肿瘤内科基本原则现状进展2.ppt

肿瘤内科基本原则肿瘤内科基本原则现状进展现状进展2n n局部治疗：手术 放射治疗 射频消融、激光n n全身治疗：化疗(细胞毒药物)内分泌治疗 生物治疗 靶向治疗 中医中药治疗 肿瘤治疗肿瘤治疗无限生长无限生长新生血管形成新生血管形成侵袭和转移侵袭和转移无限增殖无限增殖凋亡逃逸凋亡逃逸对生长抑制信号对生长抑制信号不敏感不敏感肿瘤细胞肿瘤细胞 非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物目前可以作为目前可以作为目前可以作为目前可以作为NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物 1.1.1.1.表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFREGFREGFR）2.2.2.2.核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1）的）的）的）的5555核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶 3.K-ras3.K-ras3.K-ras3.K-ras癌基因癌基因癌基因癌基因 4.4.4.4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)RRM1)RRM1)RRM1)5.TS 5.TS 5.TS 5.TS 非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物 1.EGFR 1.EGFR 1.EGFR 1.EGFR 表皮生长因子受体表皮生长因子受体表皮生长因子受体表皮生长因子受体 EGFREGFREGFREGFR外显子外显子外显子外显子19191919缺失缺失缺失缺失或外显子或外显子或外显子或外显子21 L858R21 L858R21 L858R21 L858R 突变突变突变突变 可以预测接受可以预测接受可以预测接受可以预测接受EGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKI治疗受益的情况，但是不能预测患者的生存预后治疗受益的情况，但是不能预测患者的生存预后治疗受益的情况，但是不能预测患者的生存预后治疗受益的情况，但是不能预测患者的生存预后 这些突变见于近这些突变见于近这些突变见于近这些突变见于近10-15%10-15%10-15%10-15%的白种人和的白种人和的白种人和的白种人和30-40%30-40%30-40%30-40%的亚洲人。的亚洲人。的亚洲人。的亚洲人。IPASSIPASSIPASSIPASS研究显示：研究显示：研究显示：研究显示：19 19 19 19外显子缺失，外显子缺失，外显子缺失，外显子缺失，RRRRRRRR：90-100%90-100%90-100%90-100%TTP TTP TTP TTP：12121212个月个月个月个月 OSOSOSOS：34343434个月个月个月个月 21 21 21 21外显子突变：外显子突变：外显子突变：外显子突变：RRRRRRRR：60%60%60%60%TTP TTP TTP TTP：5 5 5 5个月个月个月个月 OSOSOSOS：20202020个月个月个月个月 非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物n n2.K-ras2.K-ras2.K-ras2.K-ras 1 1 1 1）携带）携带）携带）携带K-rasK-rasK-rasK-ras突变的患者生存期短于突变的患者生存期短于突变的患者生存期短于突变的患者生存期短于K-rasK-rasK-rasK-ras野生型野生型野生型野生型 在在在在SlebosSlebosSlebosSlebos及及及及MitsudomiMitsudomiMitsudomiMitsudomi等报告的两组数据中均得以验等报告的两组数据中均得以验等报告的两组数据中均得以验等报告的两组数据中均得以验 证证证证 2 2 2 2）突变意味铂类）突变意味铂类）突变意味铂类）突变意味铂类/长春瑞滨治疗无效长春瑞滨治疗无效长春瑞滨治疗无效长春瑞滨治疗无效 在加拿大辅助化疗试验（在加拿大辅助化疗试验（在加拿大辅助化疗试验（在加拿大辅助化疗试验（JBR10JBR10JBR10JBR10）中发现）中发现）中发现）中发现K-rasK-rasK-rasK-ras基因突变基因突变基因突变基因突变 患者不能从铂类患者不能从铂类患者不能从铂类患者不能从铂类/长春瑞滨辅助治疗中获益。长春瑞滨辅助治疗中获益。长春瑞滨辅助治疗中获益。长春瑞滨辅助治疗中获益。