药理学序言-PPT.ppt

PHARMACOLOGYPHARMACOLOGY药理学药理学 学习安排：学习安排：2、实验课、实验课1、理论课、理论课72学时，学时，1-18周周24学时，学时，2-10周周（双周上课）（双周上课）1、总论、总论学习内容：学习内容：2、各论、各论神经系统药理心血管药理内脏药理内分泌药理化学治疗药理1、总论、总论学习方法：学习方法：明确概念明确概念2、各论、各论弄清分类弄清分类学好学好“代表药代表药”注意两重性注意两重性药理学总论药理学总论第一章第一章 绪言绪言第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学第三章第三章 药物效应动力学药物效应动力学第四章第四章 影响药物效应的因素影响药物效应的因素第一章第一章 绪言绪言药物药物(drug)定义：指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，用以预防、诊断和治疗疾病的物质。来源：天然、合成、基因工程药物与毒物的区别：毒物是指在较小剂量对机体产生毒害作用，损害人体健康的化学物质。药物与毒物没有明显的界限，无本质区别，任何药物超过一定剂量，也有毒性作用，从而成为毒物。药物就是毒物，药物就是毒物，全看如何掌握！全看如何掌握！一、药理学的性质与任务一、药理学的性质与任务（一）概念和内容（一）概念和内容药物药物机体机体药物效应动力学药物效应动力学（pharmacodynamics）药物代谢动力学药物代谢动力学（pharmacokinetics）药物对机体的作用及作用机制inc.药理作用、作用原理、适应症、不良反应机体对药物的处置及规律（即体内过程）inc.吸收、分布、代谢、排泄药理学药理学(pharmacology)：定义：研究药物与机体相互作用及作用规律的学科。内容：药物效应动力学（药效学）有助于选药 药物代谢动力学（药动学）有助于用药1.性质：性质：桥梁学科：桥梁学科：桥梁学科：桥梁学科：基础医学与临床医学，医学与药学 实验学科：实验学科：实验学科：实验学科：按研究方法分：整体研究：健康体、患病体（模型）离体研究：器官、组织、细胞、分子（二）性质和任务（二）性质和任务按研究对象分：实验药理学：对象为正常动物 实验治疗学：对象为动物病理模型 临床药理学：对象为健康志愿者或病人2.2.学科任务学科任务学科任务学科任务阐明药物与机体相互作用的基本规律和原理，指阐明药物与机体相互作用的基本规律和原理，指导临床合理用药。导临床合理用药。研究开发新药，发现药物新用途。研究开发新药，发现药物新用途。我国新药定义：未曾在中国境内上市销售的药品，包括改我国新药定义：未曾在中国境内上市销售的药品，包括改我国新药定义：未曾在中国境内上市销售的药品，包括改我国新药定义：未曾在中国境内上市销售的药品，包括改 变剂型、改变给药途径、增加新的适应症、变剂型、改变给药途径、增加新的适应症、变剂型、改变给药途径、增加新的适应症、变剂型、改变给药途径、增加新的适应症、制成新的复方制剂。制成新的复方制剂。制成新的复方制剂。制成新的复方制剂。新药研究过程新药研究过程 临床前研究临床前研究 临床研究临床研究上市后药物检测上市后药物检测 药物化学药物化学药理学药理学I 期、期、II期、期、III期、期、IV期期揭示生命运动的规律，为其他生命科学的研究揭示生命运动的规律，为其他生命科学的研究探索提供重要的科学依据和研究方法。探索提供重要的科学依据和研究方法。二、药物与药理学发展史二、药物与药理学发展史1.本草学阶段：1500BC1500BC，埃及，亚伯斯古医籍，埃及，亚伯斯古医籍 。1500BC1500BC，印度草医学。，印度草医学。2700BC2700BC，我国草药方剂治病。，我国草药方剂治病。公元一世纪的公元一世纪的神农本草经神农本草经，收载，收载365365种药，我国第种药，我国第一部药物学著作。一部药物学著作。唐代的唐代的新修本草新修本草，收载药物，收载药物884884种种,是我国第一部政是我国第一部政府颁发的药典。府颁发的药典。明朝李时珍的明朝李时珍的本草纲目本草纲目，世界闻名的一部药物学巨，世界闻名的一部药物学巨著，历时著，历时2727载，全书载，全书190190万字、共万字、共5252卷、卷、190190万字，收载万字，收载药物药物18921892种、方剂种、方剂1100011000多条、插图多条、插图11601160幅，在国际上已幅，在国际上已译成译成7 7种译本流传。