恩格列净在心血管疾病中的研究进展.pdf

综述D O I:1 0.1 2 0 3 7/Y X Q Y.2 0 2 4.0 1-1 1恩格列净在心血管疾病中的研究进展刘孙丽,刘晶晶,朱凯驿,任洁(山西医科大学第三医院 山西白求恩医院 山西医学科学院 同济山西医院 心血管内科,山西 太原 0 3 0 0 3 2)【摘要】恩格列净是一种通过抑制肾脏近端小管上的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(s o d i u m-d e p e n d e n t g l u c o s e t r a n s p o r t e r s 2,S G L T 2)来发挥降糖作用的新型降糖药物。恩格列净还可以降低心血管疾病(c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e,C V D)终点事件的发生率,尤其是可以降低糖尿病合并射血分数降低的心力衰竭患者的住院率和死亡率。目前,恩格列净作为一种治疗C V D的药物,在临床上受到越来越多的关注,但恩格列净在C V D中发挥作用的机制尚未明晰。本篇综述主要围绕恩格列净与心力衰竭、急性心肌梗死、高血压和心律失常等疾病的相关研究进展进行综述。【关键词】恩格列净;心血管疾病;心力衰竭;急性心肌梗死;高血压R e s e a r c h p r o g r e s s o f e m p a g l i f l o z i n i n c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s eL i u S u n l i,L i u J i n g j i n g,Z h u K a i y i,R e n J i e(D e p a r t m e n t o f C a r d i o l o g y,T h i r d H o s p i t a l o f S h a n x i M e d i c a l U n i v e r s i t y,S h a n x i B e t h u n e H o s p i t a l,S h a n x i A c a d e m y o f M e d i c a l S c i e n c e s,T o n g j i S h a n x i H o s p i t a l,T a i y u a n 0 3 0 0 3 2,S h a n x i,C h i n a)C o r r e s p o n d i n g a u t h o r:R e n J i e,E-m a i l:r e n j i e 1 0 1 11 6 3.c o m【A b s t r a c t】E m p a g l i f l o z i n i s a n o v e l h y p o g l y c e m i c d r u g b y i n h i b i t i n g t h e s o d i u m-d e p e n d e n t g l u c o s e t r a n s p o r t e r s 2(S G L T 2)o n t h e p r o x i m a l o f r e n a l t u b u l e s.S t u d i e s h a v e s h o w n t h a t e m p a g l i f l o z i n r e d u c e d t h e i n c i d e n c e o f c a r d i o v a s c u l a r e n d p o i n t e v e n t s,e s p e c i a l l y t h e h o s p i t a l i z a t i o n r a t e a n d m o r t a l i t y r a t e d i a b e t e s p a t i e n t s c o m b i n e d w i t h r e d u c e d e j e c t i o n f r a c t i o n h e a r t f a i l u r e.A t p r e s e n t,a s a d r u g f o r t h e t r e a t m e n t o f c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e s(C V D),e m p a g l i f l o z i n h a s a t t r a c t e d m o r e a n d m o r e a t t e n t i o n i n c l i n i c a l p r a c t i c e,b u t t h e m e c h a n i s m o f i t s r o l e i n C V D r e m a i n s u n c l e a r.T h i s a r t i c l e m a i n l y f o c u s e s o n t h e r e s e a r c h p r o g r e s s e s o f e m p a g l i f l o z i n a n d c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e s,s u c h a s h e a r t f a i l u r e,a c u t e m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n,h y p e r t e n s i o n a n d a r r h y t h m i a.