3 3 3 3）突变意味）突变意味）突变意味）突变意味EGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKI治疗不受益治疗不受益治疗不受益治疗不受益 几项研究中显示几项研究中显示几项研究中显示几项研究中显示12,1312,1312,1312,13密码子突变患者密码子突变患者密码子突变患者密码子突变患者EGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKI治疗不受益治疗不受益治疗不受益治疗不受益 非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物3.ERCC13.ERCC13.ERCC13.ERCC1 （1 1 1 1）高表达患者生存更加但与治疗无关）高表达患者生存更加但与治疗无关）高表达患者生存更加但与治疗无关）高表达患者生存更加但与治疗无关 一项实验结果表明一项实验结果表明一项实验结果表明一项实验结果表明ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1高表达非治疗后患者中位高表达非治疗后患者中位高表达非治疗后患者中位高表达非治疗后患者中位 生存期为生存期为生存期为生存期为55555555个月而低表达患者中位生存期为个月而低表达患者中位生存期为个月而低表达患者中位生存期为个月而低表达患者中位生存期为42424242个月。个月。个月。个月。（2 2 2 2）高表达对含铂化疗无效）高表达对含铂化疗无效）高表达对含铂化疗无效）高表达对含铂化疗无效 多项转化研究已经证明多项转化研究已经证明多项转化研究已经证明多项转化研究已经证明ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1高水平患者耐药而低水平高水平患者耐药而低水平高水平患者耐药而低水平高水平患者耐药而低水平 患者敏感，可见于国际肺癌辅助化疗研究（患者敏感，可见于国际肺癌辅助化疗研究（患者敏感，可见于国际肺癌辅助化疗研究（患者敏感，可见于国际肺癌辅助化疗研究（IALTIALTIALTIALT）的一）的一）的一）的一 项研究结果及项研究结果及项研究结果及项研究结果及BeplerBeplerBeplerBepler等报导的一项结果。等报导的一项结果。等报导的一项结果。等报导的一项结果。非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物n n4.RRM14.RRM14.RRM14.RRM1 （1)RRMI mRNA1)RRMI mRNA1)RRMI mRNA1)RRMI mRNA高表预示生存结果更佳但与治疗无关高表预示生存结果更佳但与治疗无关高表预示生存结果更佳但与治疗无关高表预示生存结果更佳但与治疗无关 在一组在一组在一组在一组I I I I期患者（期患者（期患者（期患者（N=187N=187N=187N=187）中独立验证，高表达者中位）中独立验证，高表达者中位）中独立验证，高表达者中位）中独立验证，高表达者中位 总生存超过总生存超过总生存超过总生存超过120120120120个月，而低表达这超过个月，而低表达这超过个月，而低表达这超过个月，而低表达这超过60.260.260.260.2个月。个月。个月。个月。（2 2 2 2）RRMI mRNA RRMI mRNA RRMI mRNA RRMI mRNA 高表达预示吉西他滨为基础的化疗效果差高表达预示吉西他滨为基础的化疗效果差高表达预示吉西他滨为基础的化疗效果差高表达预示吉西他滨为基础的化疗效果差 该结果已在该结果已在该结果已在该结果已在BepLerBepLerBepLerBepLer等报导的一项随机等报导的一项随机等报导的一项随机等报导的一项随机IIIIIIIIIIII期临床研究中期临床研究中期临床研究中期临床研究中 得以证明，其水平高表达与吉西他滨为基础的化疗疗得以证明，其水平高表达与吉西他滨为基础的化疗疗得以证明，其水平高表达与吉西他滨为基础的化疗疗得以证明，其水平高表达与吉西他滨为基础的化疗疗 效负相关。效负相关。效负相关。效负相关。非小细胞非小细胞肺癌肺癌 对影相学检查的再认识对影相学检查的再认识 非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物目前可以作为目前可以作为目前可以作为目前可以作为NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物 1.1.1.1.表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFREGFREGFR）2.2.2.2.核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1）的）的）的）的5555核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶 3.K-ras3.K-ras3.K-ras3.K-ras癌基因癌基因癌基因癌基因 4.4.4.4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)RRM1)RRM1)RRM1)非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物目前可以作为目前可以作为目前可以作为目前可以作为NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物 1.1.1.1.表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFREGFREGFR）2.2.2.2.