【医学】细胞信号转导与疾病.ppt

信号转导信号转导（借喻）（借喻）边关遇侵烽火发，驿站速递如赛马。飞骠一骑冲京城，举国上下急应答。2002.10 作 cell signal transduction and diseasesChapter 7 细胞信号转导细胞信号转导（Cellularsignaltransduction）各种信号分子通过与相应的受体结合，激活细胞内信号途径，引起细胞的生物学改变的过程细胞信号转导异常：细胞信号转导异常：CellsignaltransductionGeneral introductionSection 1一、一、Forms of cellular receptorE GTPGDP效应蛋白核受体DNAE二、二、Receptor and its function1.GPCR:metabolism,function modulation2.TPK:+insulin,GH3.TPK-linking :cytokine,antigen,some CAM4.PSTK :TGF-5.TNF :apoptosis,NF-kB6.ionotropic:neurotransmitter,ion 7.Guanylyl Cyclase:vasodilation,excreting Na+&urine8.CAM:communication between cells or cell and matrix 9.Nuclear:transcription regulatory factor三、细胞信号转导通路三、细胞信号转导通路(举例）举例）G蛋白TPK核受体 1.GPCR 1.GPCR 途径途径G G G G蛋白蛋白蛋白蛋白IP3IP3、CaCa2 2+-钙调蛋白激酶钙调蛋白激酶腺苷酸环化腺苷酸环化酶酶（ACAC）DG-DG-蛋白激酶蛋白激酶C CPLC GTPGDPGP(G)=GTPase G:Small GP:GEFGAPSmall GP+-GP作用机制作用机制Guanosine-exchange factorGTPase activating proteinactin内膜泡核膜孔处核膜孔处物质转运物质转运被膜小被膜小泡转运泡转运-R2-R，M-R1-R，ET-RGsGsGiGiGqGqACPLCcAMPPIP2IP3PKADAG(DG)gene PKC gene PKC-+Pro*Sutherland1971Krebs 1992Gilman1994Murad1998 cGMP?Cori,1947GPCR signal pathwayG G蛋白介导的细胞信号转导途径蛋白介导的细胞信号转导途径-R2-R，M-R1-R，ET-RGsGsGiGiGqGqACPLCcAMPPIP2IP3PKADAG(DG)gene PKC gene PKC-+Pro*Pro*CaCa2+2+释放释放 2.2.RTPKRTPK途径途径TPKRas-MAPKPLC-PIP2PI3K增殖分化 PI3KGFTPK靶蛋白靶蛋白磷酸化磷酸化Grb2SosRafMEKERK靶蛋白靶蛋白磷酸化磷酸化转录因子转录因子磷酸化磷酸化靶基因靶基因转录转录PLC PIP2DAGPKCIP3Ca2+50 kindsRasJAK-STAT*通路3.3.非受体非受体TPKTPK信号转导途径信号转导途径(TPK-linking )YXJAKJAKSTATIL、IFN、促红素（多数细胞因子）PTK磷酸化FAK FAK SrcSrc家族家族诱导转录DNA核内调节基因表达细胞表型细胞表型改变改变细胞应答元件因子YX细胞内受体位于胞浆或核内，细胞内受体位于胞浆或核内，属配体调控的转录因子属配体调控的转录因子类固醇激素类固醇激素受体家族受体家族甲状腺激素甲状腺激素受体家族受体家族糖盐性激素受体糖盐性激素受体位于胞浆位于胞浆受体与受体与HSPHSP结合结合T3T3、VitDVitD、维甲酸、维甲酸不与不与HSPHSP结合结合同源或异源二聚体与同源或异源二聚体与DNADNA或其它蛋白质结合或其它蛋白质结合孤儿受体孤儿受体4.4.核受体途径核受体途径HHSPHHHHHRE核转录因子mRNAproteinRRRRHSPHSPcell membrane核受体信号转导系统核受体信号转导系统四、信号通路调控四、信号通路调控（modulating of CST）信号构象、活性、数量或功能变化信号构象、活性、数量或功能变化1.配体2.受体:数量、亲和力,磷酸化，内吞，降解或再循环 3.酶：酶：4.可逆性磷酸化可逆性磷酸化：开与关5.第二信使6.转录因子p991.1.可逆性磷酸化对靶蛋白调节可逆性磷酸化对靶蛋白调节效应蛋白效应蛋白转录因子转录因子激酶/磷酸酶核受体核受体基因蛋白表达基因蛋白表达（慢反应慢反应）代谢、功能改变代谢、功能改变（快反应快反应）广泛持续效应广泛持续效应EGFREGFR介导着信号从膜上到细胞中心的过程介导着信号从膜上到细胞中心的过程+P*-P*不同信号转导通路中相互调节不同信号转导通路中相互调节 部位：受体对话和通路对话部位：受体对话和通路对话 效应：协同？效应：协同？&拮抗？拮抗？2.2.交叉对话交叉对话（CROSS-TALKCROSS-TALKCROSS-TALKCROSS-TALK）适者生存适者生存细胞信号的最后整合 Section 2 Pathogenesis of abnormal signal transduction 单环节和多环节单环节和多环节单通道和多通道单通道和多通道 1.1.细胞外信号（细胞外信号（配体）异常配体）异常2.2.受体异常受体异常3.3.受体后的信号通路异常受体后的信号通路异常信号转导异常的发生环节信号转导异常的发生环节一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常（一）神经体液因子异常（一）神经体液因子异常1.1.糖尿病糖尿病2.2.侏儒症侏儒症3.3.甲亢甲亢4.4.