－内酰胺类抗生素一样，长久使用本品可发生可逆性中性粒细胞降低症（0.5%，9/1696）。在诊疗过程中，一些患者可出现直接库姆斯试验阳性反应（5.5%，15/269）。和文件中相关其它头孢菌素报道一样，本品可降低血红蛋白（0.9%，13/1416）和血细胞比积（0.9%，13/1409）。曾发生过一过性嗜酸细胞增多（3.5%，40/1130）和血小板降低症（0.8%，11/1414）。有报道，发生过低凝血酶原血症（3.8%，10/262）。
其它：头痛（0.04%）、发烧（0.5%）、注射部位疼痛（0.08%）和寒战（0.04%）。
试验室检验异常：曾发觉肝功效一过性升高，血清门冬氨酸转氨酶（SGOT）为5.7%（94/1638），血清丙酮酸转氨酶（SGPT）为6.2%（95/1529），碱性磷酸酶为2.4%（37/1518），胆红素为1.2%（12/1040）。
局部反应：本品肌内注射耐受良好，偶有注射后注射部位出现一过性疼痛。和其它青霉素类和头孢菌素类抗生素一样，当经过静脉插管注射本品时，一些患者可在注射部位发生静脉炎（0.1%）。
有报道，本品上市后还发生了下列不良反应：通常不良反应：过敏反应（包含休克），心血管系统：低血压，胃肠道：伪膜性肠炎，造血系统：淋巴细胞降低症，皮肤/附件：瘙痒，Stevens－Johnson综合征，泌尿系统：血尿，血管系统：血管炎。
【禁忌症】已知对青霉素类、舒巴坦、头孢哌酮及其它头孢菌素类抗生素过敏者禁用。
【注意事项】
1.过敏反应
有报道，接收β－内酰胺类或头孢菌素类抗生素诊疗患者可发生严重及偶可发生致死性过敏反应。这些过敏反应更易发生在对多个过敏原有过敏史患者中。一旦发生过敏反应，应立即停药并给合适诊疗。
发生严重过敏反应患者须立即给肾上腺素紧急处理，必需时应吸氧、静脉给激素，并采取包含气管内插管在内通畅气道等诊疗方法。
2.肝功效障碍患者用药
头孢哌酮关键经胆汁排泄。当患者有肝脏疾病和/或胆道梗阻时，头孢哌酮血清半衰期通常延长而且由尿中排出药量会增加。即使患者有严重肝功效障碍时，头孢哌酮在胆汁中仍能达成诊疗浓度而且其半衰期延长2－4倍。
碰到严重胆道梗阻、严重肝脏疾病或同时合并肾功效障碍时，可能需要调整用药剂量。
同时合并有肝功效障碍和肾功效损害患者，应监测头孢哌酮血清浓度，依据需要调整用药剂量。对这些患者如未亲密监测本品血清浓度，头孢哌酮每日剂量不应超出2克。
3.通常注意事项
和其它抗生素一样，少数患者使用头孢哌酮诊疗后出现了维生素K缺乏，其机制很可能和合成维生素肠道菌群受到抑制相关，包含营养不良、吸收不良（如肺囊性纤维化患者）和长久静脉输注高营养制剂在内患者存在上述危险。应监测上述这些患者和接收抗凝血药诊疗患者凝血酶原时间，需要时应另外补充维生素K。
和其它抗生素一样，长久使用本品可引发不敏感细菌过分生长。所以在诊疗过程中应仔细观察患者病情改变。和其它全身应用抗生素一样，提议在疗程较长时应定时检验患者是否存在各系统器官功效障碍，其中包含肾脏、肝脏和血液系统。这一点对新生儿，尤其是早产儿和其它婴儿尤其关键。
4.对驾驶和操作机器能力影响
头孢哌酮/舒巴坦临床应用经验表明，本品不会降低患者驾驶和操作机器能力。
5.配伍禁忌
乳酸钠林格注射液：因为本品和乳酸钠林格注射液混合后有配伍禁忌，所以应避免在最初溶解时使用该溶液。在两步稀释法中，先用注射用水进行最初溶解，再用乳酸钠林格注射液作深入稀释，从而得到能够相互配伍混合药液（参见使用/操作说明乳酸钠林格注射液部分）。