【K e y w o r d s】E m p a g l i f l o z i n;C a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e;H e a r t f a i l u r e;A c u t e m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n;H y p e r t e n s i o nF u n d P r o g r a m s:B a s i c R e s e a r c h P r o g r a m o f S h a n x i P r o v i n c e(2 0 2 2 0 3 0 2 1 2 2 2 3 4 0),S c i e n t i f i c r e s e a r c h s t a r t-u p f u n d p r o j e c t f o r t a l e n t i n t r o d u c t i o n o f S h a n x i B e t h u n e H o s p i t a l(2 0 2 3 R C 2 3)心血 管疾病(c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e,C V D)是心脏和血管病变的统称,泛指由于高脂血症、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏及全身组织发生的缺血性或出血性疾病,可严重危害人体健康,具有高患病率、高致残率和高死亡率等特点1。恩格列净是一种不依赖于干扰内源性胰岛素通路或肠促胰岛素通路的新型降糖药物,主要通过抑制近端肾 小管上钠-葡 萄 糖 协 同 转 运 蛋 白2(s o d i u m-d e p e n d e n t g l u c o s e t r a n s p o r t e r s 2,S G L T 2)受体蛋白的活性来促进尿葡萄糖排泄从而达到降低血糖浓度的目的2。虽然恩格列净最早用于治疗2型糖尿病(t y p e 2 d i a b e t e s m e l l i t u s,T 2 DM),但 目 前 已 有 的EMP A-R E G OUT-C OME3、EMP E R O R-R e d u c e d4和EMP E R O R-P r e s e r v e d5-6等临床试验表明,恩格列净在一定程度上也可以降低糖尿病患者心血管终点事件的发生率3。同时,美国心脏学会和欧洲心脏学会出版的最新指南也推荐,对伴或不伴T 2 DM的C V D患者可使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(S o d i-u m-d e p e n d e n t g l u c o s e t r a n s p o r t e r s 2,S G L T 2 i)来延 缓 疾 病 进 展、降 低C V D的 发 病 率 及 住 院率7。因此,本文主要围绕恩格列净在C V D中发挥的作用和机制的研究进展进行综述。1 恩格列净与心力衰竭心力衰竭(h e a r t f a i l u r e,H F)是指各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和/或射血功能受6 6 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第1期基金项目:山西省基础研究计划项目(2 0 2 2 0 3 0 2 1 2 2 2 3 4 0);山西白求恩医院人才引进科研启动金项目(2 0 2 3 R C 2 3)通信作者:任洁 E-m a i l:r e n j i e 1 0 1 11 6 3.c o m综述损,心排血量不能满足机体组织代谢需要,以肺循环和/或体循环淤血,器官、组织血液灌注不足为主要临床表现的一组综合征。2 0 1 5年9月发表在T h e N e w E n g l a n d J o u r-n a l o f M e d i c i n e上的EMP A-R E G OUT C OM试验,首次在7 0 2 0例确诊C V D的糖尿病患者中证实,恩格列净显著降低了主要不良心血管事件、全因死亡和H F的发生率;而试验组获得上述终点益处的主要原因是恩格列净显著减少C V D患者的死亡,这一益处在开始治疗的1个月后就出现,并且在整个治疗过程中进行性扩大3。