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中国血液净化2024年3月 第23卷 第3期 Chin J Blood Purif,March,2024,Vol.23,No.3 综述 连续性肾脏替代治疗净超滤强度对重症患者预后影响的研究进展唐友丽1,2杨莹莹1张凌1【摘要】连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)期间净超滤(net ultrafiltration，UFNET)常用于治疗危重患者的容量过负荷(fluid overload，FO)，但UFNET强度对重症患者预后的影响尚不清楚。本文从容量负荷对危重患者的影响、不同强度UFNET对器官功能、死亡率、透析依赖等的影响，以及可能用于CRRT期间指导调整UFNET的潜在工具等方面进行综述，以引起临床医生对CRRT治疗期间最佳净超滤强度的关注。【关键词】连续性肾脏替代治疗；净超滤；急性肾损伤；容量负荷中图分类号：R692.5文献标识码：Adoi:10.3969/j.issn.1671-4091.2024.03.008Research progress on the prognostic influence of net ultrafiltration intensity in critically ill patients receiving continuous renal replacement therapyTANG You-li1,2,YANG Ying-ying1,ZHANG Ling11Department of Nephrology and Kidney Research Institute,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu610041,China;2Department of Critical Care Medicine,Wenjiang District Peoples Hospital,Chengdu611130,ChinaCorresponding author:YANG Ying-ying,Email:【Abstract】Net ultrafiltration(UFNET)during continuous renal replacement therapy(CRRT)is oftenused to treat fluid overload(FO)in critically ill patients,but the effect of UFNET intensity on the prognosis ofcritically ill patients remains unclear.This article reviews the effects of FO on critically ill patients and the effects of different levels of UFNET on organ function,mortality,dialysis dependence,and potential tools thatmay be used to guide the adjustment of UFNET to draw clinicians attention to the optimal UFNET intensityduring CRRT treatment.【Key words】Continuous renal replacement therapy;Net ultrafiltration;Acute kidney injury;Fluid overload连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)是缓慢持续清除溶质及水分的血液净化技术，具有血流动力学稳定、精确控制容量平衡等优势，广泛应用于临床危重症的救治。容量过负荷(fluid overload，FO)是 ICU 急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)危重患者常见的并发症，研究显示FO大于10%与死亡率和肾脏恢复下降的风险增加独立相关1。临床实践指南支持CRRT 超滤清除液体，体外液体清除可能降低死亡率，但超滤也会带来风险。本文就FO对重症患者的影响、CRRT 期间不同净超滤(net ultrafiltration，UFNET)强度对器官功能、死亡率、透析依赖等的影响以及可能用于指导调整UFNET的潜在工具等方面进行一综述。