基于美国FDA不良事件报告系统的阿昔替尼不良事件信号挖掘与分析.pdf

临床医药实践2 0 2 3年10 月第32 卷第10 期文章编号：16 7 18 6 31(2 0 2 3)10 0 7 59 0 6摘要目的：挖掘阿昔替尼相关不良事件（AE)信号，为临床安全用药提供参考。方法：利用比例报告比（PRR)法对美国FDA不良事件报告系统（FAERS)中2 0 12 年1月1日一2 0 2 2 年6 月30 日上报的有关阿昔替尼的AE信号进行挖掘。将报告数3，PRR2且4的ADE定义为阳性信号，并采用PRR法对AE信号进行分析。结果：共收集到阿昔替尼为主要怀疑药物的AE报告2 450 5例，涉及首选术语（PT)信号18 7 9个。以男性和6 5岁以上老年患者的报告数较多。通过PRR法计算，分别按报告数和信号强度的前50 位并去除重复项后获得8 0 个PT信号，其中上报数位居前3位的PT信号分别为腹泻、疲乏、高血压,PRR值位居前3位的PT信号分别为体表面积减少、免疫介导的肾炎、手足口病。与阿昔替尼最新的药品说明书对比，有35个PT信号尚未被说明书收录，包括气胸、胆囊炎等。结论：临床应用阿昔替尼时，除密切关注高血压、甲状腺功能减退和口腔炎相关的不良反应外，还应关注气胸、胆囊炎等，以保障患者用药安全。关键词阿昔替尼；美国FDA不良事件报告系统；药物警戒；比例报告比法；安全用药中图分类号：R979.1+9Signal mining and analysis of adverse events of axitinibl based on American FDA adverse event repor-ting systemAbstract Objective:Mining adverse event(AE)signals related to axitinibl to provide reference for clinical safedrug use.Methods:The AE signals related to axitinibl in the adverse events reports from January 1,2012 to Jun30,2022in the American FDA adverse event reporting system(FAERS)were mined using the proportional reporting odds ratio(PRR)method.An AE with reports3 and PRR2 and x 4 was defined as a positive signal,and use the PRRmethod to analyze the AE signal.Results:A total of 24 505 AE reports with axitinibl as the main suspected drug werecollected,involving 1 879 preferred term(PT)signals.The number of reports was higher in manpatients and elderly pa-tients over 65.A total of 80 PT positive signals were obtained after PRR calculation and screening exclusion,the firstthree PT signals of the reported number are diarrhoea,fatigue,hypertension,the first three PT signals of PRR value arebody surface area decreased,immune-mediated nephritis,hand-foot-and-mouth disease.Comparison with the in-structions of axitinibl,35PT signals have not yet been documented such as body surface area decreased,immune-medi-ated nephritis,hand-foot-and-mouth disease,etc.Conclusion:When clinical application of axitinibl,in addition tomentioned