医学遗传学教学课件：群体遗传学.pdf

群体遗传学工L0 0 we三1玄学捷传十二 口群体指一个物种生活在某一地区内、能相互杂交的个 体群,亦称孟德尔式群体(Mendelian population)o基因库一群体具有的全部遗传信息称基因库(gene pool)。2区等黑伶等 I 口群体遗传学研究群体的遗传组成和遗传变化规律的科学。即 运用数学和统计学方法,研究群体中基因的分布,基因频率和基因型频率的维持和变化的科学。群体遗传与医学研究人群中致病基因的频率,携带者频率和遗传 病的发病率,影响基因频率的因素,探讨遗传病发 生和分布的规律，用于预防、监测和治疗遗传病。3第一节基因频率和基因型频率乂4玄学逑学基因频率群体中某一基因占该位点全部等位基因的比率；即 等位基因频率。举例.某一叔点仅一 等位基因,A和a,A的频率(曲70%,贝!la的频率(q)为30%,A和 a 的和 p+q=70%+30%=1 0 0%。爵论.荏何二个基因位点上全部基因频率之和必为100%或lo54学投伶等基因型频率：群体中一组等位基因组成的不同基因 型所占的比率若某位点等位基因为共显性遗传,其表 型可以反映出基因型,可用基因型频率直接计算基因 频率。举例：一对等位基因A和a组成三种基因型-AA,Aa,aao 某一解体,若AA占1/4,Aa占1/2,aa占1/4,则：AA的频率为25%,Aa的频率为50%,aa的频率 为 25%,全部基因型的频率之和为：0.25+0.50+0.25=16公等it伶苗从基因型频率直接计算基因频率 一举例:人的MN血型,由一对共显性等位基因M和N所决定,产生3种基因型M/M、M/N和N/N;人群调查：上海市汉族1788人,其中：M型血,397人；N型血，530人；MN型血,861人。p=(397 X 2+861 户(1 788X2)=0.46q=(530 X 2+861)+(1788 X 2 尸 0.54表型基因型个体数基因型频率基因频率MM/M3970.222M为pp=M/M+l/2XM/N=0.222+0.482/2=0.46NN/N5300.296N为qq=N/N+l/2XM/N=0.296+0.482/2=0.54MNM/N8610.482总计17881.0 0 0p+q=0.46+0.54=l7第二节群体的遗传平衡定律iMfcBnemtw8a牛投伶等，、Hardy-Weinberg 定律遗传平衡定律(law of genetic equilibrium)DH.Hardy W.Weinberg玄学遗伶学Hardy-Weinberg定律的内容 工一个随机婚配的大群体中,如果没有突变发生,没有自然选择影响,也没有个体大规模的迁 移,则群体中各种基因型频率和基因频率世 代保持不变,处于遗传平衡状态。10定律成立的前提条件一 一维持群体遗传平衡所需要的条件群体要足够大,不会由于任何基因型传递而，生频率的随意或太大的波动；必须是随机交配而不带选择交配；没有自然选择,所有的基因型（在一个基因 座4）都同等存在；没有突变发生;或者说有恒定的突变率,即 由新突变来替代因死亡而丢失的突变等位 基囱没看个体的大规模迁移,不会因迁移而产生 群体结构的变化。11玄遭传学如何判断一个群体是否达到遗传平衡？卫假设：一对等位基因A和时基因A频率为p,a 频率为q；则基因型频率必须符合二项式:2 2（，+q）=P+2pq+=1基因型A A的频率基因型Aa的频率基因型aa的频率212一.1例.某群体有1000人,其中AA有600,aa有200人,Aa有200人根据基因频率再计算基因型频率,得：AA=p2=0.72=0.49Aa=2pq=2 X 0.7 X 0.3=0.42 aa=q2=0.32=0.0 9实际观察值最：AA=0.6、Aa=0.2、aa=0.2结论：该群体未达到遗传平衡。