流行病学：第六章 临床试验.pdf

该文档是极速PDF编辑器生成，如果想去掉该提示，请访问并下载:http:/ 了解：临床试验的设计类型内容:4E概述临床试验设计的要素&临床试验设计的原则0临床试验设计的基本过程1.流行病学实验研究概述o 1919年，Topley提出了实验流行病学。流行病学实验(epidemiological experiment)研究,也即实验流行病学(experimental epidemiology),是 将满足实验目的的人群随机地分为实验组和对照组(或不同水平试验组)，由研究者有控制地给予实验 组人群实验措施或称干预措施，随访并比较两组(或 多组)人群的疾病或健康结局，从而判断该措施是否 有效及效果大小。，流行病学实验研究是流行病学最重要的研究方法之一。常用于:O生物制品预防效果和药物或新疗法的治疗效果评价O非传染病和原因不明疾病的病因研究O评价预防保健措施效果和保健工作质量。起点时间LTT出现结局1，未出现结局 1比较T出现结局1，未出现结局 收集资料的方向实验流行病学研究原理示意图特征1.前瞻性研究，必须观察随访研究对象一段时间,这些研究对象可以在不同时间进入研究，但是必 须有明确的观察起止点；2.必须有明确的由研究者所控制的干预措施，措 施可以是疫苗、药物或临床诊断、治疗方法等，可以是一种或多种措施，这些措施必须施加给至 少一组研究对象；3.每一个研究对象都必须是来自同一个合格总体的抽 样人群，并且被随机地分配到两组（或多组）实验和对 昭组中.八、L|，4.必须有较严格的平行的对照组，与各实验组均衡可比,这样才能将获得的实验结果归于所研究的措施；5.本质是实验而非观察，因为研究的措施是由研究者 加之于研究对象而非研究对象本身具有或者自然获得的与队列研究的异同相同点：O都属于前瞻性研究O都要求除研究因素以外其他因素在各比较组要有可比性O都要求研究对象在研究起点时不具有且有可能发生研究结局不同点：。随机分组，人为控制O给予对照安慰剂或现有措施O验证病因假设能力比队列研究更强分类按研究场所划分 临床试验(clinical trial)现场试验(field trial)社区试验(community trial)个体试验(individual trial)按所具备设计的基本特征划分 真实验(true experiment)类实验(quasi-experiment)即半实验(semi-experiment)临床试验(CLINICAL TRIAL)O临床试验是按实验方法，运用随机分配的原则将试验对 象(患者)分为试验组和对照组，给前者某种治疗措施，不给后者这些措施或给以安慰剂，经过一段时间后观察两 组的临床过程及转归，比较两组的治愈率、好转率、病死 率等指标，从而评价干预措施的效果。目的是评价临床治疗、预防措施的效果和病因研究。临床随机对照试验(randomize clinical trial,RCT)是此类试验中应用最广的一种。11研究对象（病人）临床试验研究的结构示意图临床试验RCT特征A论证强度高前瞻性研究A人道主义原则A研究对象的依从性(compliance)A实施的复杂性现场实验(field trial)。接受处理或某种预防措施的基本单位是个人，是未患所研究疾病的个体。通常在高危人群中 进行研究。目的：确定怎样最好地在人群中使用新的和老 的干预措施，以及这些干预措施对人群健康有 何影响14现场个体试验研究的结构示意图。特点：以健康人群或高危人群为研究对象样本量相对较大花费的人力、物力、财力较大仅适用于危害严重、发病广泛的疾病。应用：A评价某项预防措施的效果对新的治疗药物进行评价探讨疾病的病因A医疗保健措施的评价16社区干预试验。以尚未患所研究疾病的人群作为整体进行试验观 察。预防性试验：在人群中观察或评价某项预防措施 的效果。干预性试验：观察改变环境条件或某些不良行为 等以消除某种可疑病因后疾病变化的情况。17选择社区测定基线值,建立监测系统随机选择实脸组和对照组对照组（无干预）实脸组（_干预）失访（结局不知）结局可知 失访（结局不知）社区试验研究的结构示意图。特点：A研究现场是社区常用于对某种预防措施或方法进行考核或 评价设非随机对照组。应用：疾病预防或药物治疗干预媒介生物控制A健康教育干预措施(19主要实验研究类型的比较种类对象用途临床试验病人、个体治疗效果考核现场试验（个体试验）非病人、社区个 体成员疫苗现场试验等社区试验社区成员，群体 或亚人群水中加氟、碘盐、宣教 等实验流行病学优点对结果可以进行标准化评价实验组和对照组的可比性好A外部因素对结果的影响小A可以验证因果关系实验流行病学缺点A设计和实施比较复杂研究对象对一般人群缺乏代表性，影响实 验结果推论到总体研究对象的依从性不易保证，有时还会发 生医德方面的争议。2.临床试验设计的基本要素三要素：1.处理因素；2.研究对象；3.