基于数据库筛选吸烟相关肺癌基因并探究其在肺癌中的意义.pdf

论著D O I:1 0.1 2 0 3 7/Y X Q Y.2 0 2 4.0 3-0 8基于数据库筛选吸烟相关肺癌基因并探究其在肺癌中的意义储云鹏,叶长青(南通大学 公共卫生学院,江苏 南通 2 2 6 0 1 9)【摘要】目的 筛选吸烟相关肺癌基因并探讨其在肺癌中的意义。方法 基于基因表达综合数据库(G e n e E x p r e s s i o n Om n i b u s,G E O)中吸烟相关数据集(G S E 1 8 3 8 5、G S E 7 6 3 2 4和G S E 1 1 9 0 6)和肺癌相关数据集(G S E 2 7 2 6 2、G S E 3 1 2 1 0和G S E 4 0 7 9 1),分析吸烟和肺癌的差异表达基因(d i f f e r e n t i a l l y e x p r e s s e d g e n e s,D E G s)并用韦恩图取交集,基于癌症基因组图谱(T h e C a n c e r G e n o m e A t l a s,T C GA)验证D E G s在肺癌中的表达、预后风险及诊断价值并进一步筛选D E G s,通过人类蛋白质图谱(H u m a n P r o t e i n A t l a s,H P A)数据库再次验证D E G s在肺癌中的表达。基于T C G A数据库进行肺癌亚组预后风险分析,基因进行基因本体(g e n e o n t o l o g y,GO)和京都基因与基因组百科全书(k y o t o e n c y c l o p e d i a o f g e n e s a n d g e n o m e s,K E G G)富集分 析、免 疫 浸 润 分 析 和 免 疫 检 查 点 相 关 性 分 析。结 果 最 终 筛 选 到 吸 烟 相 关 肺 癌 基 因2个(S L C2A1、S L C7A5),它们在肺癌中表达均上调,单因素C o x和多因素C o x回归分析结果显示,S L C2A1和S L C7A5的高表达是肺癌的独立预后危险因素。在T分期、N分期、病理分期、吸烟者亚组中,S L C7A5和S L C2A1高表达的肺癌患者比低表达的肺癌患者总生存期显著缩短(P0.0 5),提示S L C7A5和S L C2A1的高表达与肺癌的不良预后有关。基因富集分析显示与S L C7A5相关的基因主要富集在染色体,参与细胞周期、细胞衰老信号通路。免疫浸润分析结果提示S L C7A5和S L C2A1与多种免疫浸润细胞有关,免疫检查点相关性结果显示S L C7A5与C D2 7 6呈正相关(r=0.4 4 9,P0.0 5),S L C2A1与C D2 7 6呈正相关(r=0.5 4 3,P0.0 5),S L C2A1与B T L A和B TN2A2呈负相关(r-0.3 5 0,P0.0 5)。结论 吸烟相关肺癌的差异基因S L C7A5和S L C2A1在肺癌中高表达并是肺癌的独立预后危险因素,具有较高的肺癌诊断价值。它们还与免疫浸润和免疫检查点有关,在调节肿瘤免疫中起重要作用,并具有较强的临床转化应用价值,可作为生物标志物为吸烟相关肺癌的临床预后评估和免疫治疗提供新思路。【关键词】吸烟;肺癌;基因;生物标志物;生物信息学S c r e e n i n g s m o k i n g-r e l a t e d l u n g c a n c e r g e n e s b a s e d o n d a t a b a s e s a n d e x p l o r i n g t h e i r s i g n i f i c a n c e i n l u n g c a n c e rC h u Y u n p e n g,Y e C h a n g q i n g(S c h o o l o f P u b l i c H e a l t h,N a n t o n g U n i v e r s i t y,N a n t o n g 2 2 6 0 1 9,J i a n g s u,C h i n a)C o r r e s p o n d i n g a u t h o r:Y e C h a n g q i n g,E-m a i l:c q y e n t u.e d u.c n【A b s t r a c t】O b j e c t i v e T o s c r e e n s m o k i n g-r e l a t e d l u n g c a n c e r g e n e s a n d e x p l o r e t h e i r s i g n i f i c a n c e i n l u n g c a n c e r.M e t h o d s B a s e d o n t h e s m o k i n g r e l a t e d d a t a s e t s(G S E 1 8 3 8 5,G S E 7 6 3 2 4,a n d G S E 1 1 9 0 6)a n d l u n g c a n c e r r e l a t e