种译本流传。2.现代药理学阶段：J.J.Wepfer(1620-1695)J.J.Wepfer(1620-1695)首次用动物实验研究药物的药理、毒首次用动物实验研究药物的药理、毒理作用，被誉为理作用，被誉为“药理学之父药理学之父”。F.Surturner(1783-1841)F.Surturner(1783-1841)从罂粟中分离出吗啡，纯化合物的从罂粟中分离出吗啡，纯化合物的出现能重复定量给药，从而产生科学药理学。出现能重复定量给药，从而产生科学药理学。C.Bernard(1813-1878)C.Bernard(1813-1878)：证实箭毒作用于神经：证实箭毒作用于神经-肌肉接头，药肌肉接头，药物作用机制的最早研究。物作用机制的最早研究。R.Buchheim(1820-1879)R.Buchheim(1820-1879)：受体理论先驱，创建药理学学科，：受体理论先驱，创建药理学学科，全世界第一位药理学教授。全世界第一位药理学教授。O.Schmiedeberg(1838-1921)O.Schmiedeberg(1838-1921)：现代药理学创始人，提出一系：现代药理学创始人，提出一系列药理学概念，构效关系、药物受体、选择性毒性。列药理学概念，构效关系、药物受体、选择性毒性。药理学与相关学科相互渗透，彼此借鉴，药理学与相关学科相互渗透，彼此借鉴，已衍生出许多已衍生出许多新的新的分支，分支，如分子药理学、如分子药理学、生化药理、生化药理、免疫药理、免疫药理、遗传药理、遗传药理、临床临床药理、时辰药理药理、时辰药理等等。研究内容：研究内容：1.药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄2.药物在体内随时间变化的规律第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学定义：定义：简称药动学（Pharmacokinetics），研究机体对药物的处置及规律。药动学内药动学内容之一：容之一：吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄Concentration-time curve(C-T曲线曲线)051015202530354006121824time(h)concentration(mg/L)药物在体内随时间变化的规律药物在体内随时间变化的规律药动学内容药动学内容之二：之二：一一、药物分子的跨膜转运（、药物分子的跨膜转运（transport）简单扩散载体转运主动转运易化扩散（水溶性扩散）（水溶性扩散）（脂溶性扩散）（脂溶性扩散）类型：类型：被动转运被动转运 passive transport 主动转运主动转运 active transport 被动转运（被动转运（passive transport）：）：down hill1.滤过（水溶性扩散）：滤过（水溶性扩散）：定义：水溶性小分子药物（100）通过细胞膜的水通道而转运，受流体静压或渗透压的影响肠道、泌尿道等多数上皮细胞的水通道仅48，仅水、尿素、甲醇等小分子水溶性物质能通过。多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大(40)，几乎所有游离药物均可通过。顺浓度差，不耗能量顺浓度差，不耗能量2.简单扩散（脂溶性扩散）：简单扩散（脂溶性扩散）：药物最常见最常见的转运方式定义：脂溶性药物直接溶于细胞膜的脂质层而转运特点：不耗能、不需载体、无饱和性和竞争性抑制影响因素：药物方面（分子量、脂溶性、解离性）转运环境方面（转运面积、血流、pH）通透量(单位时间分子数)=(C1-C2)总结：分子小、脂溶性高、分子状态易转运 膜面积大、血流丰富、酸酸碱碱易转运 面积通透系数厚度pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。pH值,弱酸性药解离,转运,弱碱性药解离,转运。药物的离子化程度受药物的离子化程度受pKa和所在溶液和所在溶液pH的影响的影响某弱酸性药物某弱酸性药物：pKa=5 A HA10pH-pKa=pH=7pH=4=107-5=102 A HA10pH-pKa=104-5=10-1HAH+A 1%90%10%99%HAH+A 19酸遇酸，碱遇碱，难解离，脂溶性高，易转移酸遇碱，碱遇酸，易解离，脂溶性低，难转移弱酸性药物在酸性环境中，解离度小，非解离型多，易由酸侧跨膜进入碱侧。