核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1）的）的）的）的5555核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶 3.K-ras3.K-ras3.K-ras3.K-ras癌基因癌基因癌基因癌基因 4.4.4.4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)RRM1)RRM1)RRM1)非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物目前可以作为目前可以作为目前可以作为目前可以作为NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物 1.1.1.1.表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFREGFREGFR）2.2.2.2.核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1）的）的）的）的5555核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶 3.K-ras3.K-ras3.K-ras3.K-ras癌基因癌基因癌基因癌基因 4.4.4.4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)RRM1)RRM1)RRM1)非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物目前可以作为目前可以作为目前可以作为目前可以作为NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物 1.1.1.1.表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFREGFREGFR）2.2.2.2.核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1）的）的）的）的5555核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶 3.K-ras3.K-ras3.K-ras3.K-ras癌基因癌基因癌基因癌基因 4.4.4.4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)RRM1)RRM1)RRM1)非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物目前可以作为目前可以作为目前可以作为目前可以作为NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物 1.1.1.1.表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFREGFREGFR）2.2.2.2.核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1）的）的）的）的5555核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶 3.K-ras3.K-ras3.K-ras3.K-ras癌基因癌基因癌基因癌基因 4.4.4.4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)RRM1)RRM1)RRM1)非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物目前可以作为目前可以作为目前可以作为目前可以作为NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物 1.1.1.1.表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFREGFREGFR）2.2.2.2.核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1）的）的）的）的5555核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶 3.K-ras3.K-ras3.K-ras3.K-ras癌基因癌基因癌基因癌基因 4.4.4.4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)RRM1)RRM1)RRM1)非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物目前可以作为目前可以作为目前可以作为目前可以作为NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物 1.1.1.1.表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFREGFREGFR）2.2.2.2.