hypertension,hypothyroidism,stomatitis,attention should be paid to pneumothorax,cholecystitis,etc,so asto guarantee the safety of drug use.Key words saxitinibl;FDA adverse event reporting system;pharmacovigilance;proportional reporting ratio;drugsafeuse肾细胞癌是最常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤，病死率为30%40%,男性比女性更常见1。直到肾癌晚期仍然没有症状，因此很多患者无法进行手术治疗，即使进行了手术治疗仍有40%患者术后复发 1,如何改善肾细胞癌预后是目前泌尿系统恶性肿瘤研究的热点问题之一。靶向药物对肾细胞癌预后有一定的改善，研究表明 2 ，阿昔替尼能够提升晚【1 本课题为山东省中医药科技项目（项目编号：M一2 0 2 2 16 4*本文通信作者：林静759基于美国FDA不良事件报告系统的阿昔替尼不良事件信号挖掘与分析(1)林静*，杨文宝，吕灵通（济南市市中区人民医院，山东济南2 50 0 0 2)文献标识码：ALIN Jing,YANG Wenbao,LYU Lingtong(Jinan Shizhong Peoples Hospital,Jinan 250002,China)期肾细胞癌的抗肿瘤效果，延长生存时间、改善生活质量。已有多项临床研究证实将阿昔替尼与程序性死亡受体1(PD一1)或程序性死亡配体1（PD一L1)单抗联合用于透明细胞肾细胞癌高危晚期患者，可获得较长的无进展生存期 3。随着阿昔替尼与免疫治疗联合应用的推广，阿昔替尼的使用逐渐增加，其不良反应的案例报道也逐渐增多 4，因此其安全性760Proceeding of Clinical Medicine,Oct.2023,Vol 32 No.10还需进一步评估，为临床安全用药提供参考。美国FDA不良事件报告系统（FAERS)收集发生在美国境内外的不良事件（AE)信息和用药错误信息，可在一定程度上反映药物AE的发生情况 5。基于此，本研究通过挖掘美国FAERS数据库中阿昔替尼相关的AE信号，为该药的临床安全应用提供参考。1资料与方法1.1数据来源与筛选基于美国FDA公共数据开放项目（openFDA）平台（https:/open.fda.gov/apis/drug/event/）提取2 0 12 年1月1日一2 0 2 2 年6 月30 日上报的以“Axitinibl”为主要怀疑对象的AE报告，分别从报告年度、性别、年龄段、报告国家等角度进行分析。使用第三方分析平台OpenVigil2.1（h t t p：/o p e n-)对数据进行提取、清洗和标准化,获得以阿昔替尼为怀疑药物的AE报告。药物目标不良事件报告数目标药物a其他药物C合计a+c2 结 果2.1AE报告基本情况美国FAERS数据库2 0 12 年1月1日一2 0 2 2年6 月30 日共接收了12 6 1459 2 例AE报告，其中以阿昔替尼为主要怀疑药物的报告数为2 450 5例（占0.19%）。2 450 5例AE报告来自6 2 个国家，其中上报数量前5位的国家为美国110 0 5例、日本863例、加拿大531例、法国39 3例、阿根廷18 4例，中国上报19 例。近5年上报例数分别为2 0 18 年10 9 5例、2 0 19 年156 9 例、2 0 2 0 年2 6 0 3例、2 0 2 1年46 6 4例、2 0 2 2 年56 6 7 例。2 450 5例AE报告中患者性别缺失者报告数为11416 例，男性报告数为9 0 9 8 例，女性报告数为39 9 1例，男性：女性为2.2 8：1；年龄缺失者报告数为12 7 9 1例，18 岁、18 6 4岁和6 5岁报告数分别为8 例、5145例、6 56 1例。2.2PT信号分析结果以阿昔替尼为主要怀疑药物的2 450 5例AE报告中，共涉及PT信号18 7 9 个。用PRR法进行计算，共有17 2 个呈阳性的PT信号。报告数前50 位的PT信号见表2，信号强度前50 位的PT信号见表3，去除重复项后共获得PT信号数8 0 个，其中上1.2方法本研究采用比例报告比(PRR)法挖掘阿昔替尼的AE信号 6 。PRR和的计算基于比值失衡测量法四格表,PRR=a/(a+b)c/c+d),=Z(O-E)/E,其中O=a,E=(a+b)(a+c)/(a+6十c十d)（见表1)。