托珠单抗注射液致过敏性休克1例分析.pdf

中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3349DOI:10.19803/j.1672-8629.20230594 中图分类号：R979.1;R994.11文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2024）03-0349-03作者简介：陈杰，女，本科，副主任药师，医院药学。*通信作者：张传洲，男，硕士，副主任药师，临床药学。E-mail：幼年特发性关节炎（JIA）是一种常见的儿童风湿病，以发热、皮疹等关节外症状为突出表现1。长期以来，JIA 的一线治疗主要采用非甾体类抗炎药和全身应用糖皮质激素。近年来，生物制剂成为治疗全身型 JIA 的新武器2。白细胞介素-6（IL-6）是一个多功能促炎细胞因子，与类风湿关节炎的发生密切相关3。托珠单抗是一种抗重组人源化抗人 IL-6 受体单克隆抗体，与 IL-6 受体（sIL-6R 和 mIL-6R）结合，抑制 IL-6 介导的信号传导，抑制炎症进程4。2016 年，托珠单抗注射液获批新适应证，成为我国首个获批用于全身型 JIA 的生物制剂5。1 病例资料患者，男，2 岁4月，体重 10.5 kg，身高 86 cm。1月前因“发热 9 d，皮疹 6 d”于 2023 年1月20 日第1 次入院。2 月1日患者诊断为全身型 JIA、噬血细胞综合征。诊断依据：患者弛张热 20 余天，热峰39.7，平均每天 34 次，伴有皮疹，发热时皮疹加重，伴关节疼痛，白细胞计数（WBC）10.17109 L-1，中性托珠单抗注射液致过敏性休克 1 例分析陈杰，张斌，赵俊，张传洲*（青岛大学附属医院药学部，山东 青岛 266555）摘要：目的分析托珠单抗注射液致过敏性休克的特点，为临床合理用药提供参考。方法报道 1例儿童使用托珠单抗导致过敏性休克的案例，通过文献回顾托珠单抗导致过敏性休克的情况，并分析原因及防治措施。结果根据患者的临床表现及药物与用药时间的关联性，考虑托珠单抗导致过敏性休克，患者经有效抗过敏治疗后，过敏性休克症状得到缓解。结论临床应用托珠单抗应警惕过敏性休克等过敏情况，对严重过敏患者应禁止使用。关键词：托珠单抗；注射液；过敏性休克；药品不良反应；儿童One case of allergic shock caused by tocilizumab injectionCHEN Jie,ZHANG Bin,ZHAO Jun,ZHANG Chuanzhou*(Department of Pharmacy,the Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao Shandong 266555,China)Abstract:Objective To analyze the characteristics of anaphylactic shock induced by tocilizumab injection in order to provide reference for clinical safe and rational drug use.Methods One case of anaphylactic shock caused by tocilizumab was analyzed.The related literature was reviewed while the causes,prevention and treatment of such adverse drug reactions were analyzed.Results According to the clinical manifestations of the patient and the correlation between the drug and the time of administration,this case of anaphylactic shock was considered to have been caused by tocilizumab.The symptoms of anaphylactic shock were relieved after effective anti-allergic treatment.Conclusion Clinicians should be wary of anaphylactic shock and other allergic conditions related to the use of tocilizumab,which should not be used in allergic patients.Keywords:tocilizumab;injection;allergic shock;adverse drug reaction;children粒细胞计数（ANC）7.24109L-1，C 反应蛋白（CRP）74.39 mgL-1，凝血功能异常，红细胞沉降率（ESR）102.00 mm/60 min，铁蛋白 7 631 ngmL-1。