d d a t a s e t s(G S E 2 7 2 6 2,G S E 3 1 2 1 0,a n d G S E 4 0 7 9 1)i n t h e G e n e E x p r e s s i o n Om n i b u s(G E O)d a t a b a s e,d i f f e r e n t i a l l y e x p r e s s e d g e n e s(D E G s)b e t w e e n s m o k i n g a n d l u n g c a n c e r w e r e a n a l y z e d a n d i n t e r s e c t e d u s i n g W a y n e p l o t s.T h e e x p r e s s i o n,p r o g n o s t i c r i s k,a n d d i a g n o s t i c v a l u e o f D E G s i n l u n g c a n c e r w e r e v a l i d a t e d u s i n g t h e T h e C a n c e r G e n o m e A t l a s(T C G A)d a t a b a s e,a n d f u r t h e r s c r e e n i n g o f D E G s w a s c o n d u c t e d a n d r e-v e r i f i e d i n l u n g c a n c e r t h r o u g h t h e H u m a n P r o t e i n A t l a s(H P A)d a t a b a s e.B a s e d o n t h e T C GA d a t a b a s e,p r o g n o s t i c r i s k a n a l y s i s f o r l u n g c a n c e r s u b g r o u p s w a s p e r f o r m e d,a n d g e n e s w e r e s u b j e c t e d t o g e n e o n t o l o g y(G O)a n d K y o t o E n c y c l o p e d i a o f G e n e s a n d G e n o m e s(K E G G)e n r i c h m e n t a n a l y s i s,i mm u n e i n f i l t r a t i o n a n a l y s i s,a n d i mm u n e c h e c k p o i n t c o r r e l a t i o n a n a l y s i s.R e s u l t s T w o s m o k i n g-r e l a t e d l u n g c a n c e r g e n e s(S L C2A1 a n d S L C7A5)w e r e u l t i m a t e l y s c r e e n e d,a n d t h e i r e x p r e s s i o n w a s u p r e g u l a t e d i n l u n g c a n c e r.U n i v a r i a t e C o x a n d m u l t i v a r i a t e C o x r e g r e s s i o n a n a l y s i s s h o w e d t h a t t h e h i g h e x p r e s s i o n o f S L C2A1 a n d S L C7A5 w a s a n i n d e p e n d e n t p r o g n o s t i c r i s k f a c t o r f o r l u n g c a n c e r.I n t h e s u b g r o u p s o f T s t a g e,N s t a g e,p a t h o l o g i c a l s t a g e,a n d s m o k e r s,l u n g c a n c e r p a t i e n t s w i t h h i g h e x p r e s s i o n o f S L C7A5 a n d S L C2A1 h a d s i g n i f i c a n t l y s h o r t e r o v e r a l l s u r v i v a l(P0.0 5)c o m p a r e d t o t h o s e w i t h l o w e x p r e s s i o n,s u g g e s t i n g t h a t h i g h e x p r e s s i o n o f S L C7A5 a n d S L C2A1 i s a s s o c i a