基于EMP A-R E G OUT C OM的研究结果,有研究人员开始推测该类药物是否在非糖尿病的H F患者中也有类似作用,于 是 进 行 了EMP E R O R-R e d u c e d和EM-P E R O R-P r e s e r v e d试 验。EMP E R O R-R e d u c e d试验共纳入3 7 3 0例左室射血分数4 0%的慢性H F患者,按11随机分为1 0 m g恩格列净组和安慰剂组,研究的主要终点事件为H F住院率或心血管死亡发生的风险;该研究结果显示,在中位时间为1 6个月的随访中,恩格列净组心血管死亡或首次H F住院的主要复合终点事件风险显著降低,再次因H F住院的风险也降低了3 0%4。EMP E R-O R-P r e s e r v e d试验共纳入5 9 9 8例左室射血分数4 0%的慢性H F患者,按11随机分为1 0 m g恩格列净组和安慰剂组;该试验结果表明,在中位随访2 6.2个月后,恩格列净组患者发生心血管死亡或首次H F住院的复合终点事件风险较安慰剂组显著 降 低,同 时 复 发H F的 住 院 率 也 降 低 了2 7%5-6。根 据EMP E R O R-R e d u c e d和EMP E R-O R-P r e s e r v e d的研究结果可推断,无论是否患有糖尿病,恩格列净都可以降低射血分数降低和射血分数保留的H F患者因心血管死亡和因H F住院的风险。因此2 0 2 1年6月、2 0 2 1年8月恩格列净先后在欧洲联盟、美国获批上市,用于治疗成人射血 分 数 降 低 和 射 血 分 数 保 留 的H F患 者 的治疗6。EMP E R O R-R e d u c e d和EMP E R O R-P r e s e r v e d研究结果表明无论患者是否合并T 2 DM,恩格列净均可降低H F的恶化程度,这表明恩格列净对心血管发挥作用的机制不能简单地归因于降糖作用。恩格列净对H F患者发挥保护作用的机制可能包括以下几种。减轻炎症反应:恩格列净可以通过降低核苷酸结合寡聚结构域样蛋白3(n u c l e o t i d e b i n d i n g d o m a i n l i k e r e c e p t o r p r o t e i n 3,N L R P 3)炎症小体、白细胞介素(i n t e r l e u k i n,I L)及肿瘤坏死因子-等炎症因子的释放来抑制炎症反应8。提高心脏能量代谢:恩格列净会使心脏能量利用从脂肪分解和三羧酸循环转化为更高效的酮体氧化,提高能量使用率9。抑制心室重构:心肌纤维化是心室重构发生的重要病理基础,恩格列净可以减弱转化生长因子-1诱导的成纤维细胞活化、降低型胶原等纤维化标志物的表达及抑制成纤维细胞的激活来减少胶原蛋白沉积,改善心肌纤维化程度1 0。抑制N a+/H+交换:H F患者心肌细胞中的N a+/H+交换明显增强,恩格列净可以通过抑制N a+/H+交换体来降低胞质中的N a+浓度,减少心肌损伤1 1。改善心肌微循环:H F患者心肌微循环严重受损,恩格列净可以通过增加心肌微血管密度和改善微血管重构来增加心肌微循环灌注1 2。抑制氧化应激反应:氧化应激反应是H F发生和发展的主要分子机制,恩格列净可通过激活核因子E 2相关因子2/抗氧化反应元件信号通路来减少活性氧等氧化物的生成、增强抗氧化物水平,抑制心肌细胞氧化应激1 3。降低心脏负荷:H F患者的心输出量减少导致心脏的前后负荷增大,恩格列净可以通过增加N a+、葡萄糖的排泄来减少血浆、间质液体量及回心血量,延缓H F进展1 3。改善线粒体功能:线粒体功能障碍引可起心肌细胞能量供应障碍,恩格列净可减轻H F患者心肌细胞中线粒体D NA的损伤,增加线粒体生物合成,改善心肌细胞的能量供应,减轻H F对机体带来的损伤1 4。除了上述机制外,恩格列净是否还能通过其他相关机制来治疗H F尚且需要进一步研究。2 恩格列净与急性心肌梗死急性心肌梗死(a c u t e m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n,AM I)通常是指由冠状动脉中的不稳定粥样斑块破裂所致的急性阻塞,引起心肌细胞持续性缺血和缺氧,最终导致心肌细胞变性、坏死的一种急性病症。6 7 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第1期综述2 0 2 2年发表在E u r o p e a n H e a r t J o u r n a l上的EMMY试验纳入了4 7 6例AM I伴肌酸激酶升高(8 0 0 I U/L)的患者,在经皮冠状动脉介入治疗后7 2 h内随机分为恩格列净1 0 m g组和安慰剂组,每日给药一次,观察脑钠肽在2 6周内的变化1 5。该试验证明,与安慰剂组相比,恩格列净治疗2 6周后的AM I患者脑钠肽下降幅度较安慰剂组多1 5%,即恩格列净在AM I急性期使用可以使临床获 益1 5。EMP A-R E G OUT C OM试 验 纳 入 的7 0 2 0例确诊C V D的T 2 DM患者,按照111随机分为恩格列净1 0 m g、恩格列净2 5 m g和安慰剂治疗组,试验的主要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中;该试验数据表明,恩格列净将主要复合终点事件的发生率降低了1 4%1 6。