排除结核、肿瘤、重症感染等情况后予托珠单抗注射液80 mg 治疗（8 mgkg-1）；2 月4日患者体温降至正常，2月14日再次给予托珠单抗注射液 80 mg 治疗，患者无明显不良反应，好转出院。2023 年2月28日为第3 次输注托珠单抗入院。入院体检：体温 36.6，心率每分钟 76 次，呼吸每分钟16 次，血压 116/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），体重11.5 kg。WBC 5.55109 L-1，ANC 0.78109 L-1，CRP 0.43 mgL-1，铁 蛋白 48.41 ngmL-1，ESR 10 mm/60 min，甘油三酯 2.35 mmolL-1，患者体征及指标明显好转。3月1日12：26 开始静脉滴注托珠单抗注射液，给药剂量 80 mg。13：10 托珠单抗输注结束冲管过程中突发寒战，精神差，四肢冰冷，胸闷憋气，伴呕吐 1 次，为胃内容物，无血性液体，无发热，无紫绀，无皮疹。立即停止冲管，予心电及血氧监测：心率每分钟 153 次，呼吸每分钟 32 次，血氧饱和度 92%95%，血压 90/60 mmHg。考虑托珠单抗引起过敏性休克，立即予甲泼尼龙琥珀酸钠 15 mg 静中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3350等9报道 1 例诊断为 JIA 的 15 岁男孩应用托珠单抗 600 mg，每 2 周1 次，静脉滴注；第 2 次给药后，患者出现瘙痒、斑疹、血管性水肿和呼吸困难等。SOYER 等10报道 1例 16 岁患者在第 5 次应用托珠单抗出现血管性水肿、瘙痒、咳嗽、喘息、发绀、低血压等过敏性休克症状。PARK 等11报道 2 例成人斯蒂尔病患者应用托珠单抗出现过敏性休克症状，2例患者之前均至少输注过 3 次托珠单抗。上述患者经过积极抢救，均好转出院。但有研究报道12，1例有 16 年类风湿关节炎（RA）病史的 67岁女性，在接受托珠单抗治疗后出现致死性过敏反应；患者在第3 次输注托珠单抗 2 周后，出现了轻度的头痛，收缩压下降至小于 90 mmHg，因此未接受第 4 次托珠单抗治疗（4 mgkg-1）；第 5 次输注前，患者接受了抗组胺和类固醇预防过敏反应，当输注托珠单抗不久，患者便出现了头晕和低血压，采取救治措施，患者抢救无效于 24 h 后死亡。3 讨论3.1 过敏性休克与托珠单抗的相关性患者前 2 次静脉滴注托珠单抗均未出现不适情况，第 3 次使用托珠单抗前未使用其他药物，在冲管过程中突发寒战，精神差，心率加快、呼吸急促，胸闷憋气，血压下降，四肢冰冷，呕吐等过敏性休克表现。经及时抢救后患者上述症状好转。2 周后，于输注前予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、盐酸异丙嗪注射液及依巴斯汀预防过敏治疗。在静脉滴注托珠单抗10 min 后再次出现精神差，呼吸心率加快，面部潮红、口周及双侧上肢青紫等过敏症状。该患者发生的过敏性休克与托珠单抗有明确的时间相关性。再次输注又发生过敏性症状，原发疾病及其他药物均不会导致上述不良反应发生。根据国家不良反应监测中心因果关系判定标准13，考虑该患者发生的过敏性休克“肯定”由托珠单抗注射液所致。3.2 过敏性休克发生原因及救治过敏性休克是临床常见的严重过敏反应。抗原性物质进入已致敏的机体后，通过免疫应答机制，在短时间内引起的一种严重的全身性过敏性反应14。其机制为由IgE 介导的 I 型速发型变态反应，引起机体平滑肌收缩、毛细血管扩张、腺体分泌增加等病理改变15。一旦出现过敏性休克应立即停用可疑致敏药物，并及时就地实施救治16：患者仰卧，吸氧、建立静脉通道，静脉注射 0.1%肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药物等；必要时进行胸外心脏按压、人工或脉滴注，生理盐水 500 mL 迅速扩容。13：25 患者体温 35.5，四肢凉，予包被保暖。14：00 精神好转，体温 36.2，四肢暖，无寒战。心率每分钟162 次，呼吸每分钟 32 次，血氧饱和度 97%，血压 107/77 mmHg。15：42 患者精神可，体温 36.7，无寒战，停止心电、血氧监测。患者一般情况良好，准予出院。患者于 2023 年3月18日再次入院。