神经兴奋毒性：神经兴奋毒性：谷氨酸谷氨酸/天冬氨酸释放过多；天冬氨酸释放过多；CaCa2+2+大量大量内流内流;激活脂酶和蛋白酶激活脂酶和蛋白酶5.5.应激与心脏损伤应激与心脏损伤（二）病理性和损伤性刺激（二）病理性和损伤性刺激1.病原体和产物：病原体和产物：(1)LPS-LBP-TLR/IL-1R-NF-B（2）LPS-RTKMAPKNF-NF-B and inflammationB and inflammation 最先从最先从B B淋巴细胞中发现淋巴细胞中发现,与与IgIg 轻链基因的轻链基因的 B B序列特异结合核因子序列特异结合核因子DNAIg轻链基因的 B序列NF-B B B序列存在于多种基因的启动子和增强子中序列存在于多种基因的启动子和增强子中CD14TLRLPS-LBPMyd88TRAF6IRAKNIKIKKIkBP65 P50NF-B B B BP65 P50mRNACytokine adhesion mol chemotactic F NO synthase?IL-1RTNF-R1IL-1bTNFaGCGC(糖皮质激素糖皮质激素)抗炎机制抗炎机制增强增强I-B基因转录基因转录阻止阻止NF-B与炎症介质基因结合与炎症介质基因结合 入核与入核与NF-NF-B B偶联偶联GC-RGCIkBP65 P50NF-B B B BMAPK Family2.2.理化损伤性刺激理化损伤性刺激二、受体或受体后异常二、受体或受体后异常 （一）受体异常（一）受体异常1.1.遗传性遗传性:数量、亲和力、酶活性数量、亲和力、酶活性2.2.自身免疫性自身免疫性：刺激型刺激型AbAb（graves graves 病）病）或阻断型或阻断型AbAb（桥本病）；（桥本病）；nAchnAch-R-R AbAb（重症肌无力）（重症肌无力）3.3.继发性继发性：受体上调和下调；增敏和脱敏受体上调和下调；增敏和脱敏 激素合成与分泌正常，因靶细胞对激素合成与分泌正常，因靶细胞对激素反应性减低或丧失而引起的疾病激素反应性减低或丧失而引起的疾病如肾性尿崩症、雄激素抵抗症因受体缺陷所致如肾性尿崩症、雄激素抵抗症因受体缺陷所致组成型激活组成型激活（constitutive activation）基因突变使受体成为异常的不受控制基因突变使受体成为异常的不受控制的激活状态，的激活状态，亦称受体亦称受体功能获得性突变功能获得性突变如如TSHR激活型突变甲亢激活型突变甲亢弥漫性甲状腺肿弥漫性甲状腺肿 (Graves(Gravesdisease)disease)v刺激性抗体模拟刺激性抗体模拟TSH TSH 的作用的作用v甲亢甲亢、甲状腺弥漫性肿大、甲状腺弥漫性肿大、突眼突眼桥本病桥本病(Hashimotos thyroiditis)v阻断性抗体与阻断性抗体与TSHTSH受体结合受体结合v“甲低甲低”、黏液性水肿、黏液性水肿(myxedema)（二）受体后信号转导通路异常（二）受体后信号转导通路异常 G GTPGDPAC霍乱霍乱霍乱霍乱 Cholera toxin,CTX外毒素使外毒素使GsGs精精aaaa201201核糖化核糖化ATPCl-、H2OcAMPSection 3 Abnormal signal transduction and disease 一、胰岛素抵抗型糖尿病一、胰岛素抵抗型糖尿病（Insulin-resistant diabetes，II 型型）Abnormalreceptor(1%mutation),deficiencybehindreceptorTHEINSULINTREATMENTOFSCHIZOPHRENIABantingandBestInsulinshockGlucose tolerance curveNIDDM胰岛素信号通路的效应胰岛素信号通路的效应1.促GLUT4与质膜的结合2.激活糖原合酶3.蛋白合成、细胞生长增殖GLUT4：葡萄糖转运蛋白Insulin receptor signal pathway1233胰岛素信号通路与胰岛素信号通路与-arresting 2GLUT4：葡萄糖转运蛋白二、二、Tumor细胞癌变：高增殖细胞癌变：高增殖低分化低分化不凋亡不凋亡多因素多因素多环节多环节多基因多基因Colon cancer as a modelFrom normal cell to cancer cellSignal theory about cellular canceration positive modulating negative modulating positive signal negative signal proliferationdifferentiationapoptosisoncogenetumor depressor geneApop-related gene+-1.1.正信号高表达正信号高表达Int-2SIS(PDGF)(FGF)jun/fos=AP-1 on DNAERB-BRASSRC ABL YES FES FMS调控增殖信号分布调控增殖信号分布2.2.负信号低表达负信号低表达抑癌基因抑癌基因 负信号负信号 G1G1期期负信号低表达机制负信号低表达机制?TGF-TGF-R(PSTK)-Smad*-抑制CDK4表达；诱导CDK抑制因子(P21,P27,P15)的产生,G1阻滞，抑制增殖，激活凋亡 LossInhibition MutationCyclin/CDK/CDKI三、心肌肥厚和心衰三、心肌肥厚和心衰Mechanic pressure stimulationBODYBUILDING sumowrestlerPKCH+Na+心肌肥厚和血管平滑肌增生的信号通路心肌肥厚和血管平滑肌增生的信号通路心肌肥厚和血管平滑肌增生的信号通路心肌肥厚和血管平滑肌增生的信号通路AC-cAMP-PKA心衰与信号通路转导异常心衰与信号通路转导异常1.1.-肾上腺素信号转导继发性异常？肾上腺素信号转导继发性异常？2.2.促进细胞凋亡的信号转导增强促进细胞凋亡的信号转导增强 TNF-TNF-；1-AR+1-AR+；第第4 4节节 防治原则防治原则“补补”or“堵堵”