t e d w i t h p o o r p r o g n o s i s i n l u n g c a n c e r.G e n e e n r i c h m e n t a n a l y s i s s h o w s t h a t g e n e s r e l a t e d t o S L C7A5 a r e m a i n l y e n r i c h e d i n c h r o m o s o m e s a n d p a r t i c i p a t e i n c e l l c y c l e a n d c e l l a g i n g s i g n a l i n g p a t h w a y s.T h e r e s u l t s o f i mm u n e i n f i l t r a t i o n a n a l y s i s s u g g e s t t h a t S L C7A5 a n d S L C2A1 a r e a s s o c i a t e d w i t h v a r i o u s 4 0 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第3期基金项目:南通市科技计划资助项目(M S 1 2 0 2 0 0 7 6)通信作者:叶长青 E-m a i l:c q y e n t u.e d u.c n论著i mm u n e i n f i l t r a t i o n c e l l s.T h e c o r r e l a t i o n r e s u l t s o f i mm u n e c h e c k p o i n t s s h o w a p o s i t i v e c o r r e l a t i o n b e t w e e n S L C7A5 a n d C D2 7 6(r=0.4 4 9,P0.0 5),a p o s i t i v e c o r r e l a t i o n b e t w e e n S L C2A1 a n d C D2 7 6(r=0.5 4 3,P0.0 5),a n d a n e g a t i v e c o r r e l a t i o n b e t w e e n S L C2A1 a n d B T L A a n d B TN2A2(r-0.3 5,P0.8和P0.0 5。通 过R软 件 的V e n n D i a-g r a m包绘制韦恩图取交集获得D E G s。1.2.2 T C GA数据库筛选差异表达基因 基于T C GA数据库中的肺癌患者癌组织样本和健康者4 1 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第3期论著正常肺组织样本进一步验证,根据吸烟史将肺癌患者的癌组织样本分为肺癌吸烟者和肺癌非吸烟者,利用R软件的s t a t s和c a r包分析1.2.1筛选到的D E G s在肺癌吸烟者、肺癌非吸烟者和健康者三组中的表达差异,并评估其在肺癌中的预后风险和诊断价值,进一步筛选D E G s。图1 吸烟相关肺癌差异表达基因筛选流程图注:D E G s,差异表达基因;G E O数据库,基因表达综合数据库;T C GA数据库,癌症基因组图谱数据库;H P A数据库,人类蛋白质图谱数据库。1.2.3 人类蛋白质图谱数据库验证差异表达基因在人类蛋白质图谱(H u m a n P r o t e i n A t l a s,H P A)数据 库(h t t p s:/www.p r o t e i n a t l a s.o r g/)中 通过免疫组化数据验证1.2.2筛选到的D E G s在肺癌中的表达差异。1.3 差异表达基因在肺癌中的意义1.3.1 差异表达基因在肺癌亚组中的预后风险 基于T C G A数据库中的肺癌样本数据,将D E G s分为高、低表达两组,通过R软件s u r v i v a l和s u r v m i n e r包以总生存期进行预后分析并使用单因素C o x和多因素C o x回归分析评估D E G s在肺癌中的潜在独立预后价值,多因素C o x回归分析校正T NM分期、病理分期、年龄、性别等临床特征;并根据肺癌患者的T NM分期、病理学分期、年龄、性别、吸烟情况和吸烟量分组因素进行亚组分析。1.3.2 差异表达基因相关基因的富集分析 基于T C GA数据库中的肺癌样本数据,使用R软件筛选与D E G s相关的基因,利用R软件的c l u s t e r-P r o f i l e r包进行GO分析和K E G G富集分析。1.3.3 差异表达基因免疫浸润分析和与免疫检查点的相关性 基于T C GA数据库中的肺癌样本数据,将D E G s分为高、低表达两组,通过R软件的s t a t s和c a r包分析两组间免疫浸润细胞的差别,使用s s G S E A算法分析D E G s与免疫细胞的相关性,并用R软 件分析D E G s与免 疫检查点的 相关性。