1容量过负荷对重症患者的影响FO在危重症患者中非常常见，越来越多研究关注到FO对危重患者预后的不良影响。改善急性肾脏疾病护理计划(The Program to Improve Carein Acute Renal Disease，PICARD)研究发现2：接受CRRT的患者中，死亡组患者在治疗开始时的液体蓄积比重明显高于存活组(7.19.1)%比(4.98.4)%，P=0.01。另1项前瞻性观察研究也显示3在CRRT开始时存在FO的重症急性肾损伤患者的90天病死率是无FO患者的2倍。1项荟萃分析也发现4FO与AKI患者死亡风险增加相关，并且在脓毒症和非脓毒症亚组中均是类似结果。FO可导致或加重作者单位：成都 610041，1四川大学华西医院肾脏内科/四川大学华西医院肾脏病研究所成都 611130，2成都市温江区人民医院重症医学科通讯作者：杨莹莹 成都 610041，1四川大学华西医院肾脏内科/四川大学华西医院肾脏病研究所Email: 193中国血液净化2024年3月 第23卷 第3期 Chin J Blood Purif,March,2024,Vol.23,No.3AKI，AKI亦可进一步加重FO。因此，及时识别FO，把握时机进行CRRT超滤十分重要。2净超滤强度与器官功能障碍之间的联系2.1 低强度净超滤危重患者CRRT超滤治疗与器官功能障碍的发展之间已被证实存在联系。研究提示低强度UFNET与器官组织水肿有关5,6。此时的器官功能障碍是由间质水肿介导，导致器官灌注减少、静脉和淋巴回流受阻。几乎每个器官系统都受到间质水肿影响，在呼吸系统，肺水肿影响气体交换，增加机械通气时间；在心脏，心肌水肿导致传导异常，引起心律失常和心功能恶化；在肝脏和肾脏，使肝淤血、肝脏合成功能受损，肾内间质压升高、肾小球滤过率降低；腹腔脏器水肿所致腹腔高压又与 AKI 发生密切相关7。这些研究表明低强度UFNET与器官水肿有关，而器官水肿与不良结局和器官功能障碍有关。2.2 高强度净超滤尽管超滤被广泛用于治疗FO，但高强度UFNET也会带来风险。间歇血液透析模式下UFNET通常较高，1项研究8纳入11例AKI 2期患者，观察为期4小时的间歇血液透析超滤平均UFNET为(53)ml/(kg h)过程中心肌功能情况，结果发现在局灶、节段性和整体左心室收缩力方面急剧恶化。另 1 项研究观察到9：在 4 小时血液透析过程中平均总超滤量(1.860.46)L，肝脏血流灌注显著减少。还有研究显示10血液透析患者UFNET高于13 ml/(kg h)时死亡风险增加，且与透析相关低血压有关。在RENAL研究的二次分析中发现11：在接受 CRRT 治疗的重症AKI患者中，UFNET大于1.75 ml/(kg h)者更易发生心律失常。这些研究结果表明高强度UFNET都与器官灌注减少和脏器功能损伤有关。3净超滤强度对总体预后的影响3.1死亡率Murugan R等人6分析AKI合并FO的患者接受CRRT 治疗时的 UFNET与 1 年死亡率的相关性，得出UFNET25 ml/(kgd)组其 1 年死亡率低于 UFNET20ml/(kgd)组。另外，Tehranian S 等人5发现与UFNET35 ml/(kgd)组相比，UFNET35 ml/(kgd)组30天死亡率更低。这些发现表明UFNET较慢与死亡风险增加有关。然而高超滤率并非一定降低死亡率。同样在RENAL研究二次分析中11，Murugan R等人发现：与 UFNET1.011.75 ml/(kgh)组和 UFNET1.01ml/(kg h)组相比，UFNET1.75 ml/(kg h)组患者的90天生存率更低；将UFNET作为连续变量分析，UFNET与90 天死亡率之间存在“J”型关系。其后，Naorungroj T等人12报道CRRT治疗中首个48小时内较快UFNET1.75ml/(kgh)与 较 慢 UFNET1.01 ml/(kg h)相比，与28天死亡率增加独立相关。中介分析表明13早期高强度 UFNET1.75ml/(kgh)对死亡率有直接的因果效应。这些研究提示UFNET较快也与死亡风险增加有关。另外，邬步云等人14研究发现CRRT治疗中首个48小时内UFNET3.1 ml/(kgh)和1.6 ml/(kgh)组与 UFNET1.63.1 ml/(kgh)组相比，28天死亡率增高，这项研究结果也支持UFNET与死亡率之间的关系为“J”型。只是这项研究中与最低死亡率相关的UFNET范围1.63.1 ml/(kg h)与上述其他研究中的不同，可能与此研究纳入患者的液体入量较大有关，也可看出UFNET可能取决于液体入量情况。3.2透析依赖与住院时间UFNET较慢加上补液可能加重FO，导致肾组织水肿，而UFNET较快可能与低血压和缺血性肾损伤相关，这2种并发症都可能影响肾脏功能恢复。