参考既往研究 6 ，本研究将AE报告数a3,PRR2且4作为阳性信号生成条件，满足上述条件则提示药物与目标AE具有统计学关联。PRR值越大，不良反应信号越强，说明目标药物与目标AE之间的统计学关系越强 7 。AE信号参照国际医学用语词典（MedDRA）（第2 5.0 版）的系统器官分类(SOC)和首选术语(PT)进行分类和表达。为了得到阿昔替尼全面的PT信号，分别将PT信号按照报告数和信号强度排名，取前50 位，去除重复项后将得到的PT信号纳人分析，并对照药品说明书筛选出新的AE信号。表1比值失衡测量法四格表其他不良事件报告数6d6+d报数位居前10 位的PT信号分别为腹泻、疲乏、高血压、发声困难、食欲下降、血压升高、体质量下降、虚弱、口腔炎和便秘,PRR值位居前10 位的PT信号分别为体表面积减少、免疫介导的肾炎、手足口病、瘢痕疼痛、发声困难、自发性肺气肿、肾切除术、非感染性脑炎、甲状腺激素增加和掌跖红肿疼痛综合征。2.3SOC及新的 PT信号80个PT信号共涉及16 个SOC,其中胃肠系统疾病的信号15个，皮肤及皮下组织疾病和各类检查各9个，全身性疾病及给药部位各种反应8 个，肝胆系统疾病6 个,呼吸系统和胸及纵隔疾病、内分泌系统疾病、肾脏及泌尿系统疾病各5个，感染及侵染性疾病、各类神经系统疾病各4个，代谢及营养类疾病、精神类疾病、免疫系统疾病、血管与淋巴类疾病各2 个,耳及迷路类疾病、各种手术及医疗操作各1个。与阿昔替尼最新的药品说明书对比，有35个PT信号尚未被说明书收录，包括体表面积减少、免疫介导的肾炎、手足口病、自发性肺气肿、肾切除术、非感染性脑炎、失音症、口腔疼痛、肾病综合征、肾上腺功能减退、老年性痴呆、气腹、非典型分枝杆菌感合计a+6c+da+b+c+d临床医药实践2023年10 月第32 卷第10 期表2 FAERS数据库中报告数居前50 位的阿昔替尼AE报告的首选术语PTSOC分类腹泻胃肠系统疾病疲乏精神类疾病高血压血管与淋巴类疾病发声困难呼吸系统、胸及纵隔疾病食欲下降代谢及营养类疾病血压升高各类检查体质量下降全身性疾病及给药部位各种反应虚弱全身性疾病及给药部位各种反应口腔炎胃肠系统疾病便秘胃肠系统疾病掌跖红肿疼痛综合征全身性疾病及给药部位各种反应脱水代谢及营养类疾病水疱皮肤及皮下组织疾病肾功能损害。肾脏及泌尿系统疾病口腔疼痛?胃肠系统疾病甲状腺功能减退内分泌系统疾病口腔干燥?胃肠系统疾病皮肤干燥皮肤及皮下组织疾病失音症?各类神经系统疾病蛋白尿症肾脏及泌尿系统疾病舌痛全身性疾病及给药部位各种反应口咽疼痛?胃肠系统疾病皮肤去角质皮肤及皮下组织疾病听觉减退耳及迷路类疾病血肌酐升高各类检查间质性肺病?呼吸系统、胸及纵隔疾病语言障碍各类神经系统疾病肝脏疾病肝胆系统疾病饮食功能失调症胃肠系统疾病黏膜炎症感染及侵染性疾病可逆性后部脑白质病综合征全身性疾病及给药部位各种反应肾上腺功能减退?内分泌系统疾病脑梗死?全身性疾病及给药部位各种反应肝功能异常肝胆系统疾病愈合受损皮肤及皮下组织疾病肺水肿呼吸系统、胸及纵隔疾病味觉障碍各类神经系统疾病甲状腺疾病内分泌系统疾病血压异常各类检查肝功能检查增加肝胆系统疾病步态障碍全身性疾病及给药部位各种反应肾病综合征。肾脏及泌尿系统疾病表皮角化病皮肤及皮下组织疾病进食障碍胃肠系统疾病肝毒性肝胆系统疾病皮肤病皮肤及皮下组织疾病胆囊炎?肝胆系统疾病结肠炎?胃肠系统疾病气胸呼吸系统、胸及纵隔疾病感觉过敏?免疫系统疾病：药品说明书未记载的AE。761报告数PRR10964.8579033.1935216.72944022.2494175.4483466.2742933.0242802.08424011.9731992.73815616.6121523.3401246.5721193.66110813.006949.335872.886833.5007816.5097110.7856610.979632.031593.17542.965542.182462.797442.025432.457425.103414.7363911.0003710.993373.552372.801343.365342.044337.166335.713334.818334.666313.3033011.1052916.214295.179293.152272.250265.656262.233254.563195.745x值3424.7191397.7092542.5638759.6031515.6591 529.670398.227158.8692.383.387219.0602243.484247.388578.132227.5691 172.926686.466105.442145.6461 105.781615.287583.57632.01685.47468.31533.42551.30721.83235.704133.994116.750341.520323.22965.18541.01254.08017.109168.026123.09795.72291.12147.420263.389393.47493.29140.40917.49994.62916.47165.81469.472762PT体表面积减少?