扩散达平衡时，碱侧的药物浓度大于酸侧。弱碱性药物在碱性环境中，解离度小，非解离型多，易由碱侧跨膜进入酸侧。扩散达平衡时，酸侧药物浓度大于碱侧。反之，则难于跨膜进入对侧。被动跨膜转运图示被动跨膜转运图示 pH 1.5pH 8.0 胃胃 液液尿尿 液液弱酸性药弱酸性药 吸收多吸收多弱碱性药弱碱性药 吸收少吸收少弱碱性药弱碱性药重吸收多重吸收多弱酸性药弱酸性药 重吸收少重吸收少血血 液液pH7.4细胞内液pH7.03.易化扩散易化扩散定义：借助细胞膜上的载体顺浓度差转运特点：不耗能、需载体、有饱和性和竞争性抑制举例：葡萄糖、铁、VitB12、甲氨蝶呤 主动转运（主动转运（active transport）：）：up hill定义：借助细胞膜上的载体逆浓度差转运特点：耗能、需载体、有饱和性和竞争性抑制举例：离子泵、有机酸碱在肾小管的分泌 吸收吸收(absorption)：给药部位血循环1.影响因素影响因素：影响简单扩散的各因素 给药途径：静脉给药无吸收过程 静脉静脉静脉静脉 吸入吸入吸入吸入舌下舌下舌下舌下直肠直肠直肠直肠肌注肌注肌注肌注皮下皮下皮下皮下口服口服口服口服皮肤皮肤皮肤皮肤2.评价参数：评价参数：生物利用度二、药物的体内过程二、药物的体内过程首过消除首过消除(first pass elimination):药物口服后经肠粘膜和肝脏代谢药物口服后经肠粘膜和肝脏代谢灭活，使进入全身血循环的药量灭活，使进入全身血循环的药量减少的现象。减少的现象。具有明显首过消除的药物不能采具有明显首过消除的药物不能采取口服给药，如硝酸甘油。取口服给药，如硝酸甘油。胃肠道给药口服给药：常用给药途径，安全、方便和经济，但吸收缓慢，影响因素较多。主要吸收场所小肠。舌下给药：药物从口腔静脉流向上腔静脉，可避免可避免首过消除首过消除，如舌下含服硝酸甘油。直肠给药：用直肠栓剂或保留灌肠方式给药，药物通过上痔、中痔和下痔静脉进入血液循环。由于上由于上痔静脉经过肝脏才能进入血液循环，痔静脉经过肝脏才能进入血液循环，因此，直肠给直肠给药约药约50%50%可避免首过消除可避免首过消除。注射给药静脉给药：药物直接进入血循环，无吸收过程无吸收过程。静脉输注给药的速度必须严格控制，在油性赋形剂中的药物、沉淀血液成分或溶解红细胞的药物，不宜用这种途径给药。肌肉注射：水溶性药物水溶性药物肌肉注射吸收快，吸收速率取决于注射部位的血流速率。皮下注射：皮下注射给药吸收缓慢而较为恒定缓慢而较为恒定，可维持稳定的药效，但仅适用对组织没有刺激性的药物。其他给药途径吸入给药：气体或挥发性药物（如吸入性麻醉药）可被肺上皮细胞或呼吸道黏膜吸收。皮肤给药：将药物涂擦于皮肤表面，经皮肤吸收的给药方式。需在药物中加入促皮吸收剂。局部给药：在皮肤、粘膜产生局部作用。分布分布(distribution)：血循环组织器官1.影响因素：影响因素：血浆蛋白结合率：多与白蛋白结合 结果：暂时失活，储库作用，药物间相互作用。体内屏障 血脑屏障：阻碍大分子、水溶性或解离型药物通过。胎盘屏障：无屏障作用，孕妇用药应审慎。血眼屏障：眼部用药多以局部用药为好。其他：器官血流量、组织亲和力、pH调控 2.评价参数：评价参数：表观分布容积（Vd）血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率表示药物与血浆蛋白结合的程度，即血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)毛细血管内皮紧密相连胎盘屏障胎盘屏障 同普通毛细血管，孔隙大 代谢代谢(metabolism)：化学结构的改变，又称称生物转化生物转化 药物体内消除的重要途径 注：代谢注：代谢 灭活灭活1.作用：作用：灭活(绝大多数药物)、活化、利于排泄2.主要部位：主要部位：肝脏3.步骤：步骤：两相两相 相反应相反应氧化、还原、水解氧化、还原、水解 相反应相反应结合结合4.主要酶系：主要酶系：肝药酶(细胞色素P450单氧化酶系,CYP450)特点特点:专一性低,活性有限,个体差异大,可被诱导和抑制 酶诱导剂(加快代谢,药效减弱)：巴比妥、苯妥英钠、利福平 酶抑制剂(减慢代谢,药效增强)：氯霉素、西米替丁、异烟肼 排泄排泄(excretion)：原形或代谢物排出体外 1.肾脏肾脏：肾小球滤过 肾小管主动分泌：丙磺舒和青霉素 肾小管重吸收：改变尿液pH值可减少重吸收 2.