基因型个体数基因型频率基因频率A/A60 00.6A为pp=0.6+0.2/2=0.7A/a20 00.2a为qq=0.2+0.2/2=0.3a/a20 00.2总计1 0 0 01.0p+q=0.7+0.3=l 工遗伸拿遗传不平衡的群体如何达到遗传平衡状态？-通过一球随机婚配,下一 代即能达到遗传平衡状态,Why?在随机婚配的情况下,基 因的频率是不会变的，但 基因型的频率,或者说基 因型AA、Aa aa的比例 会发生改变,从而达到遗 传平衡。Mfr?卵子A(0.70)a(0.30)A(0.70)AA(0.49)Aa(0.21)a(0.30)Aa(0.21)aa(0.0 9)14Then,HW says:Allele frequencies will remain constant over time.基因频率将代代保持不变。Genotype frequencies will also keep constant over generations after one generation of random mating.一代随机交配以后基因型频率也将代代保持 不变。15玄遗伶学举例 中大多数人类群体均处于遗传平衡状态。因此,运用遗 传平固定律，可以1、据隐性纯合基因型频率推算各等位基因频率；例1彳由复等位基因的表型般基因型）频率推算出基因 频率,如其显性ABO血邂；图4连锁基心因男性是半合子津因频率=基因型 频率=表型频率；女性中的基茵频率及基因型频率 分布则与常染色体遗传相印而且女性纯合子的频 率=相应男性表型频率的平为。例316.二例1、一群体白化病(AR)的发病率(q2)为1/10,000,基因带号Aa网网多少？据遗居,整律：(p+q)2=p2+2pq+q2=1 患者aa基因型频率：q2=l/1 0 0 0 0致病基因a的频率：q=V1/10000=0.0 1正常基因A的频率：p=l-q=0.99,携带者Aa的频率：2Pq=2X0,99X0,(l、00 2(1/50)17肉与祖伶等致病基因多以携带者方式存在于一个群体中。因罕见的常染色体隐性遗传病纯合子患者频率(qb很低，故：2pq=2(l-q)q=2q-2q2 y 2q即：杂合携带者频率(2pq)约为致病基因频率的2倍同时，:q彳艮小,p=l;：2pq/q2=2q/q2=2/q即：杂合携带者频率与纯合患者之比为2:q18表型基因型-基因型频率A型IAIA；IAip2+2pr0.41 72B型IBIB；IBiq2+2qr0.0 856AB型IAIB2Pq0.0 30 4O型 1 1r20.4668例2、调查190,177人的群体ABO血型的分布,其中A型为41.72%,B型是8.56%,O型为46.68%,AB型切.0 4%,计算IA、IB、i的基因频率？设IA、IB、i的基因频率分别为p、q r根据遗传平衡定律：(p+q+r)2=p2+q+J+2pq+2qr+2pr=l基因i的频率：r=，0.4668=0.683基因IA 的频 _ p=l-(q+r)=1-V(q+r)2=1-V q2+2qr+r2=1-V B+O=1-V 0.0 856+0.4668=0.257同理,基因IB的频率:q=l-V A+O=1-V 0.41 72+0.4668=0.0 60.1或,q=l-p-r=l-0.257-0.683=0.0 60例3、红绿色盲（XR）男性的发病率为7%,问安性携带者的频率和发病者的频率是多少?性别基因型表现型基因型频率发生率男XAY正常P1-q=1-0.0 7=0.93XaY色盲q0.0 7女XAXA正常p2（纯合）(0.93)2=0.8649XAXa携带者2Pq（杂合）2 X 0.93 X 0.0 7=0.1 30 2XaXa色盲q2(0.07)2=0.0 0 4920What We Learn from HW?