免疫介导的肾炎?手足口病瘢痕疼痛发声困难自发性肺气肿?肾切除术?非感染性脑炎?甲状腺激素增加掌跖红肿疼痛综合征失音症。表皮角化病蛋白质尿甲状腺激素下降口腔疼痛?口腔炎肾病综合征可逆性后部脑白质病综合征肾上腺功能减退?舌痛尿蛋白蛋白尿症老年性痴呆?气腹甲状腺功能减退非典型分枝杆菌感染?舒张压升高舌炎?甲状腺炎?舌起泡?味觉障碍血液电解质降低?舌不适红细胞增多症高血压水疱味觉减退血红蛋白增加血压升高口腔黏膜起泡?肝脏毒性胃肠穿孔感觉过敏甲状腺疾病胆囊炎?生殖器皮疹?口腔黏膜疹?食欲下降甲状腺功能异常嘴唇疼痛?：药品说明书未记载的AE。Proceeding of Clinical Medicine,Oct.2023,Vol 32 No.10表3FAERS数据库中信号强度居前50 位的阿昔替尼AE报告的首选术语SOC分类PRR各类检查4免疫系统疾病3感染及侵染性疾病5皮肤及皮下组织疾病3呼吸系统、胸及纵隔疾病440呼吸系统、胸及纵隔疾病5各种手术及医疗操作11全身性疾病及给药部位各种反应3各类检查5全身性疾病及给药部位各种反应156各类神经系统疾病78皮肤及皮下组织疾病29肾脏及泌尿系统疾病5各类检查3胃肠系统疾病108胃肠系统疾病240肾脏及泌尿系统疾病30全身性疾病及给药部位各种反应39内分泌系统疾病37全身性疾病及给药部位各种反应66肾脏及泌尿系统疾病18肾脏及泌尿系统疾病71精神类疾病3胃肠系统疾病6内分泌系统疾病94感染及侵染性疾病4血管与淋巴类疾病11感染及侵染性疾病11内分泌系统疾病9胃肠系统疾病7各类神经系统疾病33各类检查3胃肠系统疾病10各类检查5血管与淋巴类疾病521皮肤及皮下组织疾病124各类神经系统疾病4各类检查9各类检查346皮肤及皮下组织疾病15肝胆系统疾病6胃肠系统疾病10免疫系统疾病19内分泌系统疾病33肝胆系统疾病26皮肤及皮下组织疾病3胃肠系统疾病3代谢及营养类疾病417内分泌系统疾病9胃肠系统疾病6报告数值178.308467.09670.959134.58424.97890.39823.33642.86622.2498759.60321.62377.34818.477162.19418.10932.37617.66861.88316.6122243.48416.5091105.78116.214393.47414.93651.15614.13424.35313.0061172.92611.9732383.38711.105263.38911.000341.52010.993323.22910.979583.57610.963151.74410.785615.28710.10816.2079.51337.2829.335686.4669.29121.7049.16571.4998.35563.5978.23349.8317.30931.8707.166168.0266.8319.6106.83043.8466.79419.1356.7292542.5636.572578.1326.56713.6396.29534.7786.2741529.6706.27260.9815.81919.2715.75234.4815.74569.4725.713123.0975.65694.6295.5287.0235.5106.9885.4481515.6595.41928.0325.41217.310临床医药实践2 0 2 3年10 月第32 卷第10 期染、舌炎、甲状腺炎、舌起泡、血液电解质降低、水疱、口腔黏膜起泡、感觉过敏、胆囊炎、生殖器皮疹、口腔黏膜疹、嘴唇疼痛、气胸、肾功能损害、脑梗死、步态障碍、听觉减退、口腔干燥、间质性肺病、结肠炎、肺水肿、口咽疼痛、语言障碍。3 讨 论3.1报告基本情况本研究基于openFDA平台提取2 0 12 年1月1日一2 0 2 2 年6 月30 日以阿昔替尼为主要怀疑药物的AE报告，发现男性患者报告数为女性患者的2.2 8倍，6 5岁以上患者较多。本研究中男性患者报告数多于女性患者，这可能与肾细胞癌的男性患者比女性患者更常见11有关。