消化道：消化道：肝脏、胆汁、小肠间的循环称肝肠循环 3.乳汁：乳汁：弱碱性药物可排泄 4.其他：其他：代谢与排泄统称代谢与排泄统称药物消除药物消除(elimination)评价参数：评价参数：消除半衰期，清除率1.某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速药物排出体外？问问 题题2.弱酸性药物阿司匹林(pKa3.5)和苯巴比妥(pKa7.4)，何药在胃中吸收较好？3.若肠道的pH值为6.0，下列何药口服最易从肠道吸收？A.阿司匹林,弱酸,pKa3.5 B.阿托品,弱碱,pKa9.7 C.地西泮,弱碱,pKa3.3 D.麻黄碱,弱碱,pKa8.7 E.对乙酰氨基酚,弱酸,pKa9.5药药-时曲线：时曲线：血药浓度或对数为纵坐标,时间为横坐标.(Tmax)（Cmax）三、三、药物在体内随时间变化的规律药物在体内随时间变化的规律绘制曲线图绘制曲线图选配数学模型选配数学模型计算药动学参数计算药动学参数AUC(area under curve)曲线下面积：反映药曲线下面积：反映药物进入血循环的总量。物进入血循环的总量。表示药物吸收程度表示药物吸收程度（MTC）（MEC）表示药物吸收速表示药物吸收速度度给药途径与药时曲线 一室模型一室模型 最简单的房室模型，给药后药物瞬时全身各体液和组织达到动态平衡 房室模型：房室模型：定量分析药物在体内的动态过程。1中央室中央室2周边室周边室k12k21kake吸收分布消除（代谢+排泄）体内体内二室模型二室模型 最常用的房室模型，将身体分为药物分布速率较快的中央室和分布速率较慢的周边室 kake一室模型二室模型静脉注射给药的房室模型示意图药时曲线：数学模型：C=C0eket 数学方程：C=Ae t+Be-t 药物消除动力学药物消除动力学vn=1时为一级动力学，时为一级动力学，first-order kinetics dC/dt-kC(恒比消除)Ct=C0ekt vn=0时为零级动力学，时为零级动力学，zero-order kinetics dC/dt-k(恒量消除)Ct=-kt+C0 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 瞬时血药浓度衰减规律：dC/dt=-kCn时间时间时间时间零级零级一级一级零级零级对数浓度对数浓度一级一级浓度浓度一级消除动力学：dC/dt-keC Ct=C0eket 两边取对数:lg Ct=-ket/2.303+lgC0 在普通坐标上为曲线,在半对数坐标上为直线,故称为线性动力学过程,大多数药物常用剂量按一级动力学进行消除零级消除动力学：dC/dt-k0 Ct=-k0t+C0 在普通坐标上为直线,在半对数坐标上为曲线,故称为非线性动力学过程,多为药量过大、超过机体最大消除能力所致药时曲线药时曲线 血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度消除一半所需时间,即即C Ct t=C=C0 0/2/2一级消除半衰期 lgCt=-ket/2.303+lgC0 变为 t=logC0/Ct 2.303/ke t1/2时,Ct=1/2C0，t1/2=lg 22.303/ke =0.693/ke t 1/2是0.693/ke，为恒定值，与浓度无关零级消除半衰期 Ct=-k0t+C0 变为 t=(C0-Ct)/k0t1/2时,Ct=1/2C0，t1/2=0.5C0/k0 t 1/2不恒定，与初始浓度成正比,剂量越大,t1/2越长消除半衰期消除半衰期（Half-life,tHalf-life,t1/21/2）一级消除动力学：恒比消除;半衰期恒定,t1/2=0.693/ke;半对数坐标图为直线，称为线性消除特 点零级消除动力学：恒量消除;半衰期不定,t1/2=0.5C0/k0,半对数坐标图为曲线，称为非线性消除 药动学重要参数及其意义药动学重要参数及其意义1.消除半衰期消除半衰期(half-life,t1/2):血药浓度下降一半所需要的时间,多数属一级消除意义：意义：确定给药间隔时间，预计停药后药物消除的时间和连续给药后达稳态血药浓度的时间。