1.4 统计学方法将数据经过l o g 2转化后在R 4.2.1版本中进行统计分析,相关性分析均采用S p e a r m a n秩相关,利用R软件的g g p l o t 2包进行可视化,P0.0 5为差异有统计学意义。2 结果2.1 吸烟相关肺癌差异表达基因筛选2.1.1 G E O数据库筛选差异表达基因 图2为6个芯片数据集的火山图。3个吸烟相关数据集层叠取交集后显示共有9 8个表达上调的吸烟相关基因和2 2个表达下调的吸烟相关基因,3个肺癌相关数据集层叠取交集后显示共有6 2 1个表达上调的肺癌相关基因和7 2 9个表达下调的肺癌相关基因。继续层叠取交集后显示共有2 1个表达上调的吸烟肺癌相关基因和3个表达下调的吸烟肺癌相关基因,共计2 4个基因(图3)。2.1.2 T C GA数据库筛选D E G s 首先,我们通过R软件分析2 4个基因在选取的T C GA数据库样本数据中的表达差异,发现有5个基因(A K R1B1 0、G P X2、S L C7A5、S L C2A1、M S R B3)在肺癌癌组织相对于正常肺组织、肺癌吸烟者的肺癌癌组织相对于肺癌非吸烟者的肺癌癌组织中同时有差异。其中A K R1B1 0、G P X2、S L C7A5和S L C2A1四个基因在肺癌癌组织相对于正常肺组织、肺癌吸烟者的肺癌癌4 2 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第3期论著组织相对于肺癌非吸烟者的肺癌癌组织中表达均上调,M S R B3表达下调(图4 A 4 E)。图2 G E O数据库6个数据集的火山图注:图A图C,3个吸烟相关数据集;图D图F,3个肺癌相关数据集。红色为表达上调的基因,蓝色为表达下调的基因,灰色为表达差异无统计学意义的基因。图3 差异表达基因韦恩图取交集 其次,我们将这5个基因各自分为高表达组和低表达组进行预后分析显示,仅S L C7A5和S L C2A1在肺癌患者中有预后价值(图4 F4 G),S L C7A5的高表达增加肺癌患者预后不良风险(H R=1.3 0,9 5%C I:1.0 71.5 8,P=0.0 1),S L C2A1的 高 表达 增 加 肺 癌 患 者 预 后 不 良 风 险(HR=1.4 5,4 3 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第3期论著9 5%C I:1.1 81.7 7,P0.0 0 1)。接 下 来,我们通过RO C曲线评估S L C7A5和S L C2A1在肺癌中的诊 断价值,两组 在受试者 操 作 特 征 曲线(r e c e i v e r o p e r a t i n g c u r v e,RO C曲线)下的曲线下 面 积 分 别 为0.9 3 7和0.9 7 4(P0.0 5)(图4H4 I)。最后,我们继续使用H P A数据库的免疫组化数据进行进一步验证,结果均显示S L C7A5和S L C2A1均在肺癌中高表达(图4 J)。综上所述,我们筛选得到两个D E G s:S L C7A5和S L C2A1。图4 T C G A数据库筛选差异表达基因注:图A图E,T C G A数据库中不同基因的相对表达情况,纵坐标为经过l o g 2(T P M+1)处理后的基因相对表达量;图F图G,S L C7A5和S L C2A1的肺癌生存分析图;图H图I,S L C7A5和S L C2A1肺癌诊断R O C曲线;图J,H P A数据库正常人群和肺癌患者中S L C7A5和S L C2A1表达情况的免疫组化图(放大倍数5 0)。T C G A数据库,癌症基因组图谱数据库;T P M,标准化的基因表达量度,用于表示每百万转录本中某个基因的转录本数量;R O C曲线,受试者操作特征曲线;A U C,曲线下面积。*,P 0.0 1;*,P 0.0 0 1。4 4 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第3期论著2.2 差异表达基因在肺癌中的意义2.2.1 差异表达基因在肺癌亚组中的预后风险 为了进一步证实S L C7A5和S L C2 A 1在肺癌预后中的作用,我们根据T C GA数据 库肺癌样本 中S L C7A5和S L C2 A 1中位数的表达分成高、低表达两组,进行了单因素C o x和多因素C o x回归分析。结果显示,在单因素(HR=1.4 8 2,9 5%C I:1.1 6 9 1.8 2 4,P=0.0 1)和多因素(HR=1.3 2 6,9 5%C I:1.0 2 4 1.6 2 9,P=0.0 1 8)C o x回归分析中,S L C7A5的高表达与较差的肺癌预后相关;在单 因 素(HR=1.5 2 6,9 5%C I:1.1 9 51.9 3 6,P0.0 0 1)和 多 因 素(HR=1.3 7 9,9 5%C I:1.1 2 81.7 1 5,P=0.0 3 6)C o x回 归 分 析 中,S L C2A1的高表达提示肺癌预后不良,我们通过R绘制了森林图(图5)。此外,我们还根据肺癌患者的T NM分期、病理学分期、年龄、性别、吸烟情况和吸烟量分组,评估高表达和低表达的D E G s在肺癌患者中的预后价值。