研究表明 8 ,肾细胞癌的发病率随着年龄的增长而增加,因此本研究提取的AE报告中6 5岁以上患者病例较多。3.2PT信号分析本研究共挖掘出8 0 个有关阿昔替尼的PT信号，上报数位居前10 位的PT信号分别为腹泻、疲乏、高血压、发声困难、食欲下降、血压升高、体质量下降、虚弱、口腔炎和便秘,PRR值位居前10 位的PT信号分别为体表面积减少、免疫介导的肾炎、手足口病、瘢痕疼痛、发声困难、自发性肺气肿、肾切除术、非感染性脑炎、甲状腺激素增加和掌跖红肿疼痛综合征。报告数前10 位的PT信号均在阿昔替尼说明书中收录，表明PRR法挖掘分析不良事件准确性与灵敏度高。虽然在使用阿昔替尼时这些PT信号比较常见，但是在临床应用过程中也应密切关注，以便及时发现并采取相应措施，保障患者用药安全。3.2.1新的PT信号分析将本研究得到的阿昔替尼相关PT信号与该药说明书中记载的不良反应进行对比，获得35个新的AE信号，其中部分PT信号与说明书中记载的不良反应有相关性，如失音症、语言障碍可能与发声困难相关，口腔疼痛、舌炎、舌起泡、口腔黏膜起泡、口腔黏膜疹、嘴唇疼痛、口腔干燥、口咽疼痛可能与口腔炎相关，免疫介导的肾炎、肾切除术、肾病综合征、肾功能损害可能与肾癌的疾病进展有关。但是本研究也挖掘出一些说明书未提及的相关PT信号，如体表面积减少、手足口病、自发性肺气肿、非感染性脑炎、肾上腺功能减退、老年性痴呆、气腹、非典型分枝杆菌感染、甲状腺炎、血液电解质降低、水疱、感觉过敏、胆囊炎、生殖器皮疹、气胸、脑梗死、步态障碍、听:763觉减退、间质性肺病、结肠炎、肺水肿。Kameda 等 9报道一名7 1岁转移性肾细胞癌男性在阿昔替尼治疗期间出现腹痛，被诊断为阿昔替尼诱导的急性非结石性胆囊炎，该患者病情通过抗感染治疗、肠道休息和停止阿昔替尼治疗而有所改善。本研究发现26个胆囊炎的AE报告。Socola等 10 报道了一例男性肾细胞癌肺转移的病例，在接受阿昔替尼治疗后，其中一个病变部位转变为空洞坏死肿瘤，导致复发性气胸。因此，在临床应用阿昔替尼时除关注说明书记载的不良反应，还应关注气胸、胆囊炎等，以保障患者用药安全。3.2.2甲状腺功能相关的PT信号分析本研究涉及甲状腺功能相关的PT信号有甲状腺激素增加、甲状腺激素下降、甲状腺功能减退、甲状腺炎和甲状腺功能异常。阿昔替尼为一种酪氨酸激酶抑制剂，Wu和Huangl1I通过分子生物学机制研究了甲状腺功能减退与酪氨酸激酶抑制剂的临床关系，表明甲状腺功能减退可能是治疗反应和疗效的潜在生物标志物，但甲状腺功能减退症的发生机制尚不清楚。Takada等 12 在一项有44例患者的回顾性研究中,6 8%的患者在接受阿昔替尼治疗期间出现甲状腺功能减退，表明甲状腺功能减退可能是阿昔替尼治疗转移性肾癌治疗效果的预测标志物。虽然,甲状腺功能减退可能是阿昔替尼治疗效果的潜在标志物，但从安全用药的角度出发，临床使用阿昔替尼时，还是应该关注甲状腺功能减退相关不良事件，并根据患者实际情况采取相应的干预措施。3.2.3血压异常相关的PT信号分析本研究中血压异常相关的PT信号有舒张压升高、高血压、血压升高和血压异常。有文献 13 综述了酪氨酸激酶抑制剂在肾细胞癌治疗中引起药物性高血压的情况，表明与舒尼替尼相比，阿昔替尼的高血压发病率略高，但酪氨酸激酶抑制剂诱导高血压的机制尚不完全清楚。Kadowaki等 14 根据既往是否使用酪氨酸激酶抑制剂治疗开展的一项单中心回顾性研究显示，在研究开始时6 3.6%的患者有高血压，使用阿昔替尼后有8 1.8%的患者发生阿昔替尼诱导的高血压，36.4%的患者出现3级高血压，表明无论既往是否使用酪氨酸激酶抑制剂治疗，阿昔替尼均可能诱发和加重高血压。因此，在临床应用阿昔替尼的过程中应监测患者血压情况，同时根据患者的病情按需给予抗高血压药物治疗。7643.2.4口腔炎相关的PT信号分析本研究中口腔炎相关的PT信号有口腔炎、口腔疼痛、舌炎、舌起泡、口腔黏膜起泡、口腔黏膜疹、嘴唇疼痛、口腔干燥、口咽疼痛。Arena等 15 通过检索文献综述了436 9例患者使用酪氨酸激酶抑制剂后口腔炎的发病情况，441例患者接受阿昔替尼治疗后口腔炎的总发生率为2 0.6 3%（91例），7 9例(17.91%)为G1G2级,12 例(2.7 2%)为G3一G4级，表明低级别口腔炎的发生率较高，而严重口腔炎的发病率非常低。Shin等 16 1在韩国开展的多中心观察性研究中显示,111例患者使用阿昔替尼后，口腔炎的发病率为17%。因此，在接受阿昔替尼治疗时，应定期对患者进行口腔筛查。3.3研究的局限性本研究的局限性在于：美国FAERS为被动监测系统，存在报告信息不完善、报告事件与药品之间因果关系不确定的局限性。