MuruganR 等人15研究 UFNET与肾功能恢复情况，结果显示UFNET1.75 ml/(kgh)与 UFNET1.01 ml/(kgh)和1.011.75 ml/(kgh)相比，CRRT 依赖时间较长、ICU 住院时间和总体住院时间更长。二次分析显示11：与 UFNET1.01 ml/(kgh)相比，UFNET1.75ml/(kgh)与第 90 天的透析依赖和肾衰竭进展相关。这2项研究中已对液体平衡变量进行调整。同样Naorungroj T等人12的研究结果显示接受CRRT治疗中首个48小时UFNET1.75 ml/(kg h)与CRRT持续时间延长和更长的ICU住院时间相关，但该研究未分析 CRRT 开始前 FO 程度及其对研究结果的影响。而Murugan R等人6另1项研究就发现在CRRT开始前FO5%的危重患者中，与UFNET25 ml/(kg d)组相比，UFNET20 ml/(kg d)组患者死亡率更高、透析依赖更明显，这表明存在UFNET较慢也与肾脏功能无法恢复有关。由于上述研究纳入患者的FO状态不同，其研究结果存在一定差异，因此，UFNET强度与肾脏功能是否恢复及住院时间长短之间的关系尚不能确定。4UFNET对不同患病人群预后的影响4.1存在容量负荷的患者FO在AKI危重患者中很常见，UFNET可能通过改善容量负荷影响预后。Murugan R 等6的研究纳入CRRT前FO5%的患者，发现与UFNET20 ml/(kg d)组相比，UFNET25 ml/(kgd)组有更低的 1年死亡率。邬步云等14的研究中也发现：随液体入量增多，最低死亡风险对应的UFNET增加。Serpa Neto A等人16的 194中国血液净化2024年3月 第23卷 第3期 Chin J Blood Purif,March,2024,Vol.23,No.3研究发现UFNET1.75 ml/(kg h)或1.01 ml/(kg h)都可能是有害的，特别是对水肿患者，该研究中水肿的诊断是由临床医生在研究入组时主观判断的。从上述研究可看出：在FO明显的患者中较强的UFNET可能改善预后。4.2脓毒症的患者脓毒症是 ICU 患者 AKI 的主要原因，约占所有AKI病例的 50%17。Kim IY等人18的 1项研究显示FO 与脓毒症引起的 AKI 患者 28 天死亡率独立相关。虽然CRRT可改善脓毒症患者的器官功能，但目前针对脓毒症患者中CRRT超滤的相关研究尚不多见。Serpa Neto A等人16关于UFNET对死亡率影响的异质性分析中显示：在常合并脓毒症的患者亚组中，中等UFNET组1.011.75 ml/(kg h)死亡风险比高强度 UFNET组1.75 ml/(kgh)和低强度 UFNET组1.01 ml/(kg h)更低。未来需要更多的研究来探索脓毒症患者中UFNET与预后的关系。4.3心功能不全和心脏手术后的患者肾衰竭是急性心力衰竭患者死亡的独立危险因素19。这种心脏和肾脏的同时损伤被称为心肾综合征。在正性肌力药物和主动脉内球囊反搏不能解决急性心力衰竭的致命问题时，体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)是更好的选择，而对于心肾综合征的患者常需要联合CRRT治疗。Premuzic V等人20研究纳入120例心肾综合征(1型、2型)患者,比较分析不同CRRT方式连续性静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)比缓慢连续性超滤(slow continuous ultrafiltration，SCUF)对患者生存的影响，结果显示CVVH治疗时间越长，每小时UFNET越小，与生存率呈正相关。心脏手术相关急性肾损伤(cardiac surgery-associated acute kidney injury，CSA-AKI)是心脏手术后 2 周内发生的 AKI，CSA-AKI患者需要接受CRRT时，其病死率高达36%78%21。邬步云等人22观察了66例发生CSA-AKI患者CRRT超滤速度与30天的生存情况，可能由于样本量小，该研究并未显示阳性结果。遗憾的是对于心肾综合征、ECMO危重患者及CSA-AKI患者，目前还没有更多关于UFNET对生存率影响的数据。5指导CRRT期间调整UFNET的潜在工具CRRT期间通过UFNET实现液体管理是体外支持的重要目标。目前尚缺乏指导CRRT期间最佳液体清除速率的工具。当患者液体出入量不能可靠地量化时，除评估外周水肿和监测血流动力学参数外，即时超声检查(point-of-care ultrasonography，POCUS)在CRRT超滤指导中备受关注。