D E C L A R E-T I M I 5 8试验1 7结果表明,对糖尿病合并心肌梗死的患者使用S G L T 2 i进行治疗,心血管死亡等终点事件的发生率与对照组相比明显降低。A s e n s i o n L o p e z等1 8使用恩格列净治疗心肌梗死大鼠,预处理2 5 d后发现,糖尿病组和非糖尿病组大鼠的心肌梗死面积均显著缩小,且糖尿病组中恩格列净的效果比非糖尿病组高3 5%。上述研究 数据均证 明恩格列净 等S G L T 2 i能够在AM I中发挥改善疾病预后的作用。目前恩格列净在AM I中发挥作用的机制可归结为 以 下 几 类。减 轻 炎 症 反 应 和 氧 化 应 激:AM I后会迅速激活固有免疫产生强烈而短暂的炎症反应,恩格列净通过抑制心肌细胞中的N L R P 3炎症小体 信 号 通 路 来 发 挥 快 速 抗 炎 作 用,延 缓AM I进 展8。同 时,恩 格 列 净 还 可 以 通 过 靶 向T R A F 3 I P 2/R O S/N L R P 3/c a s p a s e-1信号通路来抑制I L-1和I L-1 8的分泌,减轻梗死后的心肌炎症反应1 9。减轻心肌细胞损伤:心肌急性缺血缺氧后会引起氧化应激反应过度激活,使得心肌细胞出 现 不 可 逆 性 损 伤,甚 至 坏 死。A n d r e a d o u等2 0为了研究恩格列净对心脏的直接保护作用,将心肌细胞H 9 C 2直接暴露于缺氧/复氧环境中,结果显示恩格列净显著增加了H 9 C 2细胞的活力和腺苷 三 磷 酸(a d e n o s i n e t r i p h o s p h a t e,AT P)含量,减轻了缺血/复氧所致的心肌细胞损伤,该研究还证实恩格列净可以通过增加缺血心肌细胞中S T AT 3的磷酸化来抑制氧化应激反应的激活,间接减轻心肌细胞的损伤。抑制AM I后心室重构:恩格列净能够通过增加AM I后心肌细胞中的G T P环化水解酶1含量,显著降低非糖尿病和糖尿病大鼠的心脏重塑参数,改善细胞肿胀和肥大过程1 8。同时恩格列净可通过改善心肌细胞自噬、减轻梗死后心肌 纤 维 化 等 途 径 来 抑 制 心 室 重 构,降 低AM I后H F的发生率。减轻心肌缺血再灌注损伤:梗死后心肌的再灌注会引起心肌再灌注损伤,导致致命性室性心律失常的发生。研究表明,恩格列净可通过抑制E R K 1/2依赖的细胞存活信号通路来降低AM I后再灌注损伤引起的致命性心律失常和心源性猝死的易感性2 1。改善线粒体功能:恩格列净可使AM I后心肌细胞中的能量供应由葡萄糖氧化分解转变为增加内源性酮体的产生,通过三羧酸循环和线粒体氧化呼吸链来增加AT P的产量,保证心肌细胞的能量供应2 2。恩格列净还可通过减轻线粒体D NA损伤,增加线粒体生物合成来改善AM I后心肌细胞的线粒体功能1 4。虽然上述试验数据表明恩格列净可以改善AM I的预后,发挥心脏保护作用,但其发挥作用的确切机制仍需进一步探索。3 恩格列净与其他心血管疾病3.1 恩格列净与高血压高血压是以体循环动脉血压增高为主要特征,可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合征。恩格列净虽然是一种新型降糖药物,但目前已有的临床试验表明其具有明确的降压作用。EM-P A-R E G OUT C OME试验共纳入8 2 5例T 2 DM和高血压患者,随机分为1 0 m g恩格列净、2 5 m g恩格列净和对照组。该试验结果表明,在第1 2周时,恩格列净组(1 0 m g和2 5 m g)与对照组相比,平均2 4 h收缩压和平均2 4 h舒张压较基线水平显著降低,且日 间 血 压 下 降 幅 度 与 夜 间 相 比 更 加 明显2 3。与恩格列净有关的期临床随机对照试验数据表明,与对照组相比,使用恩格列净治疗2 4周后,患者收缩压下降1.46.6 mmH g、舒张压下降0.42.5 mmH g2 4。除了恩格列净,其他S G L T 2 i也具有降压作用。D E C L A R E-T I M I 5 8试6 8 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第1期综述验数据显示,在试验期间,达格列净组与安慰剂组相比,收缩压下降了2.7 mmH g,舒张压降低了0.7 mmH g1 7。而C ANVA S试 验 结 果 表 明,在中位随访时间1 2 6.1周后,与对照组相比,卡格列净组收缩压降低了3.9 3 mmH g,舒张压降低了1.3 9 mmH g2 5。恩格列净发挥降压作用主要与以下几个方面有关。抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(r e n i n-a n-g i o t e n s i n-a l d o s t e r o n e s y s t e m,R A A S):R A A S分 泌的血管紧张素可通过引起血管收缩和醛固酮分泌来进一步增加血管张力2 6。