揭示了基因频率和基因型频率的遗传规 律。预示了在一个大的群体中，种群的遗 传特性能够保持相对的稳定。阐明了基因频率和基因型频率间的一般 关系,从而为在各种情况下计算群体的基 因频率提供了依据。21a等接管苗ec-al Jcr 二、影响群体遗传平衡的因素（-）突 k（二）选择（三）遗传漂变（四）省移22鬻批(一)突变率(mutation rate)：每代每个配子中每个 基因座的突变数量自然突变；由自然环境 因素引起的突变23.二举例：一对等位基因A(显性,p)和a(隐性,q),由A突变为a的过程,*正向突变；设突变率为u,则a-a：pu/代or(l-q)u/代由a突变为A的过程,称回复突变;股霎变贝！|aA：qv/代 or(Lp)v/代若(Lq)uqv,则基因a增加,遗传平衡打破;若(l-q)uvqv,则基因A增加,遗传平衡打破；若(Lq)u=qv,则基因频率不变,维持遗传平衡。24a学捏修为在遗传平衡时,即：(l-q)u=qvu-qu=qvu=qu+qvu=q(u+v)q=u/(v+u)or(l-p)v=pu p=v/(v+u)结论：若群体达到遗传平衡jra突变不会被选择(中 性突变),则基因频率完全取决于等位基因突变率UH|nvo但这种理想状态很难存在,因为突变往往有害,从而 被选择而淘汰。25几种遗传病的基因突变率R牛推伊苗.二基因 突变率（10-6）常染色体显性多发性神经纤维瘤 100软骨发育不全症 43视网膜母细胞瘤 6-1 8家族性结肠息肉 13Huntington 舞蹈症 5Marfan 综合征 24-26常染色体隐性白化病 28-70苯丙酮尿症 25-50小头症 49X连锁隐性Duchenne型肌营养不良症 43-60血友病 20-32(二)选择二选择(selection):指自然选择。适合度(行tness,f):指个体在一定外境条件下，生存并传递其基因于下代的能力。即：生存和生育率联合效应的最后结果。选择对遗传平衡的作用是增加或减少个体的适合度正选择:负选择：减少f。增加f;27Example：据调查,108个软骨发育不全的侏儒,共有 小孩27人；而他们457个正常的同胞，共生育582 个小孩。如果软骨发育不全患者生育能力与正常 同胞相同,108人中应有多少孩子？108 X(582/457)=1 37.5而现在实际只有27个孩子,该病症的生殖适合度为：f=27 71 37.5=0.196328玄遗传华选择系数（selective coefficient S尸斗在选择作用下降低了的适合度，即：S=lf适合度衡量的标准：相对生育率（即适合度f）通常将正常人定为f=1（100%）患遗传病导致不育或早亡,fl,orf=0 例如,软骨发育不全症患者的选择系数是:5=1-0.1 963=0.80 3729 口举例：丹麦对软骨发育不全患者的调查,在108例患 者中,共生育了27个儿女,而他们的正常同胞475人 中共生育了582个子女,求软骨发育不全患者的适 合度。说明：软骨发育不全患者的基因仅20%传给下一代,而80%的基因被选择而所淘汰。以正常人的生育率为1,则：患者的相对生育率(f尸(27/108)/(528/457尸0.2表明：患者的适合度降低了，比正常人降低了0.8即：选择系数3=1-f=1-0.2=0.830几种遗传病患者的适合度遗传病 黑朦性白痴 视网膜母细胞瘤 软骨发育不全 甲型血友病 多发性神经纤维瘤适合度遗传性舞蹈病镰状细胞贫血症 镰状细胞性状男 女 男 女疟疾区000.20.290.410.750.821.2501.2631选择压力对遗传平衡的影响选择对遗传平衡的影响与选择作用的强度有关,遗传学中称之为选择压力(selective pressure)0选择压力越大，选择系数越高,引起的基因频率的变化越明显。