实验效应其他因素.其他效应4处理因素受武对象实验效应降压药高血压病人血压值处理因素(i ntervent ion)即干预措施如：药物、疗法、手段等选择研究因素应该注意的问题：A研究因素的性质和强度研究因素的灵敏度和特异度A研究因素的数量研究因素的标准化。选择研究对象需注意：1.统一、明确的入选条件和排除标准2.干预试验必须证实确属对人体无害3.研究对象需症状、体征明显，配合，依从性好4.特殊人群（老弱幼孕）应排除研究对象知情同意。所有研究对象对研究知情认可。即了解研 究目的，研究过程，可能的收益和危害等。研究对象必须签订患者知情同意书。样本量的影响因素干预措施实施前后研究人群中疾病的治愈率或有效率第I类错误概率a“把握度”单/双侧检验分组情况样本含量计算O非连续变量样本大小的计算：所谓非连续变量是指 计数资料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等 二zj2P(l-P)+Z.闰匚的丽可2()2样本含量计算。连续变量样本大小的计算：HIV病毒负荷、血糖、血压 血脂和胆固醇等计量资料%一 2(Z0+Zjb，d2CT:为估计的标准差；d：为两组主要评价指标均值之差效应指标（outcome）临床试验结局治疗作用和副作用结局变量的类型 选择效应指标应该注意的问题:指标的关联性指标的特异性指标的客观性指标的真实性和可靠性选择效应评价指标基本原则 客观-即选择客观的定性或定量的指标；真实（敏感）-即选择真实性（敏感性）较高的指标；可靠-即选择可靠性较高的指标；方便-即选择易于观察和测量并且易于为受试者所接受的指标。3.临床试验设计的基本原则（一）对照（control）（二）随机化（randomization）分组（三）盲法（blinding）(1)对照(control)对照的意义(1)区分处理因素与非处理因素的效应，是比较的必要基础例：老年性慢性支气管炎气候转暖追然缓解药物治疗处理组：处理因素 非处理因素一处理效应+非处理效应对照组：非处理因素一 非处理效应比较结果处理因素处理效应对照的意义(2)最大可能地避免下列因素或现象对临床试 验研究结果的影响：。不能预知的结局(unpredicable outcome)o向均数回归(regression to the mean)。霍桑效应(Hawthorne effect)。安慰剂效应(placebo effect)确定不良反应对照的类型按选择对照的方法分类 随机对照(randomized control)非随机对照(non-randomized control)同期非随机对照临床试验该方法是由研究者指定而不是随机分配试验组 和对照组。A优点：易被患者和医生接受，可以避免来自 患者的偏倚。A局限性：不同病区或病房收治的患者，其基 本临床特征和主要预后因素的分布可能不均 衡，该方法易使临床试验的结论产生偏倚。对照的类型按对照的性质分类有效对照(标准对照standard control)a 安慰剂对照(placebo-control)安慰剂：感官性状与试验药物相似，但完全没有 药理作用的类似物。目的：排除非特异性效应，可减少受试者和研 究者的主观期望所致的偏倚，控制心理效应。A 空白对照(blank-control)空白对照(BLA NK CONTROL)对照组不加任何处理因素。例如：实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗特点：简单易行，但容易引起心理差异，从而影响实 验效应的测定。伦理学问题实验对照(EXPERIMENTA L CONTROL)施加基础实验条件(非处理因素)。含赖氨酸面包+非处理因素一赖氨酸效应+面包效应+非处理因素效应面包+非处理因素一 面包效应+非处理因素效应非处理因素一+非处理因素效应赖氨酸 赖氨酸效应标准对照(STANDARD CONTROL)以现有的、常规的标准方法、手段作对 照。例某种新的方法能否代替传统方法的研究;适用于已知肯定防治效应的疾病对照的类型按照设计方案分类 自身对照(self control)交叉设计对照(cross-over design control)历史性对照(historical control)自身对照实验在同一受试对象上进行特点：简单易行，使用广泛。但若试验前后某些环境 或自身因素发生改变，并且会影响试验结果，就难以 说明问题。优点：不仅消除了研究对象的个体差异对疗效的影响,而且节省了一半的研究对象。局限性：仅适用于病程长且病情稳定的疾病的疗效评 价交叉设计对照(cross-over designCONTROL)临床试验优点：既有同期的随机对照，又有前后的自身 对照，从理论上讲是最严格、最合理的试验类 型。A局限性：仅适用于病程长且病情稳定的疾病。每个阶段的开始，组间的病情都应具有可比性,加大了实施的难度，限制了应用。