结果显示:在T分期、N分期、病理分期、吸烟者亚组中,S L C7A5和S L C2A1高表达的肺癌患者比低表达的肺癌患者总生存期显著缩短(P0.5和P0.0 5为阈值筛选D E G s的相关基因,共计选到与S L C7A5相关的基因3 8 9个,与S L C2A1相关的基因1 4 0 9个。将这些基因分别进行GO和K E G G分析,富集分析结果显示:与S L C7A5相关的基因主要富集在染色体,参与细胞周期、卵母细胞减数分裂和细胞衰老信号通路;与S L C2A1相关的基因也主要富集在染色体,参与细胞周期、细胞衰老和小细胞肺癌癌症通路(图7)。2.2.3 差异表达基因免疫浸润分析和与免疫检查点的相关性 2 4种免疫浸润细胞在S L C7A5高、低表达组两组间有差异(P 0.0 5)(图8 A),2 2种免疫浸润细胞在S L C2A1高、低表达组两组间有差异(P0.3 6 1,P0.0 1),与T h 1 7细胞、嗜酸性粒细胞和滤泡辅助T细胞呈 负 相 关(r-0.3 0 1,P0.3 5 1,P0.0 1),与T h 1 7细胞、嗜酸性粒细胞、滤泡辅助T细胞、C D 8+T细胞、浆细胞样树突状细胞、肥大细胞、效应T细胞呈负相关(r-0.3 0 0,P0.0 1)(图8 D)。2 0种免疫检查点相关性显示,S L C7A5与C D 2 7 6呈正相关(r=0.4 4 9,P0.0 5);S L C2A1与C D 2 7 6呈正相关(r=0.5 4 3,P 0.0 5),与B T-L A呈负相关(r=-0.3 9 3,P0.0 5),与B TN2A2呈负相关(r=-0.3 7 8,P 0.0 5)。我们通过热图意外发 现S L C7A5和S L C2A1两 者 间 也 呈 正 相 关(r=0.5 6 0,P 0.0 5)(图8 E)。图5 肺癌患者临床因素和D E G s表达水平的C o x回归分析森林图注:图A,D E G s和临床因素的肺癌单因素C o x回归分析森林图;图B,D E G s和临床因素的肺癌多因素C o x回归分析森林图。D E G s,差异表达基因。4 5 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第3期论著图6 S L C7A5和S L C2A1在不同肺癌亚组中的生存分析图图7 G O和K E G G富集分析结果注:图A,与S L C7A5相关的基因富集分析;图B,与S L C2A1相关的基因富集分析。3 讨论本项研究主要分为筛选吸烟相关肺癌基因和分析其在肺癌中的意义两个部分,我们筛选出了新的吸烟相关肺癌基因S L C7A5和S L C2A1,并解析了其与肺癌预后相关的特征和与肿瘤免疫的关系。我们的研究发现,S L C7A5和S L C2A1在正常人群中吸烟者相对于非吸烟者高表达,在肺癌患者相对于正常人群中高表达,在肺癌患者中吸烟者相对于非吸烟者也高表达,这表明S L C7A5和S L C2A1是吸烟相关肺癌的差异基因。溶质载体(s o l u t e c a r r i e r,S L C)转运蛋白是一个由3 0 0多种膜结合蛋白组成的家族,在细胞吸收各种营养物质和药物方面发挥着重要作用8。S L C7A5是S L C家族中一种氨基酸转运蛋白,在许多癌症中已被证实表达上调9-1 0。S L C7A5是负责肿瘤细胞亮氨酸摄取的主要转运蛋白,由于亮氨酸触发m T O R C 1介导的信号转导,S L C7A5调节m T O R C 1上游的细胞增殖1 1-1 2。据报道1 1,在完全切除的病理期非小细胞肺癌的临床病理相关性研究中,S L C7A5阳性患者的5年生存率(5 1.8%)显著 差 于S L C7A5阴 性 患 者(8 7.8%;P0.0 0 1)。我们的研究也发现肺癌中S L C7A5高表达者总生存率低于低表达者(HR=1.3 0,9 5%C I:1.0 7 1.5 8,P=0.0 1),且在肺癌样本中,吸4 6 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第3期论著图8 D E G s免疫浸润分析和与免疫检查点的相关性注:图A,S L C7A5高、低表达组间免疫浸润细胞富集得分情况;图B,S L C2A1高、低表达组间免疫浸润细胞富集得分情况;图C,S L C7A5与免疫浸润细胞的相关性棒棒糖图;图D,S L C2A1与免疫浸润细胞的相关性棒棒糖图;图E,S L C7A5和S L C2A1与免疫检查点的相关性热图。4 7 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第3期论著烟人群总生 存率低于非 吸 烟 人 群(HR=1.3 8,9 5%C I:1.1 21.7 1,P0.0 1)。S L C7A5阳性表达是预测癌症不良预后的独立因素1 3,我们的结果与之相符,在单因素(HR=1.4 8 2,9 5%C I:1.1 6 91.8 2 4,P=0.0 1)和 多 因 素(HR=1.3 2 6,9 5%C I:1.0 2 41.6 2 9,P=0.0 1 8)C o x回归分析中,S L C7A5的高表达与较差的肺癌预后相关。