反之,如果选择压力降低则会使群体中的有害基因增加,即增加了群体的遗传负荷。所谓遗传负荷(genetic load)是指一个群体由于有害基因的存在而使其适合度降低的现象。32玄遭传学1.选择对显性基因的作用-设：p为基因A的频率,s为选择系数,v为突变率,由于选择,每一代基因频率的改变为Sp当遗传平衡时,v=Sp（即要达到遗传平衡,被淘汰的部分将由突变率来补被选择的主要为杂合子（H）,其频率为2pq,:p值很小，q=l H=2pq=2p 或 p=H/2，v=Sp=SXH/2（显性基因的突变章）若选择对显性基因不利,杂合子和纯合子都会被淘汰,故选择对显性基因作用较明显。33a学接信戋=I举例：丹麦哥本哈根市，调查医院出生的94,075名儿 童,患软骨发育不全侏儒症的有10人,其发病率为 10/94,075=0.0 0 0 1 0 63o又已知该病适合度为 0.20,则其选择系数s为0.80。计算显性致病基因突变率：v=s X H/2=0.80 X 0.0 0 0 1 0 63 X 0.5=42.5 X10“/代34a学捏修为第论：K常.染色体显性遗传病危害越大,受选择越显著（S 大）,大多数病例来源于突变。如:软骨发育不全症,8卜为新生突变。2、对于嘘迟显性捻传病,一般在生育子女后才发病 而被选择,则大部分病例由上代传递而来,极少有 变病例。如：Huntingtoii舞蹈病。35玄建伶华2.选择对隐性基因的作用 一隐性基因大都存在于杂合子中,选择对他们不起作用。因此,选择对隐性基因频率的降低很慢。隐性基因频率在人群中基本恒定,这可能是基因A突变为基因即以补偿因选择而被淘汰的aa,即在一个遗传平衡群体中,被淘汰的部分将由突变率(u)来补偿。结论虐性致病基因,只有纯合时才发病,才会被选择。36a牛推伶苗aa的频率为q；选择系数为&每一代有Sq2个基因被淘汰。在遗传平衡的群体中，被淘汰的基因由突变率u补偿,u=Sq2例m苯丙酮尿症(PKU)在我国人群中的发病率为1/16,500(0.0 0 0 0 6),其适合度f为0.1 5,S=0.85,故：u=sq2=0.85 X 0.0 0 0 0 6=0.0 0 0 0 51=51 X1 0-6/R此突变率相当高,因为PKU的适合度过低。37玄遗传学3.选择对X连锁隐性基因的作用-X连锁致病隐性基因在男性（半合子）被选择女性携带者不受选择群体而言,2/3的X染色体存在于女性,1/3的X染色体 存在于男性,故仅1/3受到选择。即每代中因选择而被淘汰的致病基因为1/3 Sq,被淘汰部分由突变率（11）来补偿,故11=1/3 S q38一.1例：甲型血友病男性发病率为0.00008,适合度f为 0.25,则S=0.75,代入公式：u=l/3 Squ=l/3 X 0.75 X 0.0 0 0 0 8=0.0 0 0 0 2=20 X IO”/代属于突变率较高的情况。39野学董少才选择压力的改变对群体遗传结构的影响 选择压力降低,如治疗水平提高,适合度增高。选择压力增强,如禁止生育,适合度降低 结果：相应的等位基因的频率也发生改变。40R牛推伊苗二AD病：若禁止生育，则杂合子适合度为0,S=l,则致病基因A的频率p经一代即降为0,下一 代由突变来维持,故A的频率迅速降低。AR病：即使禁止生育，纯合子aa适合度为0,S=l,但杂合子不受选择,a的频率下降仍很 慢。412学盘传学一.1计算：AR致病基因频率降低所需的世代数 设隐性基因的初始频率为q。,选择系数S=l,需 要多少代(N)基因频率降低到qn?公/N=l/qn-l/qo42（三）遗传漂变R牛推伊苗.