历史对照以本人或他人过去的研究结果作对照。A优点：免去了随访对照组的工作，不会出现医德 方面的争议。A局限性：对照组与试验组之间是非随机分组，可 能存在组间差异，或由于患者在不同时期的经济、治疗、护理、诊断等条件的不同造成疗效的差别。相互对照几个实验组互相对照例如：比较几种药物治疗同一疾病的疗效(2)随机化(randomization)分组随机化原则：随机W“随便”，指每个受试对象以机会均等的 原则随机地分配到试验组和对照组。目的是使各组非实验因素的条件均衡一致，以消除对实验结果 的影响。随机化分组和随机抽样的差别随机化分组方法o 简单随机分组(simple randomization)掷硬币、抽签、使用随机数字表或系统随机化法。分层随机分组(stratified randomization)按照年龄、民族、性别等。整群随机分组(cluster randomization)按照社区或团体分层例：分层随机分组研究对象风湿性心脏病1心胸比0.5心胸比V0.5一非风湿性心脏病病程26个月A心胸比eo.5、病程V6个月病程V6个月/病程三6个月心胸比20.5 L病程26个月病程6个月病程26个月病程V6个月分组方法同上盲法。减少或避免因主观心理因素对实验造成的误差,得到客观真实的结果o 单盲(single blind)。双盲(double blind)。三盲(triple blind)单盲试验设计优点避免了研究对象的主观偏倚；简便易行；对 研究对象的安全有利缺点不能避免观察者和设计者的主观偏倚，易造 成实验组和对照组的不均衡。双盲试验设计优点可以避免研究对象和观察者的主观因素所 带来的偏倚。缺点方法复杂，较难实行；一旦出现意外，较难 及时处理。三盲试验设计优点较好地避免了偏倚。缺点实际实施起来很困难。规范观察方法：对结局的观察，要求统一观察时间、统一操作标准、统一记录方法。观察方法一旦确定，要贯穿始终，确保整个观察过程严格遵守。若一项临床试验有多位观察者，最好使每位观察者所观察的试验组和对照组 患者的例数相等，以扣除观察者偏倚。一提高研究对象的依从性:依从性是指患者执行医嘱的程度O不依从(noncompliance)是指研究 对象未遵从医嘱，未接受或部分接受 了研究给予的措施。第四节临床试验(1)不依从的表现有以下几种：患者中途退出试验组或对照组；患者中途退出试验组或对照组后改换了试验未涉及的其他措施;对照组成员不遵守对照规程而私下接受了试验组的干预措施；试验组成员不遵守对照规程而私下接受了对照组的干预措施；患者虽未退出试验，但未按时、按量接受措施。第四节临床试验(2)研究对象不依从的原因：试验或对照措施副作用明显，患者不能耐受；患者症状轻微；因经济和社会的原因而不能接受系统的治疗；疗程太长难以坚持；医务人员服务态度欠佳或技术水平较低，使患者不满或失去信任;就诊手续繁杂；研究对象的情况发生改变，如病情加重等。临床试验研究现场选择O医院，根据不同临床试验目的选择具备一定条件的医院开展。根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象的收集、样本的 代表性等问题，很多临床试验需要由几个独立的临床中心合 作进行，这类临床试验被称为“多中心临床试验”。临床试验观察期限确定在进行临床试验设计时必须明确观察的时 间，包括研究的起点和终点。根据不同研 究目的及试验本身特点，所确定的观察期 限应符合疾病规律以及干预措施对机体的 作用规律。O临床试验资料整理分析的基本思路：观察人群接受干预措施的情况实验组和对照组接受干预措施的人数占实验初规定人 数的比例接受干预措施的实验组和对照组的可比性分析实验组和对照组的发病率、死亡率、病死率、治愈率比较实验组和对照组的发病率、死亡率、病死率、治 愈率，并评价干预因素对疾病的影响。临床试验效果的主要评价指标有效率有效率=治疗有效例数xlOO%治疗的总例数治愈率治愈率二治恩例数xlOO%治疗的总例数生存率年的生存率=年存活的病例数 随访满n年的病例数保护率保护率=对照组发病率（死亡率）-实验组发病率（死亡率）-x 100%对照组发病率（死亡率）效果指数效果指数=对照组发病率（死亡率）实验组发病率（死亡率）xlOO%试验的实施。预试验。培训。结束实验。揭盲流行病学实验偏倚的控制排除(exclusions)退出(withdrawal)1.不合格(ineligibility)2.不依从(noncompliance)3.失访(loss to follow-up)试验的伦理学问题在流行病学实验研究工作中，研究者必 须遵循下列基本的伦理学原则：自主、乙有色风险最小化 公正临床试验的评价标准防治效果是否从RCT中获得是否报告了全部的临床结果是否详细介绍研究对象的情况A是否同时考虑临床意义和统计学意义是否介绍防治措施的实用性论文结论中是否包括了全部研究对象谢谢