氨基糖苷类抗生素：因为本品和氨基糖苷类抗生素之间有物理性配伍禁忌，所以两种药液不能直接混合。如确需本品和氨基糖苷类抗生素适用时（参见适应症联适用药部分），可采取序贯间歇静脉输注给药，但必需使用不一样静脉输液管，或在输注间歇期用一个适宜稀释液充足冲洗先前使用过静脉输液管。另外，提议在全天用药过程中本品和氨基糖苷类抗生素二者给药间隔时间尽可能长一点。
利多卡因：因为本品和2％盐酸利多卡因注射液混合后有配伍禁忌，所以应避免在最初溶解时使用此溶液。在两步稀释法中，先用注射用水进行最初溶解，再用2％盐酸利多卡因注射液作深入稀释，从而得到能够相互配伍混合药液（参见使用/操作说明利多卡因部分）。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
曾在大鼠中进行了生殖研究，所用剂量高达人体用量10倍，未发觉其生育能力受到损害，也未发觉药品有任何致畸作用。舒巴坦和头孢哌酮均可经过胎盘屏障，但还未在妊娠妇女中进行过足够和有良好对照试验。因为动物生殖研究结果通常不能估计人体情况，所以，只有在医生认为必需时孕妇才能使用本品。
哺乳期用药
只有少许舒巴坦和头孢哌酮能分泌到人体母乳中。尽管只有少许舒巴坦和头孢哌酮能够进入到母乳中，但哺乳期妇女仍应小心使用本品。
【儿童用药】
本品儿童每日推荐剂量以下：
百分比   头孢哌酮/舒巴坦       头孢哌酮              舒巴坦
       （毫克/千克体重/天） （毫克/千克体重/天） （毫克/千克体重/天）
1：1   40－80                20－40                20－40
2：1   30－60                20－40                10－20
上述剂量分成等量，每6至12小时注射一次。
在严重感染或难治性感染时，上述剂量可按1：1百分比增加到160毫克/千克体重/天或按2：1百分比增加到240毫克/千克体重/天（头孢哌酮160毫克/千克体重/天），分等量，每日给药2－4次（参见儿童用药婴儿用药部分及临床前安全性资料儿童用药部分）。
新生儿用药
出生头一周新生儿应每12小时给药一次。舒巴坦在患儿中每日最高剂量不应超出80毫克/千克体重/天，如需本品在患儿中剂量超出80毫克头孢哌酮/千克体重/天，则必需采取2：1本品（参见儿童用药婴儿用药部分）。
婴儿用药
本品已被有效地用于婴儿感染诊疗。对早产儿和新生儿还未进行过广泛研究，所以本品用于早产儿和新生儿前，医生应充足权衡利弊（参见临床前安全性资料儿童用药部分）。
头孢哌酮不能将胆红素从血浆蛋白结合部位中置换出来。
【老年患者用药】参见【药代动力学】老年患者用药部分。
【药品相互作用】
有报道，患者在使用头孢哌酮期间及停药后5天内饮酒可引发面部潮红、出汗、头痛和心动过速等特征性反应，其它部分头孢菌素也曾报道有类似反应。所以患者使用头孢哌酮/舒巴坦时，如同时饮用含有酒精饮料应格外注意。当患者需要肠内或肠外营养时，应避免给含有酒精成份液体。
试验室检验中药品相互作用
使用Bennedict溶液或Fehling试剂检验尿糖时，可出现假阳性反应。
【药品过量】
相关人体发生头孢哌酮钠和舒巴坦钠急性中毒资料极少。预期本品药品过量所出现临床表现关键是那些已被报道不良反应扩大。脑脊液中高浓度β－内酰胺类抗生素可引发中枢神经系统不良反应，如抽搐等。因为头孢哌酮和舒巴坦均可经过血液透析从血循环中被清除，所以如肾功效损害患者发生药品过量，血液透析诊疗可增加本品从体内排出。