另外，该系统还存在重复报告、漏报等弊端，不能用于计算人群ADE的发生率 17 ;PRR法检测仅能表明药物与ADE之间的统计学关联，不能表明存在生物学上的因果关系 18 ，明确的因果关联还有待进一步评估。参考文献：1BAHADORAM S,DAVOODI M,HASSANZA-DEH S,et al.Renal cell carcinoma:an overview ofthe epidemiology,diagnosis,and treatmentJ.G ItalNefrol,2022,39(3):2022.2王玮玮.阿西替尼对晚期难治性肾细胞癌生存期和生活质量的影响 J.临床研究，2 0 2 1，2 9（3）：54-55.3MOTZER R J,PENKOV K,HAANEN J,et al.Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advancedrenal-cell carcinomaJ.N Engl J Med,2019,380(12):1103-1115.4代爽，孟帅，臧美彤，等.阿昔替尼致不良反应文献分析J.现代药物与临床，2 0 2 0，35（9）：190 3-190 8.5KASS-HOUT T A,XU Z,MOHEBBI M,et al.Open FDA:an innovative platform providing accessto a wealth of FDAs publicly available dataJI.JAm Med Inform Assoc,2016,23(3):596-600.6林静，杨文宝，吕灵通.基于美国FAERS的玛巴洛沙韦不良事件信号挖掘与分析 J.中国药房，2 0 2 3，34(7):868-871.7王钰，李佳，潘韵妍，等.基于美国FDA不良事件报告系统数据库的艾多沙班风险信号挖掘J.药物不良反应杂志，2 0 2 2，2 4（7）：347-352.作者简介：林静（1990 一），女，山东省梁山县人，硕士学位，主管药师，主要从事医院药学、临床药学工作。E-mail:Proceeding of Clinical Medicine,Oct.2023,Vol 32 No.108CRAIG K M,POPPAS D P,AKHAVAN A.Pediat-ric renal cell carcinomaJJ.Curr Opin Urol,2019,29(5):500-504.9KAMEDA T,NAKANO K,YAMAZAKI M,et al.Axitinib-induced pneumatosis intestinalis and acuteacalculous cholecystitis in a patient with renal cellcarcinomaJ.Urology,2017,101:e7-e8.10SOCOLA F,LOAIZA-BONILLA A,BENEDET-TO P.Axitinib induced recurrent pneumothorax fol-lowing near-complete response of renal cell carci-noma lung metastasis:an unexpected complicationJJ.CaseRep Oncol Med,2012,2012:390702.11WU J,HUANG H.Acquired hypothyroidism in pa-tients with metastatic renal cell carcinoma treatedwith tyrosine kinase inhibitorsJ.Drug Des DevelTher,2020,14:3977-3982.12TAKADA S,HASHISHITA H,NAGAMORI S,etal.Axitinib-induced 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inhibitors lead to fracture risk?A pharmacovigilance real-world studyJ.J Diabe-tes Investig,2021,12(8):1400-1407.18陈力，李海龙，刘迅，等.基于美国FDA不良事件报告系统数据库的洛匹那韦/利托那韦风险信号挖掘研究 J.药物不良反应杂志，2 0 2 0,2 2（3）：18 0-18 7.收稿日期：2 0 2 3-0 5-17修回日期：2 0 2 3-0 8-17（本文编辑：张红）