核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1）的）的）的）的5555核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶 3.K-ras3.K-ras3.K-ras3.K-ras癌基因癌基因癌基因癌基因 4.4.4.4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)RRM1)RRM1)RRM1)非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物目前可以作为目前可以作为目前可以作为目前可以作为NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物 1.1.1.1.表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFREGFREGFR）2.2.2.2.核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1）的）的）的）的5555核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶 3.K-ras3.K-ras3.K-ras3.K-ras癌基因癌基因癌基因癌基因 4.4.4.4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)RRM1)RRM1)RRM1)非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物目前可以作为目前可以作为目前可以作为目前可以作为NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物 1.1.1.1.表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFREGFREGFR）2.2.2.2.核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1）的）的）的）的5555核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶 3.K-ras3.K-ras3.K-ras3.K-ras癌基因癌基因癌基因癌基因 4.4.4.4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)RRM1)RRM1)RRM1)化疗在肿瘤治疗中的应用化疗在肿瘤治疗中的应用n n辅助治疗n n新辅助治疗n n根治性化疗n n姑息性化疗n n放化疗同时进行(同步化放疗)n n生物化疗n n化疗+靶向治疗 抗肿瘤药物发展抗肿瘤药物发展40s 氮芥50s 环磷酰氨、氟尿嘧啶70s 阿霉素、铂类药物80s 紫杉类、拓扑异构酶抑制剂00s 分子靶向治疗2020世纪下半叶世纪下半叶:以细胞毒药以细胞毒药物为主，新的物为主，新的药物不断出现药物不断出现20世纪末21世纪 Cytotoxics继续发展 新的分子靶点药物(EGFR VEGF)Biotherapy研究 Gene Therapy?传统化疗药物与分子靶向药物的对比传统化疗药物与分子靶向药物的对比 传统化疗药物传统化疗药物 分子靶向药物分子靶向药物作用靶点作用靶点 细胞周期细胞周期 癌特异蛋白分子癌特异蛋白分子 DNA,RNADNA,RNA或蛋白质或蛋白质 核苷酸片断核苷酸片断 信号传导通路信号传导通路选择特异性选择特异性 选择性差选择性差 特异性特异性 治疗窗窄治疗窗窄毒性毒性 毒性大毒性大 低的非特异性毒性低的非特异性毒性 造血系统、消化系统造血系统、消化系统 易与内分泌、生物品、易与内分泌、生物品、器官器官 化疗、放疗联合治疗化疗、放疗联合治疗治疗疗效治疗疗效 姑息作用姑息作用 有可能通过检测基因的突有可能通过检测基因的突 不能预测不能预测 变和其它标志物预测疗效变和其它标志物预测疗效 差别很大差别很大 达到个体化治疗达到个体化治疗 肿瘤生物靶向治疗使个体化治疗成为可能肿瘤生物靶向治疗使个体化治疗成为可能n n辨靶施治辨靶施治 美罗华美罗华 (Rituximab)B-NHL(CD20+)(Rituximab)B-NHL(CD20+)赫赛汀赫赛汀 (Trastuzumab)(Trastuzumab)乳腺癌乳腺癌 (Her-2(Her-2高表达高表达)爱必妥爱必妥 (Cetuximab)(Cetuximab)结直肠癌结直肠癌 (K-ras(K-ras野生型野生型)格列卫格列卫(Imatinib Imatinib)CML)CML、胃肠道间质瘤、胃肠道间质瘤 (CD117)CD117)CD117)CD117)n n同病异治同病异治 乳腺癌乳腺癌 (Her-2(Her-2高表达与低表达高表达与低表达)结直肠癌结直肠癌 (K-ras(K-ras野生型与突变型野生型与突变型)非小细胞肺癌非小细胞肺癌 (EGFR(EGFR突变型与野生型突变型与野生型)n n异病同治异病同治 Her-2Her-2高表达高表达 (乳腺癌、胃癌乳腺癌、胃癌)Avastin AvastinVEGF VEGF VEGF VEGF？(结直肠癌、非鳞癌不咳血结直肠癌、非鳞癌不咳血NSCL NSCL、乳腺癌、乳腺癌?