【药理毒理】
头孢哌酮/舒巴坦抗菌成份为头孢哌酮，为第三代头孢菌素，经过在细菌繁殖期抑制敏感细菌细胞壁粘肽生物合成而达成杀菌作用。舒巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其它细菌不含有任何有效抗菌活性。但用细菌进行生化研究显示，舒巴坦对由β－内酰胺类抗生素耐药菌株产生多数关键β－内酰胺酶含有不可逆性抑制作用。
经过对耐药菌全细胞研究证实，舒巴坦可预防耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素破坏，而且舒巴坦和青霉素类和头孢菌素类抗生素含有显著协同作用。因为舒巴坦可和一些青霉素结合蛋白相结合，所以敏感菌株通常对头孢哌酮/舒巴坦敏感性较单用头孢哌酮时更强。
头孢哌酮/舒巴坦复方制剂对全部对头孢哌酮敏感细菌均含有抗菌活性。另外它对多个细菌，尤其是下列细菌均表现出协同抗菌作用（头孢哌酮/舒巴坦复方制剂较其中单种成份最低抑菌浓度（MIC）值最少降低4倍）。
流感嗜血杆菌
拟杆菌属
葡萄球菌属
醋酸钙不动杆菌
产气肠杆菌
大肠杆菌
奇异变形杆菌
肺炎克雷白菌
摩根摩根氏菌
弗劳地枸橼酸菌
阴沟肠杆菌
异形枸橼酸杆菌
在体外试验中，头孢哌酮/舒巴坦对临床很多关键致病菌含有抗菌活性:
革兰阳性菌:
金黄色葡萄球菌，产生和不产生青霉素酶菌株
表皮葡萄球菌
肺炎链球菌（以往称肺炎双球菌）
化脓性链球菌（A组β-溶血性链球菌）
无乳链球菌（B组β-溶血性链球菌）
β-溶血性链球菌多数菌株
粪肠球菌很多菌株
革兰阴性菌
大肠杆菌
克雷白菌属
肠杆菌属
枸橼酸菌属
流感嗜血杆菌
奇异变形杆菌
一般变形杆菌
摩根摩根氏菌（以往称摩根变形杆菌）
雷极普罗菲登氏菌（以往称雷极变形杆菌）
普罗菲登氏菌属
沙雷菌属（包含粘质沙雷菌）
沙门菌属和志贺菌属
铜绿假单胞菌和一些其它假单胞菌属
醋酸钙不动杆菌
淋球菌
脑膜炎球菌
百日咳杆菌
小肠结肠炎耶尔森菌
厌氧菌:
革兰阴性杆菌（包含脆弱拟杆菌、其它拟杆菌属和梭杆菌属）
革兰阳性和革兰阴性球菌（包含消化球菌、消化链球菌和韦荣氏球菌属）
革兰阳性杆菌（包含梭状芽孢杆菌、真杆菌和乳杆菌属）
下列所表示为已建立头孢哌酮/舒巴坦敏感性范围:
最低抑菌浓度（MIC），（微克/毫升，以头孢哌酮浓度计）
敏感                            ≤16
中度敏感                       17-63
耐药                            ≥64
敏感性纸片抑菌圈直径，（毫米，Kirby-Bauer法）
敏感                            ≤21
中度敏感                       16-20
耐药                            ≥15
采取肉汤稀释法或琼脂稀释法对1:1或2:1头孢哌酮/舒巴坦进行逐步稀释以取得其最低抑菌浓度（MIC）。推荐采取含75微克头孢哌酮和30微克舒巴坦药敏纸片。如敏感性试验汇报"敏感"，表明头孢哌酮/舒巴坦诊疗感染病原菌可能有效；如汇报"耐药"，表明头孢哌酮/舒巴坦诊疗感染病原菌可能无效；如汇报为"中度敏感"，表明如给较高剂量或感染局限在有高浓度本品组织或体液时，病原菌可能对头孢哌酮/舒巴坦敏感。
下列推荐是75微克/30微克头孢哌酮/舒巴坦敏感性试验质控标准:
对照菌株                 抑菌圈直径（毫米）