入院查 WBC 7.63109 L-1，ANC 3.25109 L-1，CRP 0.77 mg L-1；ESR 15.00 mm/60 min,铁蛋白 29.87 ngmL-1,肝肾功能、血凝常规、血清电解质等均未见异常。患者化验指标较前明显好转，表明治疗有效。2023 年 3月19日查房分析，第 3 次（2023 年 2 月28日入院）输液冲管时发生不良反应，经救治患者生命体征逐渐平稳。患者前期应用托珠单抗后，临床症状体征及化验指标明显好转，表明托珠单抗治疗有效。鉴于患者发生过敏性休克严重程度为 2 级，生命体征经治疗平稳，且应用托珠单抗后病情有明显好转，故决定再次给予托珠单抗治疗。同时考虑患者既往托珠单抗过敏情况，于输注（2023 年 3月18日入院）前予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠 23 mg 静脉滴注、盐酸异丙嗪注射液10 mg 肌内注射及依巴斯汀 3.3 mg 口服预防过敏治疗，同时输注过程密切观察患者情况。患者静脉应用托珠单抗 10 min 后出现面部潮红、口周及双侧上肢青紫；神志清，精神差，心率每分钟 93次，呼吸急促。考虑为托珠单抗过敏反应，立即停用托珠单抗，患者面部潮红、口周及双侧上肢青紫逐渐减轻。后患者未再使用托珠单抗治疗，继续予醋酸泼尼松、环孢素治疗原发病，辅以五酯胶囊、补充钙剂治疗。2 国内外文献分析总体上看，托珠单抗的耐受性较好，虽其不良反应发生率较高，有数据显示接近 90%6，但不良反应程度大都较低，一般不影响治疗。其相关不良反应主要为上呼吸道感染、腹痛、皮疹、转氨酶升高等7。SHU 等8对托珠单抗相关 51 例不良反应分析显示，未有过敏性休克的发生。但在临床应用中有一些严重不良反应的报道，如严重感染、严重过敏反应等。检索中国知网、万方数据、PubMed 等数据库建库至 2023年 6月30日，以“tocilizumab”“TCZ”“anaphylaxis”“allergic shock”“severe allergy”为英文检索词，“托珠单抗”“不良反应”“过敏性休克”“严重过敏”“致”“病例”等为中文检索词。托珠单抗致过敏性休克的个案报道比较少，共计报道 5 例。CANSEVER中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3351机械呼吸、气管插管、气管切开等急救措施；好转后还要继续观察，防止发生再次休克。接受托珠单抗治疗的过程中，0.8%2.0%的患者出现托珠单抗抗体，后续可进展出现中和抗体17。一般在第 2 次至第 4 次静脉输注托珠单抗时会出现过敏反应，与剂量无关。此外，即使输注前给予抗过敏药物，仍可出现过敏反应。本例患者在给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、盐酸异丙嗪注射液、依巴斯汀 3 种药物，仍然发生过敏反应印证了此观点。因此当输注托珠单抗出现严重过敏反应时，应停药并禁止再次使用18。提示医护人员在应用托珠单抗注射液前应详细询问患者的过敏史，输注过程中应加强用药监护，一旦发现异常反应及时处理，避免严重不良事件发生。参考文献1 MARTINI A,LOVELL DJ,ALBANI S,et al.Juvenile idiopathic arthritisJ.Nat Rev Dis Primers,2022,8(1):5.2 LI CF,SHI XW.Treatment strategies of juvenile idiopathic arthritis in biologics eraJ.Chinese Journal of New Drugs(中国新药杂志),2022,31(23):2318-2322.3 CHOY EH,DE BF,TAKEUCHI T,et al.Translating IL-6 biology into effective treatmentsJ.Nat Rev Rheumatol,2020,16(6):335-345.4 LIU YT,ZENG LW,WANG NN.Study on the effect of tocilizumab combined with celecoxib on inflammatory response in patients with moderate to severe rheumatoid arthritisJ.Journal of China Prescription Drug(中国处方药),2023,21(7):103-106.5 LI YB,LIU J,HU J,et al.Application of biological agents in the treatment 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