肾癌、胶肾癌、胶质瘤质瘤)细胞毒化疗药物细胞毒化疗药物分子靶向药物分子靶向药物 肿瘤细胞周期肿瘤细胞周期Tc(Tc(细胞周期细胞周期)S S S S期：期：期：期：DNADNA合成期，合成期，DNADNA含量增加含量增加1 1倍倍G GG G2 2 2 2期：期：期：期：以以S S期合成的期合成的DNADNA为模板转录合成为模板转录合成RNARNA，再翻译合成再翻译合成蛋白质蛋白质MMMM期：期：期：期：有丝分裂期，生成两个含有全部遣传信息的子细胞有丝分裂期，生成两个含有全部遣传信息的子细胞 G GG G1 1 1 1期：期：期：期：子细胞合成子细胞合成RNARNA和蛋白质，继续长大为和蛋白质，继续长大为S S期合期合 DNA DNA作作准备准备 肿瘤细胞群的组成肿瘤细胞群的组成增殖部分：增殖部分：S S期细胞对细胞周期特异性药物敏感。期细胞对细胞周期特异性药物敏感。M M、GG1 1、GG2 2期细胞对细胞周期非特异性药物期细胞对细胞周期非特异性药物 及放疗较敏感。及放疗较敏感。非增殖部分：非增殖部分：GG0 0期细胞为延长的期细胞为延长的GG1 1期，处在静止状态对期，处在静止状态对 周期非特异性药物部分敏感或不敏感，与肿周期非特异性药物部分敏感或不敏感，与肿 瘤的复发有关。瘤的复发有关。C C 细胞为终末细胞，对化疗无意义。细胞为终末细胞，对化疗无意义。化疗药种类化疗药种类n n烷化剂n n抗代谢药n n抗肿瘤抗生素n n植物类n n激素类n n其他(铂类、亚硝脲类、PCB、HU)常用的细胞周期非特异性药物常用的细胞周期非特异性药物烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂 CTX IFO HNCTX IFO HN2 2 MEL CLB BUS M MEL CLB BUS M2525抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 ADM EPI THP-ADM MMC ACDADM EPI THP-ADM MMC ACD亚硝脲类亚硝脲类亚硝脲类亚硝脲类 BCNU CCNU Me-CCNU ACNUBCNU CCNU Me-CCNU ACNU杂类杂类杂类杂类 DDP CBP L-OHP DTIC PCBDDP CBP L-OHP DTIC PCB 常用的细胞周期特异性药物常用的细胞周期特异性药物S S期特异性药物期特异性药物 Ara-C 5-FU FT-207 UFT MTX 6-MP 6-TG GEM Xeloda HU Ara-C 5-FU FT-207 UFT MTX 6-MP 6-TG GEM Xeloda HU PDM HTPT TPT CPT-11 VP-16 VM26 Alimta PDM HTPT TPT CPT-11 VP-16 VM26 AlimtaMM期特异性药物期特异性药物 VCR VLB VDS NVB Taxol TaxotereVCR VLB VDS NVB Taxol TaxotereG G1 1期特异性药物期特异性药物 L-ASP L-ASP 肾上腺皮质类固醇肾上腺皮质类固醇G G2 2期特异性药物期特异性药物 BLM PYMBLM PYM 细胞毒化疗药物的缺点细胞毒化疗药物的缺点(1)细胞毒药物缺乏选择性细胞毒药物缺乏选择性 骨髓抑制：粒细胞缺乏，感染 血小板减少，出血 免疫抑制：感染 粘膜上皮损伤：口腔炎，胃肠炎，恶心/呕吐，腹泻，便血 脱发 器官毒性器官毒性 ADR：心脏毒性 BLM：肺纤维化 DDP：肾毒性 L-OHP、VCR、PTX：神经毒性 BCNU：肝毒性 细胞毒化疗药物的缺点细胞毒化疗药物的缺点(2)(2)常用细胞毒化疗药近期毒性常用细胞毒化疗药近期毒性立即毒性：立即毒性：恶心、呕吐、局部刺激、皮肤红斑、恶心、呕吐、局部刺激、皮肤红斑、皮疹、过敏反应、发热、腹痛、腹泻皮疹、过敏反应、发热、腹痛、腹泻近期毒性：近期毒性：骨髓抑制、肝损伤、肾损伤、骨髓抑制、肝损伤、肾损伤、心脏毒性、肺纤心脏毒性、肺纤维化、维化、粘膜炎、口炎、皮肤色素沉着、脱发、粘膜炎、口炎、皮肤色素沉着、脱发、药物性膀胱炎、中枢及耳、周围神经毒性、药物性膀胱炎、中枢及耳、周围神经毒性、细胞毒化疗药可能引起的远期毒性细胞毒化疗药可能引起的远期毒性器官特异性：器官特异性：心心(心律失常、心衰心律失常、心衰)，肺肺(呼吸功能障碍、纤维化呼吸功能障碍、纤维化)，肝肝(肝功衰竭肝功衰竭)，肾肾(肾功表衰竭肾功表衰竭)，神经病变，神经病变，性腺性腺(不育症、乳房女性化不育症、乳房女性化)全身性：全身性：免疫功能障碍免疫功能障碍 致畸致畸 肿瘤肿瘤(包括白血病包括白血病)化疗适应症化疗适应症化疗敏感肿瘤综合治疗的重要组成部分不敏感肿瘤局部用药可提高疗效实体瘤术后、放疗后复发远处转移者癌性积液、腔内化疗姑息治疗、减轻症状 联合化疗方案药物选择原则联合化疗方案药物选择原则单药有效不同的作用机制，有增效或协同作用不同的剂量限制性毒性，联合时可全量或几乎全量应使用药物最合适的剂量和方案给药间期及无治疗期尽可能短至敏感组织的恢复不同的耐药模式，最小的交叉耐药 化疗禁忌症化疗禁忌症一般情况差、KPS50%酪氨酸激酶参与人肿瘤的发生发展.酪氨酸酶活化需磷酸化针对酪氨酸酪酶的小分子化合物或针对单个基因的单抗靶向治疗不能解决全部肿瘤的治疗问题。靶向药物治疗的挑战靶向药物治疗的挑战？