有研究已经证实23肺水肿时肺部超声“B线”在血液透析过程中超滤时会迅速减少；急性心力衰竭患者在缓慢超滤治疗时，下腔静脉塌陷指数预测低血压的敏感性和特异性较高24；以及肾静脉超声可高度预测充血性心力衰竭、CSA-AKI患者的死亡或再住院情况25,26，另外超声心动图也是评估危重患者液体反应性的可靠方法之一27。但上述几种方式可能受到肺部器质性病变、腹腔或胸腔内压力、心律失常、右心心力衰竭、操作者经验等因素的影响。POCUS 作为一种支持CRRT液体清除处方决策工具的价值需要更多探索。由于危重疾病的复杂性和动态性，单一工具不足以指导CRRT 中UFNET的调整决策。还有一些生物标记物可参考，例如最常用的脑钠肽(BNP)和脑钠肽前体(NT-proBNP)，然而前者半衰期短(约为 20 分钟)可能不利于临床送检及评估，后者半衰期约为90120分钟，但随肾功能恶化而升高28。近年来，可溶性生长刺激表达基因 2蛋白(soluble growthstimulation expressed gene 2，sST2)作为新型的生物标记物被广泛关注，与NT-proBNP相比，sST2不受年龄、性别、体质量指数、肾功能等影响29。有研究显示28sST2联合NT-proBNP检测对于肾功能不全患者的心力衰竭诊断具有更好的敏感性和特异性。生物标记物的动态变化及联合应用可能有助于危重患者液体管理。6小结FO在危重患者中十分常见，FO可增加死亡率。UFNET是CRRT患者管理液体平衡的重要参数，但关于CRRT最佳UFNET的设定目标并无统一标准。在患者疾病不同阶段，液体管理的策略有所差异，因而最佳UFNET很可能是随病情变化的，不同患者人群中的最佳UFNET区间也可能存在明显差异。未来的研究应关注UFNET强度的个体化设置、探究不同UFNET强度对器官功能和患者预后的影响、以及哪些工具可更好地指导CRRT期间UFNET调整。作者贡献：唐友丽：论文撰写；杨莹莹：论文审阅与修订；张凌：终审论文。利益冲突声明：本文作者无相关利益冲突。参 考 文 献1Woodward CW,Lambert J,Ortiz-Soriano V,et al.Fluidoverload associates with major adverse kidney eventsin critically ill patients with acute kidney injuryrequiringcontinuousrenalreplacementtherapyJ.Crit Care Med,2019,47(9):e753-e760.2Bouchard J,Soroko SB,Chertow GM,et al.Fluid accumu 195中国血液净化2024年3月 第23卷 第3期 Chin J Blood Purif,March,2024,Vol.23,No.3lation,survival and recovery of kidney function incritically ill patients with acute kidney injuryJ.Kidney Int,2009,76(4):422-427.3Vaara ST,Korhonen AM,Kaukonen KM,et al.Fluid overload is associated with an increased risk for 90-daymortality in critically ill patients with renal replacement therapy:data from the prospective FINNAKIstudyJ.Crit Care,2012,16(5):R197.4Zhang L,Chen Z,Diao Y,et al.Associations of fluidoverloadwithmortalityandkidneyrecoveryinpatients with acute kidney injury:A systematic reviewand meta-analysisJ.J Crit Care,2015,30(4):860.e7-e13.5Tehranian S,Shawwa K,Kashani KB.Net ultrafiltrationrateanditsimpactonmortalityinpatientswithacute kidney injury receiving continuous renal replacement therapyJ.Clin Kidney 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