不动杆菌属，ATCC43498         26-32
铜绿假单胞菌，ATCC27853       22-28
大肠杆菌，ATCC25922           27-33
金黄色葡萄球菌，ATCC25923     23-30
临床前安全性资料
头孢哌酮在全部测试剂量下对青春期前大鼠睾丸均产生不良反应。每日皮下注射1000毫克/千克体重（约为成人平均剂量16倍）可造成大鼠睾丸重量降低，精子生成受到抑制，生殖细胞数量降低和足细胞胞浆内空泡形成。损害严重程度在每日100－1000毫克/千克体重范围内和所用剂量高低相关，低剂量可引发精子细胞轻微降低，在成年大鼠中未观察到这种作用。除最高剂量外，这种组织学损害在各剂量组中均为可逆性。尽管如此，这些试验并未对大鼠以后生殖功效进行评价。还未确定上述发觉和人体关系。
在新生大鼠每日300毫克＋300毫克/千克体重用药组中发觉，头孢哌酮/舒巴坦（1:1）皮下注射1个月后可造成大鼠睾丸重量降低，而且出现未成熟小管。因为年幼大鼠睾丸成熟情况存在很大程度个体差异，而且在对照组中也能发觉未成熟睾丸，所以尚不确定上述现象是否和试验药品相关。给婴幼犬超出成人平均剂量10倍头孢哌酮/舒巴坦时并未发觉上述情况。
【药代动力学】
注射头孢哌酮/舒巴坦后，其中约84%舒巴坦和25%头孢哌酮经肾脏排泄，其它头孢哌酮大部分经胆汁排泄。注射头孢哌酮/舒巴坦后，舒巴坦平均半衰期约为1小时，头孢哌酮为1.7小时。血药浓度和给药剂量成正比。数值和已发表二者单独使用数值一致。
静脉注射2克头孢哌酮/舒巴坦（1克头孢哌酮和1克舒巴坦）5分钟后，头孢哌酮和舒巴坦平均血峰浓度分别为236.8微克/毫升和130.2微克/毫升，提醒舒巴坦分布容积（Vd＝18.0－27.6升）大于头孢哌酮分布容积（Vd＝10.2－11.3升）。
肌内注射1.5克头孢哌酮/舒巴坦（1克头孢哌酮、0.5克舒巴坦）后，舒巴坦和头孢哌酮在15分钟至2小时血清浓度达成峰值，头孢哌酮和舒巴坦平均血清峰浓度分别为64.2微克/毫升和19.0微克/毫升。
头孢哌酮和舒巴坦均能很好地分布到各组织和体液，包含胆汁、胆囊、皮肤、阑尾、输卵管、卵巢、子宫和其它组织及体液中。
无证据表明注射头孢哌酮/舒巴坦复方制剂后两种组分之间存在药品动力学相互作用。
有报道，头孢哌酮/舒巴坦多剂给药后两种组分药品动力学参数均无显著改变，每8－12小时注射一次时未发觉药品蓄积。
肝功效不全患者用药：参见注意事项部分
肾功效不全患者用药：不一样程度肾功效障碍患者注射头孢哌酮/舒巴坦后，舒巴坦药品总清除率和估量肌酐清除率亲密相关。在肾功效衰竭患者中，舒巴坦半衰期显著延长（在两项研究中分别平均为6.9小时和9.7小时）。在血液透析患者中，舒巴坦半衰期、药品总清除率和表观分布容积均发生了显著改变。未观察到头孢哌酮药品动力学参数在肾功效衰竭患者中有显著差异。
老年患者用药：在伴有肾功效不全和肝功效受损老年人群中进行了头孢哌酮/舒巴坦药品动力学参数研究，和正常健康受试者相比，在这些患者中舒巴坦和头孢哌酮均显示出半衰期延长，药品清除降低和表观分布容积增加。舒巴坦药品动力学参数和肾功效损害程度高度相关，而头孢哌酮药品动力学参数则和肝功效损害程度关系亲密。
儿童用药：在儿科患者中进行研究显示，和成人数据相比头孢哌酮/舒巴坦各成份药品动力学参数无显著改变。舒巴坦在儿童中半衰期范围为0.91至1.42小时，头孢哌酮为1.44至1.88小时。
【贮藏】密闭，在室温下保留。
【包装】模制抗生素，1瓶/盒。
【使用期】暂定24个月。