Give 100 mg of a drug 1 half-life 50 2 half-lives 25 3 half-lives 12.5 4 half-lives6.25 5 half-lives3.125l l当停止用药时间达到当停止用药时间达到当停止用药时间达到当停止用药时间达到5 5个个个个t t1/21/2时，药物的血浓度（或体时，药物的血浓度（或体时，药物的血浓度（或体时，药物的血浓度（或体存量）仅余原来的存量）仅余原来的存量）仅余原来的存量）仅余原来的3%3%，可认为已基本全部消除。，可认为已基本全部消除。，可认为已基本全部消除。，可认为已基本全部消除。5 half-lives=97%of drug eliminatedt1/2=0.693/ke时间（半衰期）累积量消除量血浆药物浓度（%稳态）87.5 94972.生物利用度（生物利用度（bioavailability,F）药物吸收进入血循环的相对量和速度，即 F=(A/D)100%（A为体内药物总量,D为用药剂量）绝对FF=AUC血管外给药血管外给药 100%AUC静脉给药静脉给药 相对F 意义：评价药物的首过消除 意义：评价药物制剂的质量 F=AUC受试制剂受试制剂 100%AUC标准制剂标准制剂三个药厂生产的地高辛三个药厂生产的地高辛生物等效性：生物等效性：生物等效性：生物等效性：药学等同的药品，其有效成分的生物利用度无显著差别，称为生物等效，用以判断含量相同的不同制剂能否产生相同的疗效。453.表观分布容积表观分布容积(Vd)体内药物按所知血药浓度在体内均匀分布所需体液容积意意意意 义义义义：计算产生期望血药浓度所需的给药剂量。估计药物分布范围：药物分布范围：5L5L血浆，血浆，10-20L10-20L体液，体液，40L40L组织器官，组织器官，100L100L蓄积于特定组织蓄积于特定组织70kg体重，体重，全身总体液量：全身总体液量：42L 血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L4.清除率清除率(clearance,CL)单位时间内多少容积血浆中的药物被机体清除，反映肝肾功能，单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 计算公式：CL=A/AUC=FD/AUC=ke Vd5.稳态血药浓度稳态血药浓度(Css)以一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平，即为稳态浓度。基本达到Css需要的时间：当用药总时间达到当用药总时间达到5 5个个t t1/21/2时，血药浓度时，血药浓度(或体存量或体存量),),已接近达到最大值的已接近达到最大值的97%97%，可认为已达稳态浓度。，可认为已达稳态浓度。经经经经 1 half-life.50%1 half-life.50%2 half-lives 75%2 half-lives 75%3 half-lives.87.5%3 half-lives.87.5%4 half-lives 93.8%4 half-lives 93.8%5 half-lives 96.9%5 half-lives 96.9%稳态稳态约经约经5个半衰期个半衰期达到时间与剂量无关达到时间与剂量无关时间（半衰期）时间（半衰期）血药浓度血药浓度稳态浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关与生物利用度和清除率相关多次给药的药-时曲线时间血药浓度缩短给药时间缩短给药时间血药浓度时间增加给药剂量增加给药剂量缩短给药时间或增加给药剂量不能快速达缩短给药时间或增加给药剂量不能快速达Css提高稳态浓度水平药物剂量的设计与优化药物剂量的设计与优化一、靶浓度（target concentration）有效而不产生毒性反应的稳态血药物浓度（Css）根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。二、维持量（maintenance dose）临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。给药速度=消除速度 给药速度：单位间隔时间的给药量。Dm为维持剂量，t为给药间隔时间靶浓度TimeTimeLog Concentration快速达到Css的方法：首次剂量加大，再给以维持量三、负荷量（Loading dose）缩短给药间隔时间或增加给药剂量均不能提前达到Css要快速达到采用负荷量给药法：恒量恒时分次给药首剂加倍 恒速静脉给药在第1个t1/2内将静滴速率提高1.44倍