S L C2A1是S L C家族中一种葡萄糖转运蛋白,肿瘤细胞通过上调S L C2A1来增加葡萄糖摄取,多项研究表明S L C2A1的过度表达与多种癌症的进展和转移密切相关1 4-1 5。我们通过C o x回归分析得出在单因素(HR=1.5 2 6,9 5%C I:1.1 9 51.9 3 6,P0.3 5,P0.0 1),表 明S L C7A5和S L C2A1在调节肿瘤免疫中起重要作用。据报道,免疫检查点分子的表达会抑制免疫细胞的功能,使机体无法产生有效的抗肿瘤免疫反应,肿瘤会形成 免 疫 逃 逸2 1-2 2。因 此,我 们 还 分 析 了S L C7A5和S L C2A1与2 0种热门免疫检查点的相关性,发现S L C7A5和S L C2A1均与C D 2 7 6正相关。文献报道,C D 2 7 6是B 7家族成员的一员,能够调节T淋巴细胞活化和分化和与C D 2 8作用,阻断C D 2 7 6使得C D 8+T细胞浸润显著增加,肿瘤生长被抑制2 3-2 5。考虑到S L C7A5在肿瘤中高表达、与不良预后相关以及文献报道敲除S L C7A5可以抑制癌细胞的增殖和异种移植瘤的生长,因此,S L C7A5是癌 症 诊 断 和 治 疗 的 候 选 分 子 靶 标2 6。基 于S L C7A5在肿瘤恶性进展中的关键作用,目前已经开发了S L C7A5特异性抑制剂J P H 2 0 3,临床前研究显示其可以抑制肿瘤生长,且对正常机体无显著毒性2 7。由于S L C7A5作用机制的创新,目前发现S L C7A5还可以与其他抗肿瘤药物(如顺铂、吉非替尼等)发挥协同抑瘤效果,可用于治疗晚期易转移的肿瘤2 8。文献报道,S L C2A1在多种肿瘤中高表达,且肿瘤中S L C2A1高表达的患者比S L C2A1低表达的患者表现出更明显的放疗抵抗性。目 前 已 经 开 发 了S L C2A1的 抑 制 剂WZ B 1 1 7,其可下调糖酵解过程,诱导细胞周期停 滞,并 在 体 内 外 抑 制 癌 细 胞 生 长2 9-3 0。WZ B 1 1 7也可 与 其 他 抗 肿 瘤 药 物(如5-氟 尿 嘧啶、顺 铂 等)发 挥 协 同 抑 瘤 作 用3 1。因 此,S L C7A5和S L C2A1对于吸烟相关肺癌具有较强的临床转化应用价值。综上所述,筛选到吸烟相关肺癌的差异基因S L C7A5和S L C2A1,它们在肺癌中高表达并是肺癌的独立预后危险因素,具有较高的肺癌诊断价值,且它们与免疫浸润细胞有关,在调节肿瘤免疫中起重要作用,并具有较强的临床转化应用价值。S L C7A5和S L C2A1可作为生物标志物为吸烟相关肺癌的临床预后评估和免疫治疗提供新思路。参考文献1N A S I M F,S A B A T H B F,E A P E N G A.L u n g C a n c e rJ.M e d C l i n N o r t h Am,2 0 1 9,1 0 3(3):4 6 3-4 7 3.2R ON G S HOU Z,S I WE I Z,HON GME I Z,e t a l.C a n c e r i n c i d e n c e a n d m o r t a l i t y i n C h i n a,2 0 1 6J.J N a t l C a n c e r C e n t,2 0 2 2,2(1):1-9.3WAN G J,C HE N T,YU X,e t a l.I d e n t i f i c a t i o n a n d v a l-i d a t i o n o f s m o k i n g-r e l a t e d g e n e s i n l u n g a d e n o c a r c i n o m a u-s i n g a n i n v i t r o c a r c i n o g e n e s i s m o d e l a n d b i o i n f o r m a t i c s a-n a l y s i sJ.J T r a n s l M e d,2 0 2 0,1 8(1):3 1 3.4Z HAO J,GUO C,MA Z,e t a l.I d e n t i f i c a t i o n o f a n o v e l 4 8 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第3期论著g e n e e x p r e s s i o n s i g n a t u r e a s s o c i a t e d w i t h o v e r a l l s u r v i v a l i n p a t i e n t s w i t h l u n g a d e n o c a r c i n o m a:A c o m p r e h e n s i v e a n a l-y s i s b a s e d o n T 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d e n t i f y S L C 7 A 5 a s I mm u n e I n-f i l t r a t i o n R e l a t