二遗传漂变（genetic drift）：在一个小的隔离群体中，由于偶然事件而造成基因频率随机波动的现象。建立者（奠基者）效应（founder effect）:由少数祖先携带某一突变基因经过其后代在隔离群中的近亲繁殖而形成突变基因的高频率。Pingelap岛（密克罗尼西亚的平格拉普环礁）1775年 30-1600人43中性突变-随机漂变学说 在分子水平上,仅很少一部分突变是有利的,多数 自然选择是一,保存有前突变和消灭有害突变的 进化过程。大部分新突变都将消失，少量新突变的固定依赖于 随机漂变。44遗传漂变的速率取决于群体的大小。群体越小，漂变 的速率越快,常常在几代甚至一代后即可出现基因 的固定和丢失。世代数小群体中的中随机遗传漂变图解45(四)迁移鸟等祖伶等I 口迁移(migration)：具有某一基因频率的群体的一部 分,因某种原因移入另一个基因频率不同的群体内,、并杂交定居,从而改变移入群体的基因频率。“迁移压(migration pressure)压力大小取决于：两群体间基因频率的差异、迁入 个体的数量46肉与祖伶等 si 基因流(gene flow)：由于迁移,导致基因由一 个群体向另一群体扩散的过程。使某些基 因从一个群体散布到另一个群体,使群体间 的基因差异逐场消失。47肉与祖伶等匚基因流例：ABO血型不同等位基因频率在世界群体中的分布,调查结果：ABO血型的B等位基因频率密亚30%2030%1020%1015%-510%f西欧6%原因：B基因在东方原始突变后逐渐扩散到更多的 西欧群体中48 Example:对味盲(苯硫服的尝味能力缺乏,PTC,tt)的调查发现,在欧洲和西亚白人中,味盲基因频 率(t)=0.60o在我国汉族人群中,味盲基因频率=0.30o而在我国宁夏一带聚居的回族人群中，味盲 基因频率(t)=0.45 o可能原因：在唐代，欧洲和西亚的人，尤其是波斯 人沿丝绸之路到长安进行贸易，以后又在宁夏附近 定居,与汉族人婚后形成的基因流所致。49）二二 Az-7-J-50区等黑伶等 I 口、突变负荷遗传负磔genetic load）：一个群体由于有害基因或致死基因的存在而使其 适合度降低的现象。并非所有的遗传病都是致 死的,所以它们在一定程度上都会导致群体的遗 传负荷的增加。由于基因的致死突变或有害的基因突变产生而降 低了适合度,给群体带来的负荷。取决于突变率和突变基因的选择系数。51“1 o二、分离负荷(segregation load)指由于杂合子(Aa)之间的婚配,在后代中由于分离而产生一部分适合度降低的纯合子(aa),因而导致群体适合度的降低,造成遗传负荷的增高。52肉与祖伶等影响遗传负荷的因素近亲婚配对遗传负荷的影响 近亲婚配可以增加罕见的隐性有害基因的纯合子频率,因而增加了群体的遗传负荷53环境对遗传负荷的影响1.电离辐射电离辐射可以直接破坏DNA的分子结构甚至引起染色体结构改变,这些突变如果是非致死性的,将增加群体的突变负荷。2.化学诱变制化学品中有许多是诱变剂,致癌剂和致畸剂54ec-al.一.，广农业接触 工业接触 食品 食品添加剂 食品污染 药品 化妆品 吸烟除草剂、杀虫剂等 苯、石棉、甲醛等 前硝酸盐等 糖精等 黄曲霉素B1等 丝裂霉素C、苯巴比妥等 2,4一二氨基苯甲醛硫酸盐（染发剂）苯并花55近婚系数么等选伶学inbreeding coefficient56,、非随机婚配1、选择婚配2、近亲婚配57遭伶学consanguinity亲缘系数：是指有共同祖先的两个人,在某一位点上有同一基因的概率。近婚系数:近亲婚配的夫妇从共同的祖先得到 同一基因并同时传递给子女的概率。58近亲结婚酿成的悲剧在中国海拔2000多米的四川凉山彝（Y。族自治州德昌县境内,聚居着4000名保俅（心1）族人,至今仍保着族内近亲婚配的习俗,是中国近亲婚配率最高的民族。