靶向治疗的目标靶向治疗的目标 阻断生长：阻断生长：化疗是以非特异性的细胞毒药物抑制和化疗是以非特异性的细胞毒药物抑制和化疗是以非特异性的细胞毒药物抑制和化疗是以非特异性的细胞毒药物抑制和/或破坏恶性细或破坏恶性细或破坏恶性细或破坏恶性细胞，但癌细胞的抑制和胞，但癌细胞的抑制和胞，但癌细胞的抑制和胞，但癌细胞的抑制和/或破坏伴随着正常细胞的或破坏伴随着正常细胞的或破坏伴随着正常细胞的或破坏伴随着正常细胞的 抑制抑制抑制抑制 和和和和/或破坏；阻断癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细或破坏；阻断癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细或破坏；阻断癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细或破坏；阻断癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细 胞增殖停止，免除正常细胞受损。胞增殖停止，免除正常细胞受损。胞增殖停止，免除正常细胞受损。胞增殖停止，免除正常细胞受损。靶向作用可涉及多种靶向作用可涉及多种靶向作用可涉及多种靶向作用可涉及多种 信号转导途径信号转导途径信号转导途径信号转导途径的多个受体。的多个受体。的多个受体。的多个受体。阻断血管生成：阻断血管生成：血管生成在肿瘤生长和进展中具有重要作用，当血管生成在肿瘤生长和进展中具有重要作用，当血管生成在肿瘤生长和进展中具有重要作用，当血管生成在肿瘤生长和进展中具有重要作用，当 阻断诱导血管生成的信号时，血管生成被停阻断诱导血管生成的信号时，血管生成被停阻断诱导血管生成的信号时，血管生成被停阻断诱导血管生成的信号时，血管生成被停 止，肿瘤细止，肿瘤细止，肿瘤细止，肿瘤细 胞不再能够获得生长所需的足够氧胞不再能够获得生长所需的足够氧胞不再能够获得生长所需的足够氧胞不再能够获得生长所需的足够氧 气和营养成分。气和营养成分。气和营养成分。气和营养成分。(mAb(mAb(mAb(mAb可通过阻断可通过阻断可通过阻断可通过阻断特异性生长因子或生长因子受体，小分子特异性生长因子或生长因子受体，小分子特异性生长因子或生长因子受体，小分子特异性生长因子或生长因子受体，小分子 TKI TKI TKI TKI可抑制受体酪氨酸激酶活性而中断血管生成信号可抑制受体酪氨酸激酶活性而中断血管生成信号可抑制受体酪氨酸激酶活性而中断血管生成信号可抑制受体酪氨酸激酶活性而中断血管生成信号)EGFR 表皮生长因子受体表皮生长因子受体 胞外区：在氮端，为配体结合区胞外区：在氮端，为配体结合区 跨膜区：氨基酸残基构成的疏水区跨膜区：氨基酸残基构成的疏水区 胞内区：由近膜区、酪氨酸激酶胞内区：由近膜区、酪氨酸激酶 （TKTK）区、碳）区、碳-末端三个亚区构成。末端三个亚区构成。C C端端配体结合区配体结合区酪氨酸激酶区酪氨酸激酶区胞外区胞外区跨膜区跨膜区胞内区胞内区N N端端TK 是原癌基因是原癌基因是原癌基因是原癌基因c-erbB1c-erbB1c-erbB1c-erbB1的表达产物的表达产物的表达产物的表达产物 跨膜糖蛋白，分子量为跨膜糖蛋白，分子量为跨膜糖蛋白，分子量为跨膜糖蛋白，分子量为170KD170KD170KD170KD EGFREGFR与正常组织和肿瘤组织与正常组织和肿瘤组织EGFREGFREGFREGFR广泛分布于正常的哺乳动物细胞上皮细胞表面，除造血系广泛分布于正常的哺乳动物细胞上皮细胞表面，除造血系广泛分布于正常的哺乳动物细胞上皮细胞表面，除造血系广泛分布于正常的哺乳动物细胞上皮细胞表面，除造血系统的细胞外，几乎所有组织中都有统的细胞外，几乎所有组织中都有统的细胞外，几乎所有组织中都有统的细胞外，几乎所有组织中都有EGFREGFREGFREGFR的表达，平均每个细胞的表达，平均每个细胞的表达，平均每个细胞的表达，平均每个细胞受体个数为受体个数为受体个数为受体个数为5-105-105-105-10万个。万个。万个。万个。EGFREGFREGFREGFR及其配体在细胞周期、血管生成及细及其配体在细胞周期、血管生成及细及其配体在细胞周期、血管生成及细及其配体在细胞周期、血管生成及细胞的增殖、分化和存活方面发挥重要的作用胞的增殖、分化和存活方面发挥重要的作用胞的增殖、分化和存活方面发挥重要的作用胞的增殖、分化和存活方面发挥重要的作用通过放射性配体结合法证明，多种肿瘤细胞可过度表达通过放射性配体结合法证明，多种肿瘤细胞可过度表达通过放射性配体结合法证明，多种肿瘤细胞可过度表达通过放射性配体结合法证明，多种肿瘤细胞可过度表达EGFREGFREGFREGFR，如结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌等，其细胞表面受体数量可如结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌等，其细胞表面受体数量可如结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌等，其细胞表面受体数量可如结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌等，其细胞表面受体数量可达达达达100-300100-300100-300100-300万个。