研究表明,恩格列净可通过减少肾脏近端肾小管中钠的重吸来增加流经致密斑的钠,从而抑制肾素释放,下调R AA S活性,减少血管紧张素和醛固酮的分泌,达到维持血压长期稳定的作用2 7。抑制交感神经系统:交感神经系统激活后释放的兴奋性神经递质能够刺激肾素释放,激活R AA S,引起血管收缩和循环血容量增加2 8。恩格列净还可以通过减少由肾脏传入大脑的电化学信号来抑制交感神经系统释放兴奋性递质,减少肾素释放,维持血管舒张和血容量平衡2 8。抑制离子通道:电压依赖钾通道能够限制电压依赖钙通道激活后的膜去极化,来阻止C a2+内流,舒张血管2 9。S e o等3 0通过研究发现,恩格列净可以通过激活蛋白激酶G来提高电压依赖钾通道的活性、降低血管平滑肌细胞中的C a2+浓度来舒张血管,降低血压。改善血管内皮功能障碍:一氧化氮是内皮细胞合成和释放的最重要的舒血管物质,而恩格列净可以改善内皮细胞损伤,恢复内皮细胞中一氧化氮的生物利用度,降低血管张力,维持血压稳定3 1。除了恩格列净发挥降压机制的问题,关于其和传统降压药联合使用是否会使降压效果叠加等问题,目前还没有明确证据支持,需要更多基础和临床试验来进行论证。3.2 恩格列净与心律失常心律失常指心律起源部位、心搏频率与节律、冲动传导等任一项异常3 2。心律失常是心血管疾病中的一组常见疾病,会对心功能造成严重损害,严重或无法治疗的心律失常可导致临床死亡。一项涉及6 3 1 6 6例糖尿病患者的大型荟萃分析表明,恩格列净治疗显著降低了房性心律失常的风险和心源性猝死结局的发生率3 3。而其他S G L T 2 i也同样具有抗心 律失常作用,D E C L A R E-T I M I 5 8试验结果表明,使用达格列净治疗的患者发生心房颤动和心房扑动的风险与安慰剂组相比降低了1 9%3 4;D A P A-H F试验结果指出,达格列净可以降低射血分数减低型H F患者室性心律失常的发生率,但仍缺乏直接的临床试验数据3 5。恩格列净等S G L T 2 i可能通过以下几种机制发挥抗心律失常作用。影响心肌细胞中的C a2+:心肌细胞C a2+跨膜异常可增加心律失常和H F的发生风险。研究表明,恩格列净可以通过缩短心肌梗死小鼠心室肌细胞的动作电位持续时间来改善动作电位上升时间,抑制早期后去极化;并通过减少4期自动去极化过程中型C a2+的内流来降低室性心律失常易感性3 6。恩格列净还可以通过抑制 细 胞 中 的N a+/H+交 换 体 增 加 线 粒 体 中C a2+浓度,改善心肌细胞的电活动,减少心律失常发生3 7。抑制心肌细胞中的N a+:晚期N a+电流可导致细胞内钠浓度的超载,促进钠钙交换增加,从而继发细胞内钙超载,触发心律失常。P h i l i p p a e r t等3 8通过小鼠试验证明恩格列净能够通过显著减少晚期N a+电流来发挥抗心律失常作用。恩格列净还可以抑制心肌细胞中钙离子-钙调蛋白依赖性蛋白激酶的活性及钙离子-钙调蛋白依赖性蛋白激酶依赖性雷诺受体2的磷酸化程度等途径来抑制心律失常的发生3 9。但目前关于恩格列净对心律失常发挥作用的具体机制还不确切,需要我们进一步探究。4 恩格列净的优势与劣势许多临床研究表明,S G L T 2 i类药物均对心血管系统有保护作用,并能显著降低心血管事件发生的风险。C ANVA S研究与D E C L A R E-T I M I 5 8研究表明卡格列净和达格列净也具有减少心血管死亡和降低心力衰竭再住院率的作用4 0。与卡格列净、达格列净等其他S G L T 2 i类药物相比,恩格列净具有以下优势。首先,恩格列净能通过抑制J AK 2/S T AT 3信号通路来减少晚期糖基化产物的生成,改善胰岛素抵抗4 1;其次,恩格列净在中重度糖尿病肾病患者的治疗中无需调整治疗剂量,6 9 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第1期综述而达格列净在中度肾功能不全患者中需要及时调整使用剂量4 2;最后,有研究表示恩格列净在治疗H F时不会增加低血压或者症状性低血压的发生风险4 3。当然,恩格列净也存在一些劣势,如增加泌尿生殖系统的感染或引起糖尿病酮症酸中毒的发生4 4-4 5。5 结论恩格列净作为一种不依赖于干扰内源性胰岛素通路或肠促胰岛素通路的新型降糖药物,在通过抑制S G L T 2来发挥降糖作用的同时,能够降低H F患者主要不良事件的发生率及住院率、改善AM I的预后、维持体循环动脉压力的稳定性及减少致死性心律失常的发生。恩格列净在心血管疾病的治疗中发挥作用的机制是多方面的,所获的益处也远超预期,有望开启药物治疗心血管疾病的新时代。因此,未来需要更多对恩格列净进行深入探索的基础研究及临床试验,明确其具体作用、详细机制及不良反应,为恩格列净临床使用中提供更多有力的依据,为心血管疾病的治疗提供新途径和新方法。