1980年对该地区的社会学和医学考察发现,该族的近亲通婚率高达58%。在这些近亲婚配人群中，先天性疾病发生率高达14%。在一个53人的家族中，精 神发育迟滞者有5人,躯干肢体畸形者4人,原发性 癫痫2人。59中国多数民族历来禁止堂兄妹结婚,但是表兄妹结婚盛行,已成定俗。民间甚至素有“姑 舅亲,亲上亲,打断骨头连着筋”的说法。红楼梦中贾宝玉和林黛王、薛宝钗的一 段爱情悲剧中,也涉及了姑舅亲和两姨亲；钗头凤的作者大诗人陆游与原妻唐 琬就是一对表兄妹。60表亲结婚 隔代表亲结婚 隔山表亲结婚 从表亲结婚 隔山从表亲结婚61a学理伊先同胞兄妹间的近婚系数F=4 X(1/2)=1/44:表示基因数目，表示 路经数621)常染色体基因的近婚系数 I 1电;溪OO近亲婚配的危害.隐性纯合子患者的概率=Fq+(l-F)q2=q2+Fpqo因此,群体中隐性致病基因的频率.愈低，近亲婚配的危害也愈小。隐性纯合的相对风险(B尸(q2+Fpq)/q2=1+Fp/q0因此,近亲婚配导致隐性纯合的相对风险总是大于或者等于随机婚配,F值愈 大和q值愈低,近亲导致隐性纯合的相对风 险愈高。67姑表兄妹或堂表兄妹婚配中X连锁基因传递一-姑表兄妹的近婚系数F=0 堂兄妹的近婚系数F=0X1Y X2X3X3X368一二I 口平均近婚系数从群体角度来估计近亲婚配的危害,需要计算平均近婚系数(average inbreeding coefficient,a)。一般说,a值达1%左右已相当高。群体小，尤其是隔离群,a值较高,而大群体中,a值都很低。计算公式:2 MjFiNMi为某型的近亲婚配数N为总婚配人数B为某型婚配的近婚系数69群体平均近婚系数对一群体而言,用平均近婚系数(average inbreeding coefficient,a)亲衡量群体近交的程度。Example：有一群体共100人，其中5人来自表兄妹婚配(F=l/1 6),7人来自二级表兄妹婚配(F=l/64),其余88人父母 无亲缘关系(F=0)。这一群体的平均近婚系数是：5义4+7x:a=当前一例一=0.004270一些群体的近亲结婚率和平均近交系数群体近亲结婚率（%）平均近交系数美国0.1 10.0 0 0 0 8日本8.1 60.0 0 4法国0.670.0 0 0 23德国0.590.0 0 0 1 9意大利1.900.0 0 0 70南印度39.370.0 2834埃及(Nubic)75.760.0 3335中国汉族（北京、湖北）1.400.0 0 0 665回族（甘肃）9.70.0 0 494彝族（四川）1 4.60.0 0 91 3朝鲜族（吉林）0071表亲婚配和随机婚配出生隐性纯合子的频率一基因频 率(q)随机婚配 隐性纯合子频 率(q?)表亲婚配 隐性纯合子频率(q2+pq/1 6)表亲/随机0.20.0 40.0 51.250.1 00.0 10.1 56251.560.0 40.0 0 1 60.0 0 42.500.0 20.0 0 0 40.0 0 1 6254.0 60.0 10.0 0 0 10.0 0 0 71 97.1 90.0 0 10.0 0 0 0 0 10.0 0 0 0 63563.572小结基本概念遗传平衡定律的内容 HW定律的影响因素 近亲婚配73Problem fbr discussionIs modem medical science ruining our gene pool?-Does saving the life of people with recessive genetic diseases decrease the fitness of our population?74