万个。万个。万个。EGFREGFREGFREGFR是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因素，是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因素，是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因素，是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因素，EGFREGFREGFREGFR过度表达者预后差。过度表达者预后差。过度表达者预后差。过度表达者预后差。肿瘤细胞特异性传导系统图肿瘤细胞特异性传导系统图抑制配体和受体结合 配体 配体结合位点 受体受体垮膜区 细胞膜酪氨酸激酶区细胞核ATP结合位点ATPDNA 增殖 迁移血管生成 生长因子肿瘤的发生、肿瘤的发生、发展取决于细发展取决于细胞内信号转导胞内信号转导途径中发生的途径中发生的遗传突变，阻遗传突变，阻断癌细胞中特断癌细胞中特异性增殖异性增殖 的依的依赖性信号可导赖性信号可导致肿瘤细胞增致肿瘤细胞增殖停止。靶向殖停止。靶向癌症治疗就是癌症治疗就是通过作用于控通过作用于控制肿瘤细胞信制肿瘤细胞信号转导途径而号转导途径而抑制肿瘤生长。抑制肿瘤生长。EGFR overexpressing in tumors Tumor type Tumor type Percentage of tumors(%)Percentage of tumors(%)Bladder Bladder 31483148 Breast Breast 14911491 Cervix/uterus Cervix/uterus 9090 Colon Colon 25772577 Esophagael Esophagael 43894389 Gastric Gastric 433433 Head and neck Head and neck 8010080100 Ovarian Ovarian 35703570 Pancreatic Pancreatic 30893089 Prostate Prostate 40804080 Renal cell Renal cell 50905090 NSCLNSCL 40804080 ndocrine-Related Cancer(2004)11,689-708ndocrine-Related Cancer(2004)11,689-708 表皮生长因子受体抑制剂表皮生长因子受体抑制剂单克隆抗体：爱必妥 泰欣生 赫赛汀小分子酪氨酸酶抑制剂:易瑞沙，特罗凯，lapatinib 表皮生长因子受体抑制剂的作用机制表皮生长因子受体抑制剂的作用机制单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制 1.1.1.1.细胞外结合细胞外结合细胞外结合细胞外结合 2.2.2.2.受体抗体复合物细胞内摄取受体抗体复合物细胞内摄取受体抗体复合物细胞内摄取受体抗体复合物细胞内摄取 3.3.3.3.抑制表皮生长受体因子信号传道抑制表皮生长受体因子信号传道抑制表皮生长受体因子信号传道抑制表皮生长受体因子信号传道 4.4.4.4.可能促进免疫反应可能促进免疫反应可能促进免疫反应可能促进免疫反应小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制：用机制：用机制：用机制：1.1.1.1.细胞内结合细胞内结合细胞内结合细胞内结合 2.2.2.2.阻止酪氨酸酶的激活阻止酪氨酸酶的激活阻止酪氨酸酶的激活阻止酪氨酸酶的激活 3.3.3.3.抑制表皮生长受体因子信号传导抑制表皮生长受体因子信号传导抑制表皮生长受体因子信号传导抑制表皮生长受体因子信号传导 J Clin Oncol,Vol 21,Issue 14(July),2003:2787-2799 抗抗EGFREGFR的的KlsKls与与MabsMabsKIs KIs 可口服可口服,MAbs,MAbs需静脉注射需静脉注射.KIs KIs 是小分子化合物是小分子化合物,体内分布迅速可较体内分布迅速可较MAbsMAbs完全完全 KIs KIs 能与其它激酶交叉反应而能与其它激酶交叉反应而 MAbs MAbs 具有特异性具有特异性KIsKIs缺乏缺乏MAbsMAbs介导的免疫反应介导的免疫反应 KIs KIs 显示显示MAbs MAbs 所没有看到的全身剂量限制性毒性所没有看到的全身剂量限制性毒性KIs KIs 无下调无下调EGFR,MAbsEGFR,MAbs可下调可下调 EGFR.EGFR.恶性肿瘤的发生和增长必需新生恶性肿瘤的发生和增长必需新生血血管形成管形成Adapted from Poon,et al.JCO 2001“En Espaa pendiente de autorizacin de precio y condiciones de reembolso”Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progressionPremalignanttumourMalignanttumourTumourgrowthVascularinvasionMicro-metastasesMetastat