参考文献1H EM L E R E C,HU F B.P l a n t-b a s e d d i e t s f o r c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e p r e v e n t i o n:A l l p l a n t f o o d s a r e n o t c r e a t e d e q u a l J.C u r r A t h e r o s c l e r R e p,2 0 1 9,2 1(5):1 8.2F E R R ANN I N I E,S O L I N I A.S G L T 2 i n h i b i t i o n i n d i a b e-t e s m e l l i t u s:R a t i o n a l e a n d c l i n i c a l p r o s p e c t s J.N a t R e v E n d o c r i n o l,2 0 1 2,8(8):4 9 5-5 0 2.3HE E R S P I NK H J,P E R K I N S B A,F I T C HE T T DH,e t a l.S o d i u m g l u c o s e c o t r a n s p o r t e r 2 i n h i b i t o r s i n t h e t r e a t m e n t o f d i a b e t e s m e l l i t u s:C a r d i o v a s c u l a r a n d k i d n e y e f f e c t s,p o t e n t i a l m e c h a n i s m s,a n d c l i n i c a l a p p l i c a t i o n sJ.C i r c u l a t i o n,2 0 1 6,1 3 4(1 0):7 5 2-7 7 2.4P A C K E R M,ANK E R S D,B UT L E R J,e t a l.E m p a g l i-f l o z i n i n p a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l u r e,r e d u c e d e j e c t i o n f r a c-t i o n,a n d v o l u m e o v e r l o a d:EMP E RO R-R e d u c e d t r i a l J.J Am C o l l C a r d i o l,2 0 2 1,7 7(1 1):1 3 8 1-1 3 9 2.5P A C K E R M,B UT L E R J,Z ANNA D F,e t a l.E f f e c t o f e m p a g l i f l o z i n o n w o r s e n i n g h e a r t f a i l u r e e v e n t s i n p a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l u r e a n d p r e s e r v e d e j e c t i o n f r a c t i o n:EMP E R-O R-P r e s e r v e d t r i a l J.C i r c u l a t i o n,2 0 2 1,1 4 4(1 6):1 2 8 4-1 2 9 4.6HO R O D I N S CH I R N,D I A C O N U C C.E r r a t u m:D i a s t o l i c f u n c t i o n i n p a t i e n t s w i t h h e a r t f a i l u r e w i t h p r e s e r v e d e j e c t i o n f r a c t i o n a n d a t r i a l f i b r i l l a t i o n:i m p a c t o f d i a b e t e s J.Am J C a r d i o v a s c D i s,2 0 2 1,1 1(6):7 4 3-7 4 4.7B AY S-G E N S A,A I MO A,ME T R A M,e t a l.H e a d-t o-h e a d c o m p a r i s o n b e t w e e n r e c o mm e n d a t i o n s b y t h e E S C a n d A C C/AHA/H F S A h e a r t f a i l u r e g u i d e l i n e s J.E u r J H e a r t F a i l,2 0 2 2,2 4(6):9 1 6-9 2 6.8B Y R N E N J,MA T S UMUR A N,MAAYAH Z H,e t a l.E m p a g l i f l o z i n b l u n t s w o r s e n i n g c a r d i a c d y s f u n c t i o n a s s o c i a t e d w i t h r e d u c e d N L R P 3(n u c l e o t i d e-b i n d i n g d o m a i n-L i k e r e c e p t o r p r o t e i n 3)i n f l a mm a s o m e a c t i v a t i o n i n h e a r t f a i l u r e J.C i r c H e a r t F a i l,2 0 2 0,1 3(1):e 0 0 6 2 7 7.9MU D A L I A R S,A L L O J U S,H E N R Y R R.C a n a s h i f t i n f u-e l e n e r g e t i c s e x p l a i n t h e b e n e f i c i a l c a r d i o r e n a l o u t c o m e s i n t h e EM P A-R E G O U T C OM E s t u d y?a u n i f y i n g h y p o t h e s i s J.D i a b e t e s c a r e,2 0 1 6,3 9(7):1 1 1 5-1 1 2 2.1 0GO E R G J,S OMME R F E L D M,G R E I N E R B,e t a l.L o w-d o s e e m p a g l i f l o z i n i m p r o v e s s y s t o l i c h e a r t f u n c t i o n a f-t e r m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n i n r a t s:R e g u l a t i o n o f MMP 9,NHE 1,a n d S E R C A 2 a J.I n t J M o l S c i,2 0 2 1,2 2(1 1):5 4 3 7.1 1B AY E S-G E N I S A,I B O R R A-E G E A O,S P I T A L E R I G,e t a l.D e c o d i n g e m p a g l i f l o z i n s m o l e c u l a r m e c h a n i s m o f a c-t i o n i n h e a r t f a i l u r e w i t h p r e s e r v e d e j e c t i o n f r a c t i o n u s i n g a r t i f i c i a l i n t e l l i g e n c e J.S c i R e p,2 0 2 1,1 1(1):1 2 0 2 5.1 2HA S H I KA T A T,I KUT OM I M,J I MB A T,e t a l.E m-p a g l i f l o z i n a t t e n u a t e s n e o i n t i m a l h y p e r p l a s i a a f t e r d r u g-e l u-t i n g-s t e n t i m p l a n t a t i o n i n p a t i e n t s w i t h t y p e 2 d i a b e t e s J.H e a r t V e s s e l s,2 0 2 0,3 5(1 0):1 3 7 8-1 3 8 9.1 3L I C,Z HAN G J,XU E M,e t a l.S G L T 2 i n h i b i t i o n w i t h e m p a g l i f l o z i n a t t e n u a t e s m y o c a r d i a l o x i d a t i v e s t r e s s a n d f i-b r o s i s i n d i a b e t i c m i c e h e a r t J.C a r d i o v a s c.D i a b e t o l,2 0 1 9,1 8(1):1 5.1 4YUR I S T A S R,S I L L J HHW,O B E R D O R F-MAA S S S U,e t a l.S o d i u m-g l u c o s e c o-t r a n s p o r t e r 2 i n h i b i t i o n w i t h e m p a g l i f l o z i n i m p r o v e s c a r d i a c f u n c t i o n i n n o n-d i a b e t i c r a t s w i t h l e f t v e n t r i c u l a r d y s f u n c t i o n a f t e r m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n J.E u r J H e a r t F a i l,